專利名稱：用于將藥劑分配到淚點塞中的方法和設備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明描述了用于將一種或多種材料，例如藥劑，分配到淚點塞貯存器中的方法和設備，更具體的說，在一些實施例中，將包括賦形劑的藥物組分分配到淚點塞腔中的方法和設備。
背景技術(shù)：
藥劑常常被施用到眼部以治療眼病和眼疾。用于將藥劑遞送至眼部的常規(guī)方法涉及局部施用到眼部表面。在正確配制的情況下，局部施用的藥劑可穿透角膜并在眼內(nèi)升高至治療濃度，因此眼部特別適合進行局部施用。用于眼病和眼疾的藥劑可口服或通過注射， 但是這些給藥途徑的不利之處在于就口服而言，到達眼的活性劑的濃度太低以致于不能獲得理想的藥理效果，并且它們的使用并發(fā)有大量、全身性副作用，并且注射形成感染的風險。大多數(shù)眼部藥劑通常使用眼藥水局部遞送，而眼藥水雖然在一些應用中有效，但卻效率低下。當一滴眼藥水滴入眼部時，會充滿結(jié)膜囊(眼部與眼瞼之間的囊)，使得由于眼藥水從眼瞼邊緣溢出到臉頰而損失很大一部分藥水。此外，保留在眼表面的很大一部分眼藥水會進入淚點，從而稀釋藥物濃度。因此，用于將藥劑遞送到眼區(qū)域中的其他方法和裝置可以是有益的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及經(jīng)淚點塞施用藥劑的裝置，并包括用于將藥劑沉積在淚點塞腔中的方法和設備，其中所述藥劑可隨后通過插入淚點中的淚點塞遞送到患者。


圖1A-1C示出了根據(jù)本發(fā)明的一些實施例的淚點塞和用于沉積到淚點塞中的方法。圖2示出了根據(jù)本發(fā)明的一些實施例的用于淚點塞沉積的設備。圖3示出了根據(jù)本發(fā)明的一些實施例的用于淚點塞沉積的設備的另外方面。
具體實施例方式本發(fā)明包括形成淚點塞的設備和方法，所述淚點塞可用于將活性劑遞送到眼的鼻淚管和淚液(tear fluid)之一或二者。在一些實施例中，活性劑擴散的位置被定位為將活性劑釋放到淚液中，并優(yōu)選地最少量地釋放到鼻淚管中。一些實施例包括用于形成淚點塞的設備和方法，所述淚點塞包括下列部分、由下列部分組成或基本上由下列部分組成具有第一末端和第二末端的淚點塞主體；在兩末端間延伸的表面；包含在淚點塞主體內(nèi)的貯存器，其中貯存器包括一種含活性劑材料和一種活性劑，或者由它們組成或基本上由它們組成，其中活性劑以連續(xù)或不連續(xù)的濃度梯度存在于含活性劑材料中。淚點塞可另外包括限定區(qū)域，例如，淚點塞內(nèi)的開口，其更加有利于將活性劑從淚點塞腔洗脫或擴散到淚點塞附近的區(qū)域。一些優(yōu)選的實施例包括有利于擴散活性劑的區(qū)域，其包括直徑小于含活性成分的腔的直徑的開口。本發(fā)明還提供針對它們的用途和制造的裝置和方法，其可用于將活性劑以可控的方式遞送到淚點塞中的腔中。已知通過插入桿或其它剛性或半剛性制品填充淚點塞中的腔。所述桿可包括藥物或其它藥劑。然而，淚點的物理條件可包括物理操縱(physical manipulation)和水分的存在。藥劑桿插入到塞中可能是困難的。定義如本文所用，術(shù)語“活性劑”是指能夠治療、抑制或預防疾病的試劑。示例性活性劑包括但不限于藥物和營養(yǎng)藥。優(yōu)選的活性劑能夠治療、抑制或預防眼部、鼻部和喉部中的一者或多者的疾病。如本文所用，術(shù)語“淚點塞”是指這樣的裝置其具有合適的尺寸和形狀，能夠分別經(jīng)下淚點或上淚點插入眼睛的下淚小管或上淚小管。如本文所用，術(shù)語“開口”是指本發(fā)明裝置的淚點塞主體內(nèi)的開口，該開口具有能通過活性劑的尺寸和形狀。優(yōu)選地，只有活性劑可通過開口。開口可以被膜、網(wǎng)片、格柵覆蓋，也可以不進行覆蓋。膜、網(wǎng)片或格柵可以具有如下特點中的一個或多個多孔的、半多孔的、可滲透的、半滲透的和可生物降解的。現(xiàn)在參見圖1，在圖IA中，淚點塞裝置101被示出為具有開口 102，所述開口與形成在淚點塞主體中的腔105流體連通。在圖IB中，分配器頂端103被布置在開口 102附近， 并且通過開口 102將材料104分配到腔105中。在圖IC中，腔105被顯示為通過分配器頂端103填充含活性劑材料104?；钚詣┑膶嵗砂ㄒ韵乱徽呋蚨嗾弑锐R前列素；具有大于0且小于25%的量的乙烯醋酸乙烯酯(“EVA”)的比馬前列素。在本發(fā)明的各實施例中，材料104含有一種或多種活性劑，并且其中的活性劑以小劑量和高粘度沉積在淚點塞裝置的腔105中。例如，在一些實施例中，材料104的粘度可在1厘泊至超過1，000，000 ( 一百萬)厘泊之間。此外，一些實施例包括小劑量材料104的沉積，例如，10微微升(picoliter)和10，000(—萬)微微升之間劑量的材料的沉積。材料 104還可包括一種或多種賦形劑。賦形劑可以是材料104的一部分，其提供高粘性。所述腔可以是淚點塞設計可支持的任何尺寸和/或形狀。在一些實施例中，腔105 的容積將為約10和100納升之間。一些特定實施例包括約40納升和50納升之間的腔容積。分配器頂端可通過其插入腔中的開口 102可，例如，包括約0. Imm至0. 4mm之間的直徑， 并且腔105可包括約0. 5mm至約2. Omm之間的深度。在一些優(yōu)選的實施例中，開口 102將為約0. 2mm并且腔的深度將為約1. 5mm。實施例的其它優(yōu)選的方面可包括這樣的設計，腔容積為175nL時，直徑為0. 385并且長度為1. 5mm?；钚詣┛稍谡麄€含活性劑材料104中分配，或溶解在所述材料104中。作為另外一種選擇，可以在材料104中以內(nèi)含物、顆粒、小滴或微膠囊的形式包含活性劑。作為另一替代形式，活性劑可以共價鍵合到材料104中，并通過水解、酶降解等方式釋放。作為另外一種選擇，活性劑可以在材料104內(nèi)存在于貯存器中。根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，通過利用含活性劑材料104，使得活性劑在整個所述材料104中以連續(xù)的濃度梯度存在或通過不連續(xù)的濃度梯度，活性劑可以受控的方式(即在一定時間段內(nèi))從淚點塞裝置101中釋放。另外的實施例包括一種裝置，其在加入一定量的活性劑之后，表現(xiàn)出高于隨時間平均釋放速率的“爆發(fā)”釋放或立即釋放特點?，F(xiàn)在參照圖2，本發(fā)明的一些實施例的實例包括淚點塞活性劑泵200，其用于將含有活性成分的材料104沉積在淚點塞裝置101(示于圖1)的腔105中。一般來講，泵200包括貯存器，例如藥筒201，其安裝在泵主體207中并附著于其以流體連通至分配器頂端203。 例如，藥筒201可包括可拆除的注射器。藥筒201可由聚碳酸酯、不銹鋼或其它剛性或半剛性的材料形成。在一些優(yōu)選的實施例中，藥筒由能夠被消毒的材料形成，并且還在沉積處理中經(jīng)受加熱。另外，在一些實施例中，藥筒201將具有鄰近分配器頂端203的端部和遠離分配器頂端的端部，其中鄰近分配器頂端的端部可包括用于將藥筒201固定到分配器主體202的魯爾鎖定機構(gòu)。其它鎖定或緊固機構(gòu)也可用于將藥筒201鎖定在分配器頂端203附近和與分配器頂端流體連通的位置。因此，一些實施例可包括聚碳酸酯或不銹鋼注射器的設計。一些實施例可包括“智能泵”，例如具有計算機控制針頭閥的正壓泵，其控制開始和停止以及一定范圍內(nèi)粘度的材料流動。計算機控制的針頭閥提供活性閥調(diào)(active valving)以控制流動特性，例如，與含活性劑材料104的泵吸相關(guān)的打開、關(guān)閉和回吸。泵內(nèi)的閉死容積在一些實施例中可在約0. 025cc至0. 3cc的范圍內(nèi)。這種程度的控制允許本發(fā)明分配非常小的體積的含活性劑材料104。一些實施例可包括分配50微微升或更少的體積，在一些優(yōu)選的實施例中，分配20微微升至60微微升之間的體積。在另一方面，含活性劑材料104的粘度的范圍為從1厘泊至超過1，000，000厘泊。其他實施例包括500，000厘泊至3，500, 000厘泊之間的范圍的粘度。一個示例性泵機構(gòu)可包括高壓正位移泵，例如，由 nScript, Inc.提供用于商業(yè)用途的那些。一些優(yōu)選實施例將包括當具有活性成分104的材料位于a)藥筒201 ；b)分配器主體202 ；和c)分配器頂端203中的一個或多個中時用于加熱所述材料的一個或多個加熱源204-206。熱源可包括(例如)電動電阻元件；熱電裝置和加熱的流體通路中的一個或多個。如圖所示，在一些實施例中，加熱源205可沿著藥筒201布置，并允許具有活性成分 104的材料在藥筒201中時被保持在高溫。一些實施例可還包括泵主體207中或附近的加熱器元件204。一些實施例還可包括溫度需求，其可根據(jù)將被沉積的材料特性(賦形劑)進行調(diào)節(jié)。在另一方面，本發(fā)明的一些實施例包括溫度探針206。所述溫度探針可包括用于提供數(shù)字或模擬輸出的換能器，所述輸出指示淚點塞活性劑泵200的指定部分的溫度。實施例可包括電子反饋電路(未示出)，其允許控制施加到活性成分104的熱的量。在一些實施例中，所述反饋電路包括閉環(huán)反饋設計。另外，在一些實施例中，施加到含有活性成分的材料104的熱的量可用于控制含有活性成分的材料104的粘度。通常，施加的更高的熱量將降低含有活性成分104的材料的粘度，并允許施加較低的壓力以使含有活性成分的材料104移動通過淚點塞活性劑泵200。以舉例的方式，含有活性成分的材料104可通過分配器頂端203在40°C和80°C之間的溫度下進行分配，并且在一些優(yōu)選實施例中，在60°C和70°C之間的溫度下進行分配。在一些特定實施例中，含有活性材料104的材料被分配到其中的淚點塞101還加熱到40°C和80°C之間的溫度。在一些實施例中，將熱施加到淚點塞101可在沉積期間為所述塞提供額外的彈性，從而允許腔105擴張并且更易于接受含有活性成分104的材料。在各實施例中，優(yōu)選溫度可基于以下的一個或多個使用的活性成分；包括在含有活性成分104的材料中的賦形劑；以及現(xiàn)在參照圖3，其是示出具有分配器頂端301和快速調(diào)換頂部基座302的泵200 的透視圖?？焖僬{(diào)換頂部基座有利于操作員去除/更換頂端。如圖3所示，在一些實施例中，泵主體304可安裝在允許一維、二維或三維運動的軌道304或其它機械或機器人裝置上。在一些實施例中可控制所述運動，通過自動方式控制所述運動，并允許分配器頂端301 和淚點塞(在圖3中未示出)對齊。在另一方面，一些實施例可包括有利于塞的自動對齊和填充的自動視覺系統(tǒng)。不受任何具體理論的約束，據(jù)信，在釋放活性劑所需時間內(nèi)不發(fā)生明顯化學降解的含活性劑材料104將通過經(jīng)基質(zhì)擴散到裝置的釋放表面(即接觸人的體液的含活性劑材料104的表面)來釋放活性劑。根據(jù)菲克定律，在每一點和每一時間，活性劑在含活性劑材料104中的擴散傳遞或擴散通量J取決于局部濃度梯度、活性劑在材料中的擴散率D和裝置橫截面幾何形狀的空間變化。一些示例性實施例可包括具有賦形劑和活性劑的混合物的材料。預混合設備和工藝可包括雙螺桿混合、混沌混合、溶劑混合或噴霧干燥或其它混合機制。示例性化合物可包括25%的作為活性劑的比馬前列素；37. 5%的作為第一賦形劑的乙烯-醋酸乙烯(EVA) 和37. 5%的作為第二賦形劑的聚己內(nèi)酯(PCL)。預混的材料可作為球劑裝載到被加熱或未被加熱的注射器200中。球劑不是必須的，材料104可采取以下一種或多種形式粉末、絨毛(fluff)和其它介質(zhì)。另外，在一些實施例中，例如在期望避免活性劑的多個熱循環(huán)暴露和/或最小化氣泡的那些實施例中，被加熱的注射器可直接附著到微型混合器，使得預混合的材料直接供應到例如上述的那些納米加液(nano-dosing)分配系統(tǒng)，而不用必須將其冷卻到室溫或更低的溫度。這樣，在一些實施例中，含活性劑的材料可以熔融形式被供應到所述納米加液分配系統(tǒng)。在本發(fā)明的另一方面，活性劑的濃度的局部梯度可通過相對含活性劑材料中的另一位置將更多的活性劑布置在含活性劑104的材料中的一個位置上來進行控制。作為另外一種選擇，基質(zhì)可具有梯度，即材料104的一個區(qū)域具有第一濃度，并且在所述基質(zhì)的相鄰區(qū)域所述濃度突然變化至不同的第二濃度。通過改變含活性劑材料104的化學組成、孔隙度和結(jié)晶度中的一者或多者，也可以在空間上控制活性劑的擴散率。另外，可以利用材料橫截面幾何形狀的空間變化來控制擴散率。例如，如果材料 104采用具有均勻活性劑濃度的直桿形式，則當材料104開口端的面積顯著小于整個材料 104的平均值時擴散率將減小。優(yōu)選地，裝置開口端的材料104面積不超過材料平均橫截面積(即垂直于活性劑傳遞所用第一維度所確定的橫截面積)的二分之一。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將認識到，根椐局部濃度梯度、活性劑從材料的擴散率D 和裝置橫截面幾何形狀的空間變化中的一者或多者的變化方式，可以獲得多種釋放分布，包括但不限于一階式、二階式、兩相式、脈沖式等。例如，活性劑濃度和擴散率中的一者或兩者可以從含活性劑材料的表面向中心增加，以實現(xiàn)更多的初始釋放。作為另外一種選擇，上述一者或兩者可以增大或減小，然后在材料內(nèi)再次增大，以實現(xiàn)脈沖釋放分布。通過改變局部濃度梯度、活性劑從材料的擴散率D和裝置橫截面幾何形狀的空間變化實現(xiàn)多種釋放分布的能力使得不必要在裝置中設置限速隔膜。根據(jù)本發(fā)明形成的裝置可在淚點塞主體中含有貯存器或腔104，并且所述腔104 具有沉積在其中的至少一種含活性劑材料。在一些實施例中，淚點塞主體優(yōu)選地不可被活性劑滲透，即僅少量的活性劑可從中通過，并且淚點塞主體具有通過其可釋放活性劑的至少一個開口。所述開口具有膜或可滲透材料覆蓋物，活性劑材料可以治療劑的量通過所述膜或可滲透材料覆蓋物。本發(fā)明裝置中可用的含活性劑材料為能夠包含活性劑的任何材料，該材料不會改變活性劑的化學特性，并且在設置為接觸眼藥水時不會明顯化學降解或物理溶解。優(yōu)選地， 含活性劑材料為不可生物降解的，也就是說，該材料在接觸哺乳動物體內(nèi)通常存在的生物活性物質(zhì)時不會顯著降解。另外，含活性劑材料能夠通過擴散、降解或水解中的一種或多種方式釋放活性劑。優(yōu)選地，含活性劑材料為聚合材料，即由一種或多種聚合物制成的材料。當含活性劑材料與活性劑組合時，該材料還可以包含不溶于水、不可生物降解、但可擴散活性劑的一種或多種材料。例如，當含活性劑材料為聚合材料時，該材料可以由不溶于水且不可生物降解的一種或多種聚合物組成。用于含活性劑材料的合適聚合材料包括但不限于疏水和親水性可吸收和不可吸收聚合物。合適的疏水性不可吸收聚合物包括但不限于乙烯-乙烯醇(“EVA”)、氟化聚合物(包括但不限于聚四氟乙烯(“PIPE”)和聚偏氟乙烯(“PVDF”))、聚丙烯、聚乙烯、聚異丁烯、尼龍、聚氨酯、聚丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、聚乙烯棕櫚酸酯、聚乙烯硬脂酸酯、聚乙烯肉豆蔻酸酯、氰基丙烯酸酯、環(huán)氧樹脂、硅樹脂、它們與疏水或親水性單體的共聚物、以及它們與疏水或親水性聚合物和賦形劑的共混物?？捎糜诒景l(fā)明的親水性不可吸收聚合物包括但不限于交聯(lián)聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚(丙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(羥基乙基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚丙烯酸、聚(乙基唑啉)、和聚(二甲基丙烯酰胺)、它們與疏水或親水性單體的共聚物、以及它們與親水或疏水性聚合物和賦形劑的共混物?？捎玫氖杷钥晌站酆衔锇ǖ幌抻谥寰埘ァ⒀苌灾舅岬木埘?、聚 (氨基酸)、聚醚酯、聚酯酰胺、聚亞烷基草酸酯、聚酰胺、聚(亞胺基碳酸酯)、聚碳酸酯、聚正酯、聚氧雜酯、聚酰胺酯、含聚氧雜酯胺基、磷酸酯、聚(酸酐)、聚丙烯延胡索酸酯、聚磷腈、以及它們的共混物?？捎玫挠H水性可吸收聚合物的實例包括但不限于多糖和碳水化合物(包括但不限于交聯(lián)海藻酸鹽、透明質(zhì)酸、葡聚糖、果膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、 結(jié)冷膠、瓜耳膠、硫酸角質(zhì)素、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素)、蛋白質(zhì)(包括但不限于膠原、明膠、纖維蛋白、白蛋白和卵白蛋白)和磷脂(包括但不限于磷酸膽堿衍生物和聚磺酸甜菜堿)。更優(yōu)選地，含活性劑材料為聚合材料聚己內(nèi)酯。更加優(yōu)選地，所述材料是ε -聚己內(nèi)酯和分子量在約10，000和80，0000之間的的乙烯-醋酸乙烯?；诰酆衔锊牧峡傊亓浚?br> 使用約0重量％至約100重量％的聚己內(nèi)酯和約100重量％至約0重量％的乙烯-醋酸乙
8烯，并且優(yōu)選地，使用各50%的聚己內(nèi)酯和乙烯-醋酸乙烯。所用聚合材料的純度優(yōu)選地大于約99 %，活性劑的純度優(yōu)選地大于約97 %。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認識到，混合過程中，進行混合的條件需要考慮活性劑的特性，以確保該方法不會使活性劑降解。聚己內(nèi)酯和乙烯-醋酸乙烯優(yōu)選地與所需活性劑或試劑組合、微混合，然后共擠出。在一個優(yōu)選的實施例中，含活性劑材料是與至少一種活性劑混合的聚合材料，以形成高粘度材料，例如，具有500，OOOcP和4，000, OOOcP之間的粘度。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明， 在含活性劑材料容納在或經(jīng)過分配泵的同時，可通過加熱所述含活性劑材料減小含活性劑材料的粘度。Mrk如上所述以及如以下權(quán)利要求書所進一步限定，本發(fā)明提供了加工淚點塞的方法和實施這種方法的設備，以及通過這些方法和設備形成的淚點塞。
權(quán)利要求
1.一種用于形成眼科裝置的設備，所述設備包括用于接納所述眼科裝置的安裝座，其中所述眼科裝置包括用于容納含活性劑材料的腔；噴嘴，賦形劑和活性劑通過所述噴嘴被分配到所述眼科裝置的所述腔中；以及泵，其用于將所述賦形劑經(jīng)所述噴嘴分配到所述眼科裝置的所述腔中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設備，其中所述裝置為淚點塞。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的設備，其中所述含活性劑材料包含ε-聚己內(nèi)酯和乙烯-醋酸乙烯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的設備，其中所述聚己內(nèi)酯和乙烯-醋酸乙烯均以約50重量％的含量存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的設備，其中所述含活性劑材料包括一個或多個纖維或纖維狀結(jié)構(gòu)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的設備，其中所述裝置還包括調(diào)釋元件，所述調(diào)釋元件選自可生物降解的半滲透膜、不可生物降解的半滲透膜、孔以及它們的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的設備，其中所述含活性劑材料還包括外段和內(nèi)段，所述外段包括具有含較低濃度活性劑的第一材料，所述內(nèi)段包括具有含較高濃度活性劑的第二材料，其中所述第一材料至活性劑的滲透性小于所述第二材料的滲透性。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的設備，其中所述含活性劑材料還包含相分離內(nèi)含物、破穩(wěn)內(nèi)含物或穩(wěn)定內(nèi)含物中的一者或多者。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的設備，其中所述泵包括正位移泵。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的設備，其中所述淚點塞包括具有第一末端和第二末端的主體；在所述兩個末端間延伸的表面；包含在所述主體內(nèi)的貯存器，其中所述貯存器包括至少一個開口、一種含活性劑材料和一種活性劑，其中所述活性劑以連續(xù)或不連續(xù)的濃度梯度存在于所述含活性劑材料中。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的設備，另外還包括用于容納將被分配的一定體積的含活性劑材料的貯存器。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的設備，其中所述貯存器包括注射器藥筒。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的設備，其中所述注射器包括聚碳酸酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的設備，另外還包括被布置為用于加熱容納在所述貯存器中的一定體積的含活性劑材料的加熱器裝置。
15.根據(jù)權(quán)利要求2所述的設備，另外還包括被布置為用于加熱在所述噴嘴中的含活性劑材料的加熱器裝置。
16.根據(jù)權(quán)利要求2所述的設備，其中用于將所述含活性劑材料經(jīng)噴嘴分配到所述淚點塞的所述腔中的泵能夠分配50微微升或更少的體積的材料。
17.根據(jù)權(quán)利要求2所述的設備，其中用于將所述含活性劑材料經(jīng)噴嘴分配到所述淚點塞的所述腔中的泵能夠分配包括1厘泊至1，000，000厘泊之間的粘度的一定體積的材料。
18.根據(jù)權(quán)利要求2所述的設備，其中用于將所述含活性劑材料經(jīng)噴嘴分配到所述淚點塞的所述腔中的泵能夠分配包括500，000厘泊至3，500, 000厘泊之間的粘度的一定體積的材料。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于將含活性劑材料分配到眼科裝置中的方法和設備。一些實施例包括將高粘度材料分配到淚點塞中。
文檔編號A61F9/00GK102378619SQ201080015743
公開日2012年3月14日 申請日期2010年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月31日
發(fā)明者A·納桑, H·曹烏克, J·M·托卡斯基, K·丘奇, M·J·特雷扎二世, P·K·帕內(nèi)爾 申請人:莊臣及莊臣視力保護公司