專(zhuān)利名稱(chēng)：：用于眼科和其他外用或局部應(yīng)用的雙功能共聚物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供包含雙功能聚合物或共聚物的外用和/或局部遞送藥物制劑和用于眼外裝置、藥物微粒或含藥顆粒的涂層，以及它們用于修飾受試者生物表面的表面特性和/或改變其潤(rùn)濕性、或用在前述裝置上的方法。本發(fā)明的制劑在各種應(yīng)用中特別有用，所述應(yīng)用包括水合，特別是治療干眼綜合征和治療眼部不適，預(yù)防細(xì)菌、病毒、蛋白質(zhì)，毒素和抗原的感染和/或粘附及遞送活性藥物成分到生物表面。本發(fā)明的制劑可用于改變生物表面的摩擦學(xué)性能。本發(fā)明的制劑也可用于與局部遞送的治療劑的組聯(lián)合。所述制劑也用于涂層眼外裝置(尤其是接觸鏡)，以改善其生物相容性。
背景技術(shù)：
：聚(L-賴(lài)氨酸)-接枝-聚-(乙二醇)(PLL-g-PEG)是一種由聚(L-賴(lài)氨酸)的骨架和聚乙二醇(PEG)側(cè)鏈組成的水溶性共聚物(Sawhney等，Biomaterials,199213863-870)。帶有多個(gè)帶正電荷的PLL鏈，自發(fā)地吸附在帶負(fù)電荷的表面上，而PEG是作為一個(gè)非鍵合域的非離子聚合物。這種吸附強(qiáng)且快速出現(xiàn)，導(dǎo)致表面蛋白和細(xì)胞抗性。此外，PLL-g-PEG已被證明能提高材料的生物相容性(Sawhney等，Biomaterials,199213863-870)。PLL-g-PEG接枝共聚物、嵌段共聚物和具有類(lèi)似結(jié)合特性的樹(shù)狀聚合物的各種應(yīng)用已被公開(kāi)。
發(fā)明內(nèi)容在一方面，本發(fā)明提供一種增加受試者的生物表面潤(rùn)濕性或治療生物表面相關(guān)不適的方法，包括用一種包含帶正電部分、或疏水性部分或共價(jià)結(jié)合部分和親水性部分的共聚物的組合物接觸所述表面，其中所述的接觸以一定的量進(jìn)行且進(jìn)行一定的持續(xù)時(shí)間，以便增加所述生物表面的潤(rùn)濕性增加或治療其不適。在一方面，本發(fā)明提供組合物，其包含具有帶正電部分、或疏水性部分或共價(jià)結(jié)合部分和親水性部分的共聚物和藥學(xué)上可接受的載體。在一方面，本發(fā)明提供包含有效量的組合物的藥物制劑，所述組合物包含具有帶正電部分、或疏水性部分或共價(jià)結(jié)合部分和親水性部分的共聚物和藥學(xué)上可接受的載體。在另一方面，本發(fā)明提供一種儲(chǔ)存接觸鏡至少1小時(shí)的方法，包括提供接觸鏡和本發(fā)明的藥劑制劑。在一方面，本發(fā)明提供試劑盒，包含一個(gè)接觸鏡和本發(fā)明的藥物制劑，裝在一個(gè)制成后未開(kāi)封的容器中。在一方面，本發(fā)明提供試劑盒，包含本發(fā)明無(wú)菌藥物制劑和允許用作可引入眼睛中的人工淚液產(chǎn)品的包裝材料。在一方面，本發(fā)明提供試劑盒，包括用本發(fā)明組合物涂層的眼外裝置和其包裝材料。在多個(gè)實(shí)施方式中，所述包裝材料允許通過(guò)眼睛護(hù)理液容器的噴嘴來(lái)接觸眼外裝置。在多個(gè)實(shí)施方式中，眼外裝置是角膜內(nèi)嵌體。在一方面，本發(fā)明提供了一種制造接觸鏡的方法，包括提供一個(gè)接觸鏡，并用本發(fā)明組合物接觸該接觸鏡。在另一方面，本發(fā)明提供試劑盒，其包含一個(gè)接觸鏡和本發(fā)明的藥物制劑，裝在一個(gè)可重復(fù)使用的容器中。在一方面，本發(fā)明提供共聚物涂層的納米粒子，所述納米粒子表面包含具有帶正電部分、或疏水性部分或共價(jià)結(jié)合部分和親水性部分的共聚物。在多個(gè)實(shí)施方式中，納米粒子進(jìn)一步包含活性劑。本發(fā)明的一方面涉及一種改變受試者生物表面的潤(rùn)濕性和/或立體修飾所述生物表面的方法，包括局部給藥受試者生物表面包含雙功能共聚物的藥物制劑。共聚物組合物可以與身體外部表面(如皮膚)相接觸和/或用于防止感染。在本發(fā)明中特別感興趣的和值得注意的眼睛的外表面，包括球結(jié)膜、瞼結(jié)膜和角膜。本發(fā)明的另一方面涉及一種治療干眼癥的方法，包括外部給藥患有干眼癥的受試者包含雙功能共聚物的藥物制劑。本發(fā)明的另一方面涉及一種保護(hù)受試者的生物表面免于病原體或毒素攻擊的的方法，所述方法包括局部或外部給藥受試者的生物表面一種包含雙功能共聚物的藥物制劑。本發(fā)明的另一方面涉及一種用于遞送活性藥物成分到受試者的生物表面的方法，包括局部或外部給藥受試者的生物表面包含雙功能共聚物和活性藥物成分的藥物制劑。本發(fā)明的另一方面涉及一種制劑，用于改變受試者的生物表面的潤(rùn)濕性(或立體修飾或穩(wěn)定生物表面)、用于治療或預(yù)防干眼綜合征、治療或預(yù)防LASIK手術(shù)的不適相關(guān)并發(fā)癥、治療或預(yù)防外眼的感染或炎癥性疾病、保護(hù)受試者的生物表面免于病原體(細(xì)菌，真菌，病毒，朊蛋白，生物黏附性化學(xué)試劑)粘附、和/或遞送活性成分到受試者的生物表面，所述制劑包含用于外用和/或局部給藥受試者的雙功能聚合物。本發(fā)明的另一方面涉及用雙功能聚合物涂層的眼外裝置。本發(fā)明的另一方面涉及本文描述的雙功能聚合物預(yù)防或治療接觸鏡相關(guān)的不適和減少接觸鏡不耐受癥狀的用途。本發(fā)明的其他方面包括涂層以及從而保護(hù)生物表面，如皮膚，尤其是口、鼻、咽喉、耳、陰道內(nèi)的粘膜，其目的是維持水合，保護(hù)生物表面免于病原體和毒素感染。本發(fā)明的其他方面包括涂層藥物顆?；蚝庮w粒，以通過(guò)延長(zhǎng)半衰期和/或減少與生物現(xiàn)象(如免疫反應(yīng))的相互作用而提高其功效。在任一個(gè)上述方面的各種實(shí)施方式中，所述共聚物是接枝共聚物或嵌段共聚物。在多個(gè)實(shí)施方式中，共聚物是接枝共聚物，包含陽(yáng)離子骨架和水溶性非離子側(cè)鏈的接枝共聚物。在多個(gè)實(shí)施方式中，所述共聚物是接枝共聚物，包含水溶性非離子骨架和陽(yáng)離子側(cè)鏈的接枝共聚物。在多個(gè)實(shí)施方式中，共聚物是嵌段共聚物，包含至少一個(gè)陽(yáng)離子嵌段和至少一個(gè)水溶性非離子嵌段。在多個(gè)實(shí)施方式中，共聚物是嵌段共聚物，包含至少一個(gè)疏水性嵌段和至少一個(gè)水溶性陰離子嵌段。在多個(gè)實(shí)施方式中，共聚物是嵌段共聚物，包含至少一個(gè)疏水性嵌段和至少一種水溶性陽(yáng)離子嵌段。在多個(gè)實(shí)施方式中，接枝共聚物是PLL-g-PEG。在任一個(gè)上述方面的多個(gè)實(shí)施方式中，共聚物是樹(shù)狀聚合物。在任一個(gè)上述方面的多個(gè)實(shí)施方式中，親水性部分是非離子或陰離子的之一。在任一個(gè)上述方面的多個(gè)實(shí)施方式中，共聚物是嵌段共聚物，包含至少一個(gè)疏水性嵌段和至少一個(gè)水溶性或非離子嵌段。在任一個(gè)上述方面的多個(gè)實(shí)施方式中，所述共聚物在共聚物和生物表面之間產(chǎn)生了共價(jià)粘附。在任一個(gè)上述方面的多個(gè)實(shí)施方式中，所述接觸的生物表面是受試者的眼睛、粘膜或皮膚的表面。在任一個(gè)上述方面的多個(gè)實(shí)施方式中，共聚物占組合物的0.001到40%。在任一個(gè)上述方面的多個(gè)實(shí)施方式中，共聚物占組合物的0.001至25%。在任一個(gè)上述方面的多個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物進(jìn)一步包含第二種聚合物。在任一個(gè)上述方面的多個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物進(jìn)一步包含普朗尼克(PLURCMIC)嵌段共聚物。在任一個(gè)上述方面的多個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物進(jìn)一步包含選自下述的表面活性劑、防腐劑和藥物成分中的一種或幾種緩和劑[纖維素衍生物(羧甲基纖維素鈉，羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素)，右旋糖酐70，明膠，多元醇(甘油，聚乙二醇300，聚乙二醇400，聚山梨酯80，丙二醇)，聚乙烯醇，聚維酮]，潤(rùn)膚劑(羊毛脂，礦物油，石蠟，凡士林，白軟膏，白凡士林，白蠟，黃蠟)，氯化鈉，和血管收縮劑(鹽酸麻黃堿，鹽酸萘甲唑啉，鹽酸去氧腎上腺素，鹽酸四氫唑啉)。在任一個(gè)上述方面的多個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物接觸生物表面的量足以改變受試者生物表面的摩擦學(xué)性能。在任一個(gè)上述方面的多個(gè)實(shí)施方式，所述組合物局部接觸受試者的眼睛。在任一個(gè)上述方面的多個(gè)實(shí)施方式中，將所述組合物局部給藥到受試者眼睛以治療干眼癥、眼刺激，或角膜上皮疾病。在多個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物通過(guò)滴眼劑或眼睛護(hù)理液接觸眼睛。在多個(gè)實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步涉及給藥受試者的眼睛第二種不同的滴眼劑。在任一個(gè)上述方面的多個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物具有一種具有延長(zhǎng)淚膜破裂時(shí)間、低于20cP的低粘度人工淚液。在任一個(gè)上述方面的多個(gè)實(shí)施方式中，帶正電的部分足以作為外用眼科制劑的防腐劑。在任一個(gè)上述方面的多個(gè)實(shí)施方式中，組合物以足夠量滴入眼睛中，其中PLL-g-PEG共聚物濃度為0.1到3wt%。在任一個(gè)上述方面的多個(gè)實(shí)施方式中，在制備時(shí)將所述共聚物固定在眼外裝置上。在多個(gè)實(shí)施方式中，將所述共聚物共價(jià)地固定在眼外裝置上。在多個(gè)實(shí)施方式中，固定是通過(guò)醛等離體子聚合物夾層和還原胺化進(jìn)行的。在多個(gè)實(shí)施方式中，眼外裝置是接觸鏡。圖1顯示了包含PLL-g-PEG的本發(fā)明示例性制劑減小水對(duì)聚苯乙烯接觸角的能力的體外評(píng)價(jià)的結(jié)果。將包含10mg/ml或1%(封閉圈)，5mg/ml或0.5%(開(kāi)放圈)或Img/ml或0.1%(封閉三角形)的制劑與去離子水(開(kāi)放三角形)的對(duì)照進(jìn)行比較。圖2顯示了包含F(xiàn)87或F127的本發(fā)明示例性制劑減小水對(duì)聚苯乙烯接觸角的能力的體外評(píng)價(jià)的結(jié)果。將包含的1%F127(開(kāi)放環(huán))或1%F87(封閉圈)的制劑與去離子水(直線)的平均接觸角進(jìn)行比較。圖3顯示了一個(gè)在16名受試者中的隨機(jī)，對(duì)照，雙盲臨床試驗(yàn)的結(jié)果，其中淚膜破裂時(shí)間是在滴入滴眼劑之后不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)量的。這種臨床方法是干眼綜合征以及確定人工淚液的功效的常規(guī)評(píng)估工具。滴入樣品制劑和活性對(duì)照15分鐘之后，樣品制劑顯示出將非侵入性淚膜破裂時(shí)間從基線延長(zhǎng)了14.67秒(P=0.05)，而活性對(duì)照品比基線延長(zhǎng)7.4秒(P=0.34)。圖4顯示了相同的隨機(jī)，對(duì)照，雙盲的臨床試驗(yàn)的結(jié)果，其中在不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)量受試者的淚膜破裂時(shí)間。在120分鐘時(shí)熒光素破裂時(shí)間比活性參照物的時(shí)間長(zhǎng)；長(zhǎng)了4.92秒(P=0.12)。圖5顯示了上述試驗(yàn)的一個(gè)亞組的分析結(jié)果。在試驗(yàn)中16名受試者的主要組中，有三名受試者的滴入前TFBUT出乎意料地長(zhǎng)。這些長(zhǎng)初始值扭曲了人工淚液對(duì)其他受試者的NIBUT的相對(duì)貢獻(xiàn)。當(dāng)去除這三個(gè)異常值后，在每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)樣品制劑對(duì)NIBUT延長(zhǎng)都占優(yōu)勢(shì)。將該數(shù)據(jù)基于以秒計(jì)相對(duì)于基線的延長(zhǎng)繪制在圖5中。圖6顯示了與圖5的方法類(lèi)似的上述試驗(yàn)的一個(gè)亞組的分析結(jié)果。在試驗(yàn)中16名受試者的主要組中，有三名受試者的滴入前TFBUT出乎意料地長(zhǎng)。這些長(zhǎng)初始值扭曲了人工淚液對(duì)其他受試者的NIBUT的相對(duì)貢獻(xiàn)。當(dāng)去除這三個(gè)異常值后，在每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)樣品制劑對(duì)NIBUT延長(zhǎng)都占優(yōu)勢(shì)。將該數(shù)據(jù)通過(guò)基線的百分比變化繪制在圖6中。圖7是上皮或眼科裝置表面上的接枝共聚物的分子行為的一個(gè)示例性圖形解圖。該圖證實(shí)了表面修飾的聚合物為何可以在改變表面的潤(rùn)濕性或摩擦學(xué)性能、和/或立體修飾表面而使上皮細(xì)胞受保護(hù)并能較長(zhǎng)時(shí)間保持潮濕方面有益，或眼外或眼內(nèi)裝置為何可以具有更多的生物相容性并更不易于被蛋白質(zhì)和細(xì)胞碎片所污染。701代表帶負(fù)電荷的上皮表面(如角膜和結(jié)膜)或裝置(如接觸鏡)上的負(fù)電荷。702代表賴(lài)氨酸的NH3末端上的正電荷。703代表錨定的聚(L)賴(lài)氨酸骨架。704代表形成刷狀物的易彎曲的聚乙二醇(PEG)側(cè)鏈。該刷狀物賦予蛋白抗性，且是水合的(705是一個(gè)水分子)，因此，在接枝(或嵌段)共聚物通過(guò)靜電作用(或在某些情況下通過(guò)疏水相互作用)吸附的表面上賦予的潤(rùn)濕性存在變化。706代表整個(gè)接枝共聚物分子(在該實(shí)施例中是PLL-g-PEG)。也賦予暴露的表面立體穩(wěn)定性，減少了與蛋白質(zhì)和細(xì)胞接觸，從而保護(hù)上皮或裝置表面免受蛋白質(zhì)或細(xì)胞粘附、發(fā)炎癥或污染。該圖是PLL-g-PEG的實(shí)例，但相同的原理適用于其它接枝共聚物，一般通過(guò)與表面的疏水性或正電荷相互作用與親水性部分的結(jié)合得到本文描述的本發(fā)明的保護(hù)方面。此外，雙功能共聚物、嵌段共聚物和樹(shù)狀聚合物也可以用類(lèi)似方式，使用粘附到表面的重復(fù)部分和賦予潤(rùn)濕性變化和保護(hù)的重復(fù)親水性部分來(lái)圖解。此外，在一些實(shí)施方案中，雙功能共聚物可以共價(jià)固定在裝置如接觸鏡的表面。發(fā)明詳述已發(fā)現(xiàn)，向生物表面外用或局部給藥一種包含具有帶正電的或疏水性部分和親水性部分的接枝共聚物或具有帶正電的或疏水性部分和親水性部分的嵌段共聚物的藥物制劑增加了一些制劑的潤(rùn)濕性，并且潤(rùn)濕較長(zhǎng)的時(shí)間，所述表面包括角膜結(jié)膜和眼睛外表面。本發(fā)明的共聚物組合物可與身體外部表面(如皮膚)接觸和/或用于防止感染。“部分”是指聚合物所需的部分。例如，部分可以是提供活性和/或效果所需的某些特征的聚合物的一個(gè)單體或一個(gè)方面。PEG部分提供親水性。PLL部分提供正電荷。例如，苯硼酸部分提供形成共價(jià)吸引的能力?！肮矁r(jià)”是指以共享電子為特征的原子間鍵。該鍵可以是可逆的或永久的。“靜電”是指兩種分子或兩種聚合物之間，或分子或聚合物與生物或非生物的表面之間基于電荷吸引的相互作用，一方是負(fù)電荷而另一方是正電荷?！吧镎掣健笔侵负铣苫蛱烊坏木酆衔锝Y(jié)合生物基質(zhì)如粘膜。結(jié)合可以通過(guò)靜電作用、共價(jià)吸引、疏水相互作用或其他方式。“疏水相互作用”是指聚合物的親脂部分和表面之間相互作用，形成粘連或分子聚集體或分子內(nèi)的相互作用(尤其是在水性環(huán)境中)?！罢掣健笔侵竷A向于粘連，附著或不容易松動(dòng)，或傾向于持續(xù)存在?！霸黾訚?rùn)濕性”是指水性液體展開(kāi)或涂布表面的相對(duì)程度的增加，包括在存在其他不可混溶的液體下。根據(jù)本發(fā)明的增加潤(rùn)濕性引起淚膜的穩(wěn)定性延長(zhǎng)、保持天然或合成的淚膜成分更好地涂布角膜、減少炎性蛋白、細(xì)菌和炎癥蛋白附著在受試者的生物表面或生物膜上。然而，潤(rùn)濕性的變化，只是由本發(fā)明所提供的有益效果的一部分。表面修飾還包括生物表面和眼外的眼科裝置表面的立體穩(wěn)定?！吧锉砻妗笔侵覆徽撌欠癖┞队谕獠凯h(huán)境的身體器官的表面或身體的內(nèi)部。例如，眼球表面，包括覆蓋角膜和球結(jié)膜和瞼結(jié)膜的上皮，以及筋膜囊后層(posteriortenonslayer)和鞏膜；胃腸道或皮膚的上皮細(xì)胞層都包括在內(nèi)，如粘膜，包括口腔、鼻腔、呼吸道、尿道(包括膀胱)的粘膜和陰道粘膜。其它表面包括器官如脾臟和肝臟的囊，骨、軟骨和肌肉的最外層，以及傷口和不受保護(hù)的皮下生物組織暴露的區(qū)域?！澳Σ翆W(xué)性能”是在相對(duì)運(yùn)動(dòng)的表面相互作用的性質(zhì)。例如，在角膜表面的一些運(yùn)動(dòng)和/或眨眼(借此眼瞼結(jié)膜相對(duì)于接觸鏡運(yùn)動(dòng))的作用下，在眼睛表面上的接觸鏡在兩個(gè)表面之間構(gòu)成了相對(duì)運(yùn)動(dòng)的狀態(tài)。同樣，使瞼緣結(jié)膜表面相對(duì)角膜和球結(jié)膜運(yùn)動(dòng)的眨眼造成了兩個(gè)表面之間的相對(duì)運(yùn)動(dòng)的狀態(tài)。摩擦學(xué)性能可以包括，但不限于性能比如潤(rùn)滑、摩擦和磨損。如本文使用的“受試者”是指包括所有動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物，比如但不限于人類(lèi)和狗，以及農(nóng)業(yè)動(dòng)物如牛、羊、豬。“延長(zhǎng)的時(shí)間”是指制劑具有比領(lǐng)先的市售人工淚液產(chǎn)品持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間的作用，采用樣品制劑已經(jīng)顯示出至少兩個(gè)小時(shí)，但“延長(zhǎng)的時(shí)間”，也可以意味著超過(guò)20分鐘，因?yàn)榇蠖鄶?shù)眼科外用產(chǎn)品是在20分鐘內(nèi)從眼睛里清除的?！把娱L(zhǎng)”的時(shí)間包括30、45、50分鐘，以及1、2、5、10、24小時(shí)，或1、2、5、10或30天或更長(zhǎng)時(shí)間。“立體穩(wěn)定”或“立體修飾”是指接枝和嵌段共聚物的表面作用導(dǎo)致突出的親水性部分遠(yuǎn)離生物表面、藥物粒子或含藥顆粒，其賦予性質(zhì)比如低蛋白吸收和細(xì)胞粘附。這樣的作用也被稱(chēng)為空間排斥和次于接枝共聚物上的PEG部分(在一些描述中被稱(chēng)為“刷狀物”)的表面排斥作用。在一些實(shí)施方式中，其他親水性鏈能實(shí)現(xiàn)同樣的目的。高表面保水能力、滲透斥力和電中性，也可能導(dǎo)致這種“立體穩(wěn)定性”的效果。“儲(chǔ)存”是指在貨架上容器中的時(shí)間，儲(chǔ)存時(shí)間包括1、2、5、10、30、180或360天以上。因此，本發(fā)明提供了一種經(jīng)由外用或局部給藥受試者的生物表面一種包含接枝共聚物和/或嵌段共聚物或兩者的藥物制劑來(lái)改變受試者的生物表面或生物膜的潤(rùn)濕性(或立體穩(wěn)定或其他修飾生物表面或生物膜)的方法，所述接枝共聚物具有帶正電部分、或疏水性部分或共價(jià)結(jié)合部分和親水性部分，所述嵌段共聚物具有帶正電部分、或疏水性部分或共價(jià)結(jié)合部分和親水性部分。根據(jù)本發(fā)明的方法，所述藥物制劑可以外用或局部給藥至受試者的生物表面，包括但不限于皮膚、粘膜、毛發(fā)和眼睛表面。根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)使用本文描述的嵌段共聚物和接枝共聚物，某些藥物和活性生物藥劑的療效將得到提高并且減少劑量給藥需要的頻率，因?yàn)槭褂盟銮抖喂簿畚锘蚪又簿畚锏闹苿┛梢允惯@些活性藥劑與比如角膜和結(jié)膜的上皮表面接觸延長(zhǎng)的時(shí)間。根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)使用本問(wèn)描述的嵌段共聚物和接枝共聚物，可以提高眼外裝置和藥物遞送裝置的耐用性，所述眼外裝置比如接觸鏡、分流器，、視網(wǎng)膜植入物/外植體材料和用于鞏膜扣帶的裝置。此外，眼科用縫線可以用這些聚合物涂層，以減少組織反應(yīng)和減少不必要的顆?；蚣?xì)菌黏附。首先，所述裝置可以是用所述聚合物涂層(使用靜電或疏水相互作用，或通過(guò)共價(jià)固定)，以增加潤(rùn)濕性、修飾表面特性和/或立體穩(wěn)定和減少不期望的抗原、細(xì)胞、蛋白質(zhì)和其他粒子對(duì)其的粘附。其次，通過(guò)保護(hù)上皮表面或其他眼組織(通過(guò)生物表面更新和/或交換這些粘附聚合物和/或通過(guò)親水性部分的“刷狀物”特性使上皮表面與裝置分離)，這些裝置可以是更耐受的。“眼外裝置”是指接觸眼但不完全位于眼內(nèi)的醫(yī)療器械。接觸鏡是一種眼外裝置。角膜內(nèi)嵌體是一種眼外裝置，因?yàn)樗鼪](méi)有破壞眼內(nèi)環(huán)境。青光眼分流器是一種眼外裝置，因?yàn)樵撗b置的絕大部分(管遠(yuǎn)端除外)在眼外部。鞏膜扣帶是一種眼外裝置?！肮簿畚铩笔侵竷煞N或兩種以上不同單體的聚合物。嵌段共聚物、接枝共聚物和樹(shù)狀共聚物是主要的，但不限于本文提及的共聚物。“雙功能”是指共聚物具有兩種或兩種以上不同的功能，其衍生自共聚物固有的不同部分或單體。例如，親水性部分或單體具有潤(rùn)濕性的性能，陽(yáng)離子骨架具有生物粘附的性能。將這兩個(gè)部分在一個(gè)共聚物中連接在一起會(huì)保留這兩種功能。具體來(lái)說(shuō)，雙功能共聚物涉及，但不限于接枝共聚物、嵌段共聚物和樹(shù)狀共聚物。本發(fā)明的關(guān)鍵是雙功能接枝共聚物在眼科使用中的新用途?！把劭茟?yīng)用”是指用于眼睛的表面或內(nèi)部或鄰接處。外用滴眼液包括在眼科應(yīng)用中，以為內(nèi)其是在球結(jié)膜下、球周和眼瞼使用。在接觸鏡及眼外裝置上的使用包括在眼科應(yīng)用中?！捌绽誓峥?pluronic)”是指泊洛沙姆或商標(biāo)名稱(chēng)普朗尼克的共聚物，其由中央環(huán)氧丙烷(聚(氧化丙烯))疏水鏈和側(cè)接兩個(gè)聚氧乙鏈(聚(氧化乙烯))親水性鏈組成的非離子型三嵌段共聚物。“防腐”是指將添加到產(chǎn)品中以破壞或抑制微生物繁殖的物質(zhì)或制劑。根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)使用本文描述的嵌段共聚物和接枝共聚物，眼外裝置(如接觸鏡和角膜內(nèi)眼科裝置)的耐受性可以得到改善。首先，可以用所述聚合物涂布這些裝置，以增加潤(rùn)濕性，減少不期望的抗原、細(xì)胞、蛋白和其他粒子對(duì)其的粘附。其次，通過(guò)保護(hù)相鄰的組織結(jié)構(gòu)，可以使所述裝置更耐受和更好地起作用，即蛋白或細(xì)胞與裝置的相互作用更少。在角膜嵌體技術(shù)的情況下，這種涂層可以多種方式改善該裝置的臨床性能。在本發(fā)明的方法和制劑中使用的接枝聚合物是具有稱(chēng)為骨架的重復(fù)單元的線型部分，和具有沿著骨架的點(diǎn)分支的至少一個(gè)不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的重復(fù)單元的側(cè)鏈(稱(chēng)為接枝)的聚合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，接枝共聚物包含一個(gè)陽(yáng)離子骨架和水溶性非離子側(cè)鏈。在另一個(gè)實(shí)施方式中，接枝共聚物包括一個(gè)水溶性非離子骨架和陽(yáng)離子側(cè)鏈。在本發(fā)明的方法和制劑中使用的嵌段共聚物是其中重復(fù)單元的第一部分的線性部分首尾相連與第一部分化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的后續(xù)重復(fù)單位的線性部分的聚合物。如上證實(shí)的，由陽(yáng)離子和親水性聚合物部分組成的樹(shù)狀聚合物類(lèi)似可以用于本發(fā)明的方法和制劑中以實(shí)現(xiàn)對(duì)生物表面(特別是眼睛)，藥物顆?；蚝庮w粒的類(lèi)似結(jié)構(gòu)和立體改變。“樹(shù)狀聚合物”是指多次分支的共聚物分子。本發(fā)明還包括具有多種功能的接枝共聚物、嵌段共聚物和樹(shù)狀共聚物在局部應(yīng)用和局部制劑中的用途，所述局部應(yīng)用和局部制劑包括眼科應(yīng)用和眼科制劑。例如，提出了一種聚合物，其中存在一種基團(tuán)鍵合一種組分共聚物的部分，其促進(jìn)共聚物和生物表面如眼睛表面之間，或共聚物和眼外裝置之間形成共價(jià)鍵，該部分也被設(shè)計(jì)為梳狀或刷狀親水性部分。如本領(lǐng)域技術(shù)人員可知，通過(guò)使用聚合物和生物表面和外部環(huán)境或眼外裝置之間的靜電相互作用實(shí)現(xiàn)的結(jié)果可以通過(guò)類(lèi)似設(shè)計(jì)的雙功能或多功能聚合物來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述雙功能或多功能聚合物促進(jìn)形成共價(jià)鍵代替靜電吸引，或者除了靜電吸引之外還形成共價(jià)鍵。例如，在聚合物骨架中使用苯硼酸(PBA)或其他基于硼的部分提供在共聚物和生物表面之間和在共聚物和眼外裝置之間形成共價(jià)復(fù)合物的方法。即使沒(méi)有在整個(gè)申請(qǐng)中不斷陳述，公開(kāi)了在眼科應(yīng)用中使用共價(jià)鍵、靜電吸引和疏水吸引(或其中任意的組合)的方法。PLL-g=(PEG；PBA)是能賦予所述特性的一種聚合物結(jié)構(gòu)的一個(gè)實(shí)例。在本發(fā)明的方法中使用的制劑包含嵌段或接枝共聚物，其具有一個(gè)部分，無(wú)論是骨架，接枝或嵌段，其通過(guò)靜電或疏水性力(或共價(jià)鍵)粘附生物表面組織，例如但不限于眼睛表面，和具有另一個(gè)化學(xué)性質(zhì)不同的部分，無(wú)論是骨架，接枝或嵌段，其是親水性并能保持水分(在一些實(shí)施方式中，有時(shí)也稱(chēng)為“刷”或“PEG刷”)，或使水性膜容易擴(kuò)展從而濕潤(rùn)了生物表面。有時(shí)，接枝共聚物如PLL-g-PEG可以被稱(chēng)為梳狀共聚物。此外，由生物相容的水溶性聚合物組成的“刷”可以在水環(huán)境中提供無(wú)油潤(rùn)滑(Drobeck等，LangmUir，24(4)1484-8)。通過(guò)本文描述接枝或嵌段共聚物賦予的表面修飾可以包括，但不限于改變潤(rùn)濕性、立體修飾或立體穩(wěn)定性、空間斥力、表面排斥效應(yīng)、高表面保水性、電荷中性和滲透排斥。表面上的這些和其他的影響是很重要的過(guò)程，可引起對(duì)受試者和醫(yī)療裝置的性能臨床有意義效果。在本發(fā)明的方法中使用的制劑中雙功能聚合物的組織粘附部分可以是陽(yáng)離子的，在這種情況下，聚合物通過(guò)靜電引力粘附在生物表面，或者可以是疏水的，在這種情況下，聚合物通過(guò)疏水相互作用粘附在生物表面，或可以涉及共價(jià)復(fù)合物。在某些情況下，生物表面的潤(rùn)濕性可以全部或部分由鄰接表面的液體層如鄰接角膜的粘膜層的修飾引起。在某些情況下，組織表面修飾可能只是給眼科組織或或眼外裝置賦予潤(rùn)滑保護(hù)涂層。它也可能改變組織及眼外裝置的摩擦學(xué)性能。本發(fā)明的方面包括共聚物涂層的納米粒子，它可以包含活性劑，包括藥物(小分子、化學(xué)的、藥用的、生物的)或過(guò)敏原(病毒、細(xì)菌、酵母菌、朊病毒)。納米粒子表面暴露出(即涂有)共聚物，其中所述共聚物具有帶正電部分、或疏水性部分或共價(jià)結(jié)合部分和親水性部分。納米粒子的尺寸不足以包裹細(xì)胞。納米粒子不是微球。本發(fā)明的其他方面包括涂層藥物顆?；蚝庮w粒以通過(guò)增加半衰期和/或減少與生物現(xiàn)象的相互作用如免疫反應(yīng)來(lái)增加其功效。對(duì)于肌肉注射，納米粒子的尺寸應(yīng)為1毫米或更小直徑；對(duì)于吸入劑，納米粒子的尺寸應(yīng)該是直徑10微米或更?。粚?duì)于靜脈注射，納米粒子的尺寸應(yīng)是直徑1微米或更小。本發(fā)明的一方面包括共聚物涂層的納米粒子，其可以包含活性劑，包括藥物(小分子、化學(xué)的、藥用的、生物的)或過(guò)敏原(病毒、細(xì)菌、酵母菌、朊病毒)。納米粒子表面暴露出(即涂有)共聚物，其中所述共聚物具有帶正電部分、或疏水性部分或共價(jià)結(jié)合部分和親水性部分。納米粒子的尺寸不足以包裹細(xì)胞。納米粒子不是微球。本發(fā)明的其他方面包括涂層藥物顆?；蚝庮w粒以增加半衰期和/或減少與生物現(xiàn)象的相互作用如免疫反應(yīng)來(lái)增加其功效。。本發(fā)明的納米粒子具有的有效平均粒徑小于約1000nm(即1微米)，小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約600nm、小于約500nm、小于約400nm、小于約300nm、小于約250nm、小于約200nm、小于約150nm、小于約lOOnm、小于約75nm、或小于約50nm，這是采用光散射法、顯微鏡或其它適當(dāng)?shù)姆椒y(cè)量的。“小于約2000nm的有效平均粒徑”是指當(dāng)用上述的技術(shù)測(cè)量時(shí)，至少有50%重量的活性劑顆粒平均粒徑小于有效平均值，即小于約2000nm、1900nm、1800nm等。在本發(fā)明的其他實(shí)施方式中，至少約70%、至少約90%或至少約95%的活性劑顆粒具有一個(gè)粒子尺寸小于有效平均值的粒徑，即小于約2000nm、1900nm、1800nm，對(duì)于肌肉注射，納米粒子的尺寸應(yīng)為Imm或更小直徑；對(duì)于吸入劑，納米粒子的尺寸應(yīng)該是10μm或更小直徑；對(duì)于靜脈注射，納米粒子的尺寸應(yīng)為1μm或更小直徑。本發(fā)明的納米粒子可以使用，例如研磨、均質(zhì)化或沉淀技術(shù)來(lái)制備。制備納米粒子組合物的示例性方法描述在'684專(zhuān)利中。制備納米粒子組合物的方法也描述在下述專(zhuān)利中“研磨藥用物質(zhì)的方法(MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)”美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，518，187，“連續(xù)磨削藥用物質(zhì)的方法(ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)”美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，718，388，“研磨藥用物質(zhì)的方法(MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)”美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，862，999，“納米粒子藥劑和晶體H^ijH齊[J的ΛΙ^(Co-MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers)”美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，665，331，“納米粒子藥劑和晶體H^ijH齊[J的ΛΙ^(Co-MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers)”美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，662，883，“納米顆粒藥劑的微沉淀(MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgents；)，，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，560，932，“包含納米粒子的X線造影組合物的制備方法(ProcessofPreparingX-RayContrastCompositionsContainingNanoparticles)，，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，543，133,“穩(wěn)定的藥物納米粒子的制備方法(MethodofPreparingStableDrugNanoparticles)”美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，534，270，“包含納米粒子的治療組合物的制備方法(ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles)”美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，510,118，“減少聚集的包含帶電磷脂的納米粒子的制備方法(MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation)，，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，470，583,所有這些文獻(xiàn)都并入本申請(qǐng)中作為參考。得到的納米顆?；钚詣┙M合物可以以固體或液體劑型使用，例如控釋制劑，固體快速融化制劑、氣霧齊、鼻腔齊、凍干劑、片齊、膠囊劑、固體錠片、粉末齊、霜齊、軟膏等。11本發(fā)明的納米粒子在磨損后可以與具有帶正電部分、或疏水性部分或共價(jià)結(jié)合部分和親水性部分的共聚物接觸。也可能是在磨損之前或之后加入一種或多種輔助表面穩(wěn)定劑。在具有帶正電部分、或疏水性部分或共價(jià)結(jié)合部分和親水性部分的共聚物存在時(shí)，活性劑顆粒的尺寸可以減小。在尺寸減小的加工(如研磨)期間，可以向共聚物活性劑/表面穩(wěn)定劑組合物中添加其他化合物，如稀釋劑。分散體可以連續(xù)生產(chǎn)或在批量模式下生產(chǎn)。形成本發(fā)明的共聚物涂層的納米粒子的另一種方法是通過(guò)微沉淀。這是一種在存在一種或多種表面穩(wěn)定劑和一種或多種提高膠體穩(wěn)定性的表面活性劑，且無(wú)任何痕量的有毒溶劑或可溶的重金屬雜質(zhì)下，制備共聚物或活性劑的穩(wěn)定分散劑的方法。這種方法包括，例如(1)將活性劑或共聚物溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲校?將來(lái)自步驟(1)的制劑加入到一種包含一種具有帶正電部分、或疏水性部分或共價(jià)結(jié)合部分和親水性部分的共聚物和/或活性劑和任選的一種或多種輔助表面穩(wěn)定劑的溶液中，形成澄清的溶液；和(使用適當(dāng)?shù)姆侨軇┏恋韥?lái)自步驟O)的制劑。如果有任何已形成的鹽存在，該方法可以在除去所述鹽之后，接著通過(guò)常規(guī)手段用透析或滲濾和濃縮該分散物。制備共聚物涂層的納米粒子的示例性均質(zhì)化方法描述在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，510，118“制備包含納米粒子的治療組合物的方法(ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles)”中。這種方法包括將納米粒子分散在共聚物或活性劑能溶解的液體分散介質(zhì)中，接著將分散物均質(zhì)化以降低活性劑的粒徑至去期望的有效平均粒徑。在具有帶正電部分、或疏水性部分或共價(jià)結(jié)合部分和親水性部分的共聚物和/或活性劑，如果需要的話，和一種或多種其他的表面穩(wěn)定劑的存在下，納米粒子的粒徑可以減小。此外，在磨損之前或之后，納米粒子可以與共聚物和/或活性劑接觸，如果需要的話，和一種或多種另外的表面穩(wěn)定劑接觸。無(wú)論在粒徑加工之前、期間或之后，其他化合物如稀釋劑可以添加到活性劑/共聚物組合物中。分散體可以連續(xù)或在批量模式下生產(chǎn)。本發(fā)明的共聚物涂層的納米粒子可能包含活性劑?；钚詣┛梢园诩{米粒子內(nèi)部、在納米粒子表面上、在納米粒子的共聚物涂層內(nèi)或在納米粒子的共聚物涂層的表面上?？梢耘c共聚物涂層的納米粒子一起使用的活性劑包括但不限于藥物(小分子、化學(xué)的、藥用的、生物的)或過(guò)敏原(病毒、細(xì)菌、酵母菌、朊病毒)?；钚詣┛梢允侵委焺┗蛟\斷劑。治療劑可以是藥劑，包括生物藥，如蛋白質(zhì)、肽和核苷酸；或診斷劑，如造影劑，包括X射線造影劑?；钚詣┐嬖谟陔x散的結(jié)晶相、非晶相、半非晶相、半結(jié)晶相、或它們的混合物中。結(jié)晶相不同于從沉淀技術(shù)得到的非結(jié)晶相或非晶相，所述技術(shù)如在EP專(zhuān)利號(hào)275796中所描述的。兩種或兩種以上的活性劑可聯(lián)合使用?；钚詣?，可以選自各種已知的藥物種類(lèi)，包括例如，蛋白質(zhì)、肽、核苷酸、抗肥胖藥物、營(yíng)養(yǎng)制品、膳食補(bǔ)充劑、類(lèi)胡蘿卜素、類(lèi)固醇、彈性蛋白酶抑制劑、抗真菌劑、腫瘤的治療藥、止吐藥，止痛藥、心血管藥物、消炎藥、驅(qū)蟲(chóng)藥、抗心律失常藥、抗生素(包括青霉素類(lèi))、抗凝血?jiǎng)?、抗抑郁藥、降糖藥、抗癲癇藥、抗組織胺藥、抗高血壓藥、抗膽堿藥、抗肺結(jié)核藥、抗腫瘤藥、免疫抑制劑、抗甲狀腺藥物、抗病毒藥物、抗焦慮的鎮(zhèn)靜劑(安眠藥和抗精神病藥)、收斂劑、β-受體阻斷劑、血液制品及替代品、心臟正性肌力藥、造影劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、止咳藥(祛痰藥和化痰藥)、診斷試劑、診斷顯像劑、利尿劑、多巴胺(抗帕金森藥)、止血?jiǎng)⒚庖咧苿?、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、肌肉松弛劑、擬交感神經(jīng)藥、甲狀旁腺降鈣素和二膦酸酯、前列腺素、放射性藥物、性激素(包括類(lèi)固醇)、抗過(guò)敏劑、興奮劑和食欲抑制劑、交感神經(jīng)藥、甲狀腺藥、血管擴(kuò)張劑和黃嘌呤。示例性的營(yíng)養(yǎng)制品和膳食補(bǔ)充劑公開(kāi)在例如，Roberts等，保健品補(bǔ)充劑、草藥、維生素和治療性食品的完全百科全書(shū)(Nutraceuticals=TheCompleteEncyclopediaofSupplements,Herbs,Vitamins,andHealingFoods)(美國(guó)保健品協(xié)會(huì)(AmericanNutraceuticalAssociation)，2001年)中，將其特別地納入作為參考。營(yíng)養(yǎng)制品或膳食補(bǔ)充劑，也稱(chēng)為植物化學(xué)物質(zhì)或功能性食品，一般是膳食補(bǔ)充劑、維生素、礦物質(zhì)、草藥或?qū)ι眢w有醫(yī)療或藥物作用的治療性食物種類(lèi)中的任何一種。示例性的營(yíng)養(yǎng)制品或膳食補(bǔ)充劑包括但不限于，葉黃素、葉酸、脂肪酸(如DHA和ARA)、水果和蔬菜的提取物、維生素和礦物質(zhì)補(bǔ)充劑、磷脂酰絲氨酸、硫辛酸、褪黑激素、葡萄糖胺/軟骨素、蘆薈維拉(AloeVera)、Guggul、谷氨酰胺、氨基酸(例如異亮氨酸、亮氨酸、賴(lài)氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸和纈氨酸)、綠茶、番茄紅素、所有食品、食品添加劑、草藥、植物營(yíng)養(yǎng)素、抗氧化劑、水果的類(lèi)黃酮組分、月見(jiàn)草油、亞麻籽油、魚(yú)油和海洋動(dòng)物油、和益生菌。營(yíng)養(yǎng)制品和膳食補(bǔ)充劑也包括通常具有所需特性的基因工程生產(chǎn)的生物工程食品，也被稱(chēng)為“藥用食品?！币詺忪F劑給藥的活性劑優(yōu)選地選自蛋白質(zhì)、肽、支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、彈性蛋白酶抑制劑、止痛劑、抗真菌藥、囊性纖維化治療藥、哮喘治療藥物、肺氣腫治療藥、呼吸窘迫綜合征治療藥、慢性支氣管炎治療藥、慢性阻塞性肺疾病治療藥、器官移植排斥反應(yīng)治療藥、結(jié)核病和肺部其他感染的治療藥、真菌感染治療藥、與獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)的呼吸系統(tǒng)疾病治療藥、腫瘤治療藥、止吐藥、止痛藥和心血管藥。這些活性劑的種類(lèi)和每類(lèi)中種類(lèi)列表的描述可以在Martindale的第四版的TheExtraPharmacopoeia(醫(yī)藥出版社(ThePharmaceuticalPress)，倫敦，1989年)中找至Ij,將其特別地納入作為參考?；钚詣┦鞘惺劭色@得的和/或可以通過(guò)本領(lǐng)域已知技術(shù)制備的。將示例性活性劑應(yīng)用于粘膜包括牙科應(yīng)用(比如口服生物粘附納米顆粒利多卡因制劑)、生物粘附納米顆粒氟化物處理、應(yīng)用于肺部、咽喉、GIT、應(yīng)用于傷口等。還包括使用包含生物粘附納米顆粒的液體制劑應(yīng)用于咽喉，所述制劑包含例如用于治療咳嗽或咽喉痛的薄荷醇或其它麻醉化合物。胃和GIT也可以使用生物黏附制劑進(jìn)行治療。這在治療消化道黏膜相關(guān)疾病如克羅恩病(Crohn'sdisease)時(shí)特別有用。其他藥物治療方法包括口服劑量給藥、鼻腔給藥、陰道給藥、眼部給藥、結(jié)腸給藥和皮下給藥。本發(fā)明的組合物也包括食品。例如，香料、油樹(shù)脂、風(fēng)味油、色素或化學(xué)品也通常在食品加工過(guò)程中加入以產(chǎn)生理想的口味、口感和外觀。這些試劑可以加入到本發(fā)明用于增加生物粘附表面的生物黏附納米顆粒組合物中。生物粘附納米顆粒調(diào)味劑可用于產(chǎn)品如口香糖中，以延長(zhǎng)風(fēng)味的時(shí)間。提供了新的生物粘附制劑的其他示例性用途可以用牙齒漂白劑或含氟化物生物黏附組合物處理牙齒；可以用與含鈣生物黏附組合物處理骨頭；可以用含色素或強(qiáng)化生物黏附制劑處理指甲；可以用殺蟲(chóng)劑或其他對(duì)害蟲(chóng)有毒的組合物處理昆蟲(chóng)或害蟲(chóng)?？傊摻M合物用于處理任何生物表面或衍生自生物材料的表面?？梢蕴幚韯?dòng)物的羽毛和鱗片，也可以處理其他動(dòng)物生物表面，如甲殼質(zhì)。用于本發(fā)明的目的，下面將詳細(xì)說(shuō)明不同類(lèi)型的接枝共聚物和嵌段共聚物，其應(yīng)用于眼科和醫(yī)學(xué)外用和藥物應(yīng)用的本發(fā)明制劑的方案，和這些接枝共聚物和嵌段共聚物置于在角膜外和角膜內(nèi)眼科裝置上作為涂層的用途，及對(duì)這些裝置處理、儲(chǔ)存、或制造涂層，或重新應(yīng)用所述涂層的方法。用于本發(fā)明方法的制劑中的接枝共聚物或嵌段共聚物的陽(yáng)離子聚合物部分的實(shí)例包括但不限于聚(L-賴(lài)氨酸)(PLL)、聚賴(lài)氨酸[包括D-聚賴(lài)氨酸(PDL)、聚-DL-賴(lài)氨酸、聚-e-CBZ-D-賴(lài)氨酸、聚-e-CBZ-DL-賴(lài)氨酸、或聚-e_CBZ-L-賴(lài)氨酸)聚鳥(niǎo)氨酸(即聚-DL-鳥(niǎo)氨酸、聚-L-鳥(niǎo)氨酸或聚S-CBZ-DL-鳥(niǎo)氨酸)、等)]、[國(guó)際公開(kāi)號(hào)W0/1993/018649,國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US1993/0(^609包含聚陽(yáng)離子水溶性的接枝共聚物的附加說(shuō)明、將其納入本文作為參考]、聚O-乙烯基吡啶)、聚乙烯基吡啶)和包含這些重復(fù)單元的乙烯共聚物、和包含N，N-雙甲基氨乙基甲基丙烯酸重復(fù)單元的聚(氨乙基甲基丙烯酸酯)均聚物和共聚物。通常，包含丙烯酸酯和丙烯酰胺的聚合物可以作為雙功能的共聚物的陽(yáng)離子部分。其他示例性陽(yáng)離子聚合物包括但不限于，聚(三甲基氨乙基甲基丙烯酸氯)，聚二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯)(PDMAEMA)，聚二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸)(pDMAEMA-co-MAA)和聚甲基丙烯酸2_[(2_二甲氨基乙基)-甲基]-乙基酯)(pDAMA)，陽(yáng)離子瓜爾豆膠。可使用的另一種陽(yáng)離子聚合物部分是殼聚糖(一種5-100%的重復(fù)單元是葡萄糖胺的氨基葡萄糖和N-乙酰氨基葡萄糖的共聚物)及其合成衍生物。使用胺和其他帶正電的氨基酸聚合物連接聚合物構(gòu)型，以模擬這里描述的陽(yáng)離子聚合物的活性。通常，對(duì)嵌段共聚物或接枝共聚物或樹(shù)狀聚合物可以提供外部正電荷的分子結(jié)構(gòu)包括在本發(fā)明中。用于本發(fā)明方法中的制劑的雙功能共聚物的疏水性聚合物部分的實(shí)例包括但不限于長(zhǎng)鏈脂肪烴、聚乙烯、聚(環(huán)氧丙烷)、聚苯乙烯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(氧化丁烯)等。通常，可以賦予嵌段共聚物或接枝共聚物暴露的疏水性區(qū)域的分子結(jié)構(gòu)包括在本發(fā)明中。如果組織粘附部分是陽(yáng)離子的，則聚合物的親水性部分可以是非離子的，如果組織粘附部分是非離子的(和疏水性的)，則聚合物的親水性部分可以是非離子的或陰離子的。用于本發(fā)明方法中的制劑的非離子親水性聚合物部分的實(shí)例包括但不限于聚(乙二醇)(PEG)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、右旋糖酐等。陰離子親水性聚合物部分的實(shí)例包括包含例如丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、馬來(lái)酸、苯乙烯磺酸、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、琥珀?；瘹ぞ厶?、硫酸纖維素等的均聚物和共聚物。其他示例性親水聚合物包括但不限于聚(二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯和聚甲基丙烯酸羥丙酯(PHPMA)。吸附部分也可以包括選自下述的硼酸基團(tuán)苯硼酸(PBA)，2-羧基乙烷硼酸、1，2-二羧基乙烷硼酸、β，β‘-二羧基乙烷硼酸鹽，β，Y-二羧基乙烷硼酸鹽、2-硝基-和4-硝基-3-琥珀酰胺基苯硼酸，3-硝-4-(6-氨基己基氨基)苯硼酸、4-{[(六亞甲基四胺)甲基]苯基}硼酸、4-(Ν-甲基)甲酰胺苯硼酸、2-{[(4_溴苯基)甲基]-乙基銨基}乙基和2-{[(4-溴苯基)甲基]二乙氨基}-乙基、琥珀?；?3-氨基苯硼酸、6-氨基己酰-3-氨基苯酸、3-(N-琥珀酰亞胺氧基羰基)氨基苯基硼酸鹽，對(duì)-(ω-氨乙基)苯基硼酸鹽、對(duì)-乙烯基苯硼酸鹽、N-(3-二羥基硼基苯基)琥珀酰胺酸、N-(4-硝基-3-二羥基硼基苯基)琥珀酰胺酸、0-二甲氨基甲基苯硼酸、4-羧基苯硼酸、4-(Ν-辛基)甲酰胺基苯硼酸、3-硝基-4-羧基苯硼酸、2-硝基-4-羧基苯硼酸、4-溴苯基硼酸鹽、對(duì)-乙烯基苯硼酸、4-(ω-氨基乙基)苯基硼酸鹽、鄰苯二酚[2-(二乙氨基)羰基、4-溴甲基]苯硼酸和5-乙烯基-2-二甲基氨基甲基苯硼酸。粘附阻力部分是描述共聚物重要組分的另一種方式。粘附阻力部分包括聚亞烷基氧化物、混合聚亞烷基氧化物、多糖、聚乙烯醇、聚-N-乙烯基吡咯烷酮、非陽(yáng)離子聚丙烯酸酯、非陽(yáng)離子聚甲基丙烯酸，及它們的混合物，和這些成分的共聚物。通常，嵌段共聚物和接枝共聚物部分的鏈可以是任何長(zhǎng)度、大小或分子量，并可以有任意數(shù)量重復(fù)率的聚合物組分。提供的有益特性是主要變量，其將決定用于本文描述的應(yīng)用的特定的大小、重量、鏈長(zhǎng)和重復(fù)規(guī)格。例如，不同分子量的聚乙二醇可以以不同PLLPEG比例接枝在聚(L-賴(lài)氨酸)上，以?xún)?yōu)化獲得潤(rùn)濕性、立體穩(wěn)定性和蛋白質(zhì)抗性的結(jié)構(gòu)。此外，其他因素，如成本、方法發(fā)展的要求、制造和生物耐受性，將決定具體尺寸、重量、鏈長(zhǎng)、重復(fù)特征的規(guī)范。對(duì)于這些聚合物，聚合度分布性在寬和窄的范圍內(nèi)都是可接受的，并且產(chǎn)品規(guī)格也將基于該特征。然而，本發(fā)明要求保護(hù)用于本文描述的用途和方法的這些接枝共聚物和嵌段共聚物的所有尺寸、重量、鏈長(zhǎng)和重復(fù)特征。接枝共聚物可以具有由選自上述列表的聚合物形成的陽(yáng)離子(或非離子疏水性)骨架和親水性接枝，或選自親水性骨架和上述列表的陽(yáng)離子(非離子疏水性)接枝。對(duì)于接枝共聚物，接枝可以從骨架中的每個(gè)重復(fù)單元伸出，或沿著骨架以間隔距離(以均勻或隨機(jī)的頻率)分布。例如，一種在用于本發(fā)明方法的制劑中有用的聚合物是PLL-g-PEG，其骨架是陽(yáng)離子聚合物聚(L-賴(lài)氨酸)，接枝是由親水性聚合物聚乙二醇(PEG)形成的。PLL骨架的長(zhǎng)度可以為3個(gè)重復(fù)單元到幾千個(gè)重復(fù)單元，聚乙二醇接枝的長(zhǎng)度可以為1個(gè)到幾千個(gè)重復(fù)單元。PEG的接枝可附著在每個(gè)PLL重復(fù)單元、每2個(gè)PLL重復(fù)單元、每3個(gè)或更少頻率的重復(fù)單元上。在一個(gè)實(shí)施方式中，平均每三個(gè)PLL重復(fù)單元有一個(gè)PEG接枝。關(guān)于PLL，PLL鏈長(zhǎng)可以是任意長(zhǎng)度，并從衍生自發(fā)酵或人工聚合反應(yīng)的PLL制備。PLL的骨架分子的重量可以從數(shù)千道爾頓(3000-5000)到數(shù)萬(wàn)道爾頓(15，000至30，000)或更高的范圍。鏈長(zhǎng)可以短至10個(gè)賴(lài)氨酸基團(tuán)，或長(zhǎng)至100到200(或更長(zhǎng))賴(lài)氨酸基團(tuán)。聚氨基酸鏈連接可基于ε或α。利用嵌段或接枝共聚物來(lái)描述所述聚合物的結(jié)構(gòu)。用于本發(fā)明方法中的制劑的另一個(gè)示例性聚合物為PLL-g-葡聚糖。類(lèi)似的詳細(xì)分析和可變性的描述(如上段中的)可用于PLL-g-葡聚糖，并且可用于本發(fā)明所提出的許多其他接枝共聚物。本領(lǐng)域技術(shù)人員能鑒定使用不同的單體和部分來(lái)模擬本文描述的共聚物特性的方法，那些方法和組合物也包括在本發(fā)明中。包含至少一個(gè)陽(yáng)離子的嵌段或部分和至少一個(gè)水溶性非離子的嵌段或部分的嵌段共聚物或樹(shù)狀聚合物也用于在本發(fā)明的方法中有用的制劑中。在一個(gè)實(shí)施方式中，共聚物包含至少一個(gè)疏水性嵌段和至少一個(gè)水溶性的陰離子、陽(yáng)離子或非離子嵌段。水溶性非離子共聚物嵌段或部分的實(shí)例包括但不限于聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚(羥乙基甲基丙烯酸酯)(pHEMA)、聚(丙烯酰胺)、聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、聚(乙基噁唑啉)(PEOX)、多糖和其中任何兩種或多種的共聚物。水溶性陰離子共聚物嵌段或部分的實(shí)例包括但不限于聚丙烯酸(PAA)、聚甲基丙烯酸、聚(苯乙烯磺酸鈉)、羧基化纖維素如羧甲基纖維素(CMC)、聚(衣康酸)、聚(馬來(lái)酸)、聚(丙烯酰胺丙磺酸)、陰離子天然樹(shù)膠、陰離子碳水化合物、卡拉膠、藻酸鹽與透明質(zhì)酸。水溶性陽(yáng)離子共聚物嵌段的實(shí)例包括但不限于基于乙烯基吡啶的聚合物、N，N-二甲基氨基乙基丙烯酸酯、N，N-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯、其他丙烯酸酯和丙13/25頁(yè)烯酰胺聚合物結(jié)構(gòu)、烯丙基三(烷基)鹵化銨、聚(氨基酸苯乙烯)、某些類(lèi)型的陽(yáng)離子瓜爾膠、殼聚糖、聚乙烯亞胺、聚丙烯胺、聚醚胺、聚乙烯基吡啶、其上具有帶正電荷的官能團(tuán)的多糖、聚氨基酸比如但不限于聚-L-組氨酸、聚-im-芐基-L-組氨酸、聚-D-賴(lài)氨酸、聚-DL-賴(lài)氨酸、聚-L-賴(lài)氨酸、聚ε-CBZ-D-賴(lài)氨酸、聚-ε-CBZ-DL-賴(lài)氨酸、聚-ε-CBZ-L-賴(lài)氨酸、聚-DL-鳥(niǎo)氨酸、聚-L-賴(lài)氨酸、聚-Δ-CBZ-DL-鳥(niǎo)氨酸、聚-L-精氨酸、聚-DL-丙氨酸-聚-L-賴(lài)氨酸、聚(-L-組氨酸，L-谷氨酸)-聚DL-丙氨酸-聚L-賴(lài)氨酸、聚(L-苯丙氨酸，L-谷氨酸)-聚-DL-丙氨酸-聚-L-賴(lài)氨酸，和聚(L-酪氨酸，L-谷氨酸)-聚DL-丙氨酸-聚L-賴(lài)氨酸，L-精氨酸與色氨酸、酪氨酸或絲氨酸的共聚物，D-谷氨酸與D-賴(lài)氨酸的共聚物，L-谷氨酸和賴(lài)氨酸、鳥(niǎo)氨酸或賴(lài)氨酸和鳥(niǎo)氨酸的混合物的共聚物，和聚(L-谷氨酸)，以及使用胺和其他帶正電荷的氨基酸連接聚合物結(jié)構(gòu)以模擬所述的陽(yáng)離子聚合物活性。疏水性共聚物嵌段的實(shí)例包括但不限于烷烴，烯烴，炔烴，聚(異丁烯)，聚聚如聚(己內(nèi)酯)(PCL)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)及其共聚物(PLGA)，聚酰胺如尼龍(6，6)和尼龍(12)，聚氨酯，聚(氧化丙烯)，聚(四亞甲基氧化物)，聚乙烯，聚丙烯，聚苯乙烯，聚(丙烯酸酯)如聚甲基丙烯酸酯(PMA)，聚(甲基丙烯酸酯)如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，聚(砜)，聚(醚醚酮)(PEEK)，聚(膦嗪)，聚(碳酸鹽)，聚(縮醛)和聚(硅氧烷)。如上所述，另外的吸附劑組可以在聚合物結(jié)構(gòu)中使用。如本領(lǐng)域技術(shù)人員閱讀本說(shuō)明書(shū)時(shí)應(yīng)理解的，可以使用三嵌段結(jié)構(gòu)。一種包含三嵌段結(jié)構(gòu)的示例性嵌段共聚物是PLURONICF127，也稱(chēng)為泊洛沙姆407，它包含聚(環(huán)氧乙烷)親水性嵌段(“ΡΕ0”、聚(環(huán)氧丙烷)疏水性嵌段(“ΡΡ0”)和另一個(gè)PEO嵌段。在本發(fā)明中有用的其他嵌段共聚物可以只包含一個(gè)親水性嵌段和一個(gè)疏水性嵌段，或可以包含幾個(gè)交替的嵌段，例如ΡΡ0-ΡΕ0-ΡΡ0嵌段共聚物(PLURONIC，基于環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，BASF,FlorhamPark,NJ)。在本發(fā)明中有用的另外的示例性PLURONIC嵌段共聚物包括但不限于PLUR0NIC10R5,PLURONIC17R2,PLURONIC17R4,PLURONIC25R2,PLURONIC25R4,PLURONIC31R1,PLURONICF108CastSolidSurfacta,PLURONICF108Pastille,PLURONICF108Prill,PLUR0NICF108NFPrillPolaxamer338，PLURONICF127Pri11,PLURONICF127NF,PLURONICF127NF500BHTPrill,PLURONICF127NFPrillPolaxamer407，PLURONICF38，PLURONICF38Pastille,PLURONICF68，PLURONICF68Pastille，PLUR0NICF68LFPastille,PLUR0NICF68NFPrillPolaxamer188，PLURONICF68Prill,PLURONICF77，PLURONICF77Micropastille,PLURONICF87，PLURONICF87NFPrillPolaxamer237，PLUR0NICF87Prill,PLURONICF88Pastille,PLURONICF88Prill,PLUR0NICF98,PLURONICF98Prill,PLURONICL10,PLURONICL101，PLURONICL121,PLURONICL31,PLURONICL35，PLURONICL43,PLURONICL44,PLURONICL44NFPolaxamer124,PLURONICL61,PLURONICL62,PLURONICL62LF,PLURONICL62D,PLURONICL64，PLURONICL81，PLURONICL92，PLURONICL44NFINH表面活性劑Polaxamer124，PLURONICN3，PLURONICP103，PLURONICP104，PLURONICP105，PLURONICP123表面活性劑，PLURONICP65，PLURONICP84，和PLURONICP85。當(dāng)合適時(shí)，包括所有粒徑的嵌段共聚物，例如PLURONICF127和PLURONICF87是作為小球粒(prill)或微小球粒(microrpill)產(chǎn)品可獲得的。非離子型表面活性劑，例如，包含疏水性片段和PEO嵌段的，在本文中認(rèn)為嵌段共聚物。鑒定了這些市售可獲得試劑特別地與具有本文描述的雙功能團(tuán)共聚物的制劑聯(lián)合的用途，所述具有雙功能團(tuán)共聚物的制劑包括偶聯(lián)親水性或非活性成分的陽(yáng)離子和其他吸附部分。可以在本發(fā)明中使用的其他示例性嵌段或接枝共聚物或樹(shù)狀聚合物公開(kāi)在美國(guó)專(zhuān)禾Ij5，5784，42和美國(guó)專(zhuān)利5，834，556，以及專(zhuān)利4，629，90；5，627，233；5，567，440；5，849，839；5，820，882；5，380，536；5，232，984；6，231，892；6，743，521；7，316，845；2，286，590；6，596，267；7，029，688；6，350，527；6，652，902中。其中的教導(dǎo)全部納入了本文作為參考。“制劑”指產(chǎn)品所需的基礎(chǔ)化學(xué)品和添加劑的特定混合物。如前所述，上述的多功能或雙功能共聚物的實(shí)例可以用于局部眼科應(yīng)用和用于涂布眼外和眼內(nèi)角膜裝置的制劑。然而，本發(fā)明不限于上文所述的這些實(shí)例，具有本文所述的性質(zhì)的接枝共聚物和嵌段共聚物的其他變化和類(lèi)型也是本發(fā)明的一種實(shí)施方式。本發(fā)明是不限于本文指定和詳細(xì)描述的這些嵌段和接枝共聚物。所述嵌段或接枝共聚物在用于本發(fā)明方法的制劑中包含的重量百分比濃度為制劑的0.001%至40%，更典型地為0.01%至25%。這是所要求的有效量。在其中此處描述制劑的實(shí)例中，共聚物的量約0.和2%。此外，雙功能共聚物的量可以落入其他較小的范圍內(nèi)，例如，0.01%至3%，0.1%至2.5%，或0.5%至2%。不同共聚物的組合可以是每種組分(重量/重量)在0.01%和2%，但可以范圍更寬為0.01%和5%。有效量是能增加給定生物表面或接觸鏡表面的潤(rùn)濕性的量；或以一種有利的方式改變或修飾該表面的量；這樣的修飾可以包括但不限于立體穩(wěn)定、空間排斥、高表面保水性能、電荷中性、表面排斥作用或滲透排斥。潤(rùn)濕性增加的程度會(huì)隨應(yīng)用和待治療或預(yù)防疾病或疾病癥狀而變化。有效量是引起上述有益生物表面修飾特征的量。雙功能共聚物以任何濃度應(yīng)用，都能給用于人或哺乳動(dòng)物的產(chǎn)品帶來(lái)有益效果，無(wú)論該產(chǎn)品是否具有活性藥物成分?；钚运幬锍煞挚梢约尤氲竭@些制劑中，所述活性劑使用的重量百分比濃度為從0.0001%至40%，更典型地為從0.01%至10%。該共聚物可以與防腐劑一起使用，所述防腐劑比如但不限于聚塞氯銨、聚季銨鹽-42、季銨鹽-1、Polyquat,烷基羥基苯甲酸防腐劑、對(duì)羥基苯甲酸酯、過(guò)氧化氫、苯扎氯銨、氯代十六烷基砒啶、西他氯銨、硼酸鈉、Purite、消散防腐劑、聚六亞甲基雙胍(PHMB)、三氯叔丁醇、芐基二甲基十二烷基溴化銨、“離子緩沖系統(tǒng)”、聚維酮、銀、硫酸銀、聚維酮碘、以及其他的殺菌劑和專(zhuān)有和非專(zhuān)有的防腐劑。本文描述的聚合物可以與表面活性劑或乳化劑聯(lián)合。表面活性劑是指一種能降低它所溶解于其中的液體的表面張力的化學(xué)劑。乳化劑是指一種通過(guò)增加其動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性而穩(wěn)定乳劑的物質(zhì)。本發(fā)明的一個(gè)重要方面是聯(lián)合雙功能共聚物與一種或多種防腐劑、表面活性劑和/或乳化劑的制劑。在這些接枝和嵌段共聚物中的多分散性可以是最小的，或者可以存在明顯量的多分散性，并且所述制劑仍然是有效的。在這些制劑中粘度是重要的。通常，使用目前的技術(shù)，較高粘度滴眼液制劑導(dǎo)致眼表面的較長(zhǎng)時(shí)間變化，使視覺(jué)模糊和使用者不滿意。較低粘度制劑更有利，在本文描述的某些制劑中，較低粘度是有益的，因?yàn)楫?dāng)應(yīng)用滴眼液時(shí)視覺(jué)較不模糊。然而，在目前的實(shí)施方式中，粘度約為2.7厘泊(cP)，它可以更高或更低。2.7cP比大多數(shù)市售的人工淚液粘度低。但是，在一些實(shí)施方式中，粘度較高的制劑可能是優(yōu)選的。粘度可通過(guò)調(diào)整接枝和/或嵌段共聚物的濃度，或通過(guò)調(diào)整其它影響粘度的輔料來(lái)調(diào)節(jié)。有用的粘度在IcP到包括IOOcP或更高的范圍內(nèi)，但通常粘度在2cP到30cP之間。還加入本發(fā)明所使用的藥物制劑和應(yīng)用涂層中的另外的示例性組分包括但不限于，如PLUR0NIC膠凝劑，比如但不限于F127，F(xiàn)108以及其他前述PLUR0NIC制劑。此外，在一個(gè)實(shí)施方式中，這些成分以低于膠凝活性所需的比例使用。這些藥物制劑可以包含的其他組分(無(wú)論是活性還是非活性成分)可以包括但不限于脂類(lèi)，油，表面活性劑，水，潤(rùn)滑聚合物，典型的表面活性劑，緩沖液，鹽，生理離子，蛋白質(zhì)，外用潤(rùn)膚劑，通常用于口服、外用、粘膜、皮膚科和眼科制劑的輔料，潤(rùn)滑劑如聚乙二醇400，羧甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，礦物油，丙二醇，甘油，羥丙甲纖維素，白凡士林，聚乙烯醇，脂質(zhì)體，甘露醇，羥丙基瓜爾膠，右旋糖酐70，粘彈劑，瓜爾膠，藻酸鹽和透明質(zhì)酸，及其組合。具體來(lái)說(shuō)，描述了使用本文所述的用于眼科應(yīng)用的共聚物與在OTCMonograph21CFR349.14中所述的活性成分的聯(lián)合。其他成分可能包括在洗發(fā)水，肥皂和調(diào)理劑中常規(guī)包括的那些。制劑中所包含的這些組分的百分比為小于0.至99%/%，更優(yōu)選小于至10%w/w%。這是相對(duì)于制劑總量的重量％。可以包含在這些藥物制劑中的其他組分包括防腐劑，比如但不限于聚塞氯銨、聚季銨鹽-42、季銨鹽-l、PolyqUat、烷基羥基苯甲酸防腐劑、對(duì)羥基苯甲酸酯、過(guò)氧化氫、苯扎氯銨、氯代十六烷基砒啶、西他氯銨、硼酸鈉、Purite、消散防腐劑、聚六亞甲基雙胍(PHMB)、三氯叔丁醇、芐基二甲基十二烷基溴化銨、“離子緩沖系統(tǒng)”、聚維酮、銀、硫酸銀、聚維酮碘、以及其他的殺菌劑和專(zhuān)有和非專(zhuān)有的防腐劑。此外，PLL-g-PEG，或接枝共聚物或嵌段共聚物的其他陽(yáng)離子組成部分也起防腐劑的作用。本發(fā)明也包括在接枝共聚物或嵌段共聚物中的陽(yáng)離子部分起包含這些成分的制劑的防腐劑作用的用途。例如，在不偶聯(lián)第二聚合物時(shí)，單獨(dú)的聚(L)賴(lài)氨酸作為眼科防腐劑也包括在本申請(qǐng)中。此外，在一些實(shí)施方式中，所述制劑和涂層可能包括一種或多種另外的藥物活性成分。實(shí)例包括但不限于麻醉藥、抗生素、抗病毒藥物、抗炎劑、降眼壓劑、人工淚液、潤(rùn)滑產(chǎn)品、擴(kuò)張齊、免疫抑制劑、抗血管生成齊、蛋白質(zhì)、肽、神經(jīng)保護(hù)劑、小分子、生長(zhǎng)因子和抗體。藥物活性成分或API意味著包括基因和/或基因轉(zhuǎn)移試劑，如腺病毒、AAD和通過(guò)本發(fā)明的制劑增強(qiáng)轉(zhuǎn)染和轉(zhuǎn)化的非病毒載體。根據(jù)本發(fā)明的制劑可用于遞送在其所遞送的組織局部或表面上起作用的活性藥物成分?？蛇x地，或此外，根據(jù)本發(fā)明的制劑可被用于遞送通過(guò)組織吸收，并有全身或遠(yuǎn)端的效果的藥物活性成分。在一些實(shí)施方式中，活性藥物成分的遞送是通過(guò)外部能量促進(jìn)的，比如但不限于電離子滲入、聲能、熱能、微針、微孔生成裝置如激光或高壓氣體。藥劑制劑是適用于對(duì)包括人類(lèi)在內(nèi)的動(dòng)物內(nèi)部、外用或眼部給藥的組合物。載體是混合所述共聚物的藥學(xué)上可接受的賦形劑?！把蹪?rùn)滑劑”可被定義為API，其包括在基于FDA的關(guān)于眼科的OTCMonograph2ICFR；349.14的人工淚液產(chǎn)品。本發(fā)明制劑的pH值是在生理范圍內(nèi)，取決于給藥的位置和所修飾的生物表面或膜的位置。通常情況下，pH值為高于3，如高于5.6且低于9。pH值優(yōu)選地為6.5至8之間。描述了高滲和低滲的制劑。已經(jīng)證實(shí)具有帶正電的或疏水性部分和親水性部分的的接枝或嵌段聚合物的藥物制劑能改變潤(rùn)濕性，粘附性和潤(rùn)滑及修飾生物表面的能力。因此，改變了表面摩擦性能。更重要的是，這些制劑可具有非常低粘度(低于市售的大多數(shù)人工淚液產(chǎn)品)。例如，人體18試驗(yàn)中的制劑的粘度為2.7cP。因此，結(jié)果不是由于淚膜單純機(jī)械增稠引起的。如在實(shí)施例2中描述的，在體外經(jīng)由接觸角實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)包含接枝共聚物PLL-g-PEG或嵌段聚合物F127的制劑改變潤(rùn)濕性的能力。附圖1和附圖2顯示了與去離子水的對(duì)照相比，分別包含1、0.5或0.1%重量/重量的PEG-PLL或1%重量/重量F87或F127的示例性制劑減小水的接觸角的能力。這些制劑減小接觸角的能力表明了其粘附帶負(fù)電荷的表面如生物表面和/或膜和改變生物表面和/或膜的潤(rùn)濕性的能力。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，這些制劑能對(duì)雙功能共聚物粘附的組織提供表面修飾，如立體穩(wěn)定。如實(shí)施例3中所述，在豬眼中的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也顯示出與做為對(duì)照的Systane潤(rùn)滑滴眼劑(活性成分聚乙二醇4000.4%和丙二醇0.3%。無(wú)效成份硼酸、氯化鈣、羥丙基瓜爾膠、氯化鎂、氯化鉀、純凈水、氯化鈉氯化鋅)相比，角膜前的水份蒸發(fā)速率延遲了約2秒鐘。如實(shí)施例1所述，在兔子模型中的實(shí)驗(yàn)也顯示，包含甘油和PLL-g-PEG和1%F127的制劑是沒(méi)有毒性的，換句話說(shuō)，是安全的，因?yàn)閷⒈景l(fā)明的這種制劑遞送到敏感的粘膜表面顯示出在Draize測(cè)試中沒(méi)有可見(jiàn)的刺激且沒(méi)有病理組織學(xué)變化(14天的病理組織學(xué)研究)。此外，如實(shí)施例4和實(shí)施例5中描述的，在人類(lèi)志愿者的眼睛中評(píng)價(jià)了這些嵌段和接枝共聚物制劑的性能。最初的非正式的耐受性研究表明滴眼液的耐受性良好。例如，在多個(gè)最初的人類(lèi)暴露中，在任一個(gè)受試者中，都沒(méi)有看到或報(bào)告刺激性或不適。此外，在滴入50微升或更少量后，都沒(méi)有模糊不清的報(bào)告。實(shí)際上，描述了作為潤(rùn)滑劑型多次所述滴眼劑。作為進(jìn)一步的安全步驟，一位受試者多次滴入眼睛1毫升，并沒(méi)有刺激或不適。然后，使用淚膜破裂時(shí)間(TFBUT)評(píng)估治療干眼癥的能力。TFBUT是眼球表面淚水的蒸發(fā)速度的指標(biāo)。TFBUT越長(zhǎng)，眨眼之間眼睛就越濕潤(rùn)，病人越不可能有干眼癥的征兆和癥狀。首次評(píng)估是非正式的，僅僅在一對(duì)受試者中進(jìn)行，然后進(jìn)行了更大的盲法、隨機(jī)對(duì)照研究。給予包含甘油，PLL-g-PEG和F127的制劑引起TFBUT延長(zhǎng)。在第一次非正式的研究，使用熒光素染色測(cè)量TFBUT。在早期時(shí)間點(diǎn)，在一次使用下，與活性對(duì)照品相比，TFBUT得到了延長(zhǎng)，而這種增加維持了3小時(shí)。淚膜破裂成較小片的主觀觀察通過(guò)淚液表面的非侵入性波掃描得到證實(shí)。更大的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究了三組患者(無(wú)/輕度干眼癥、輕度/中度干眼癥和中度/重度干眼癥)。受試者總數(shù)為18人。16人采用被稱(chēng)為T(mén)earscope的一種非侵入性TFBUT的評(píng)估工具進(jìn)行了分析。在這項(xiàng)研究中，與活性對(duì)照品(領(lǐng)先的OTC干眼癥人工淚液)相比，在15分鐘的時(shí)間點(diǎn)和2小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)的TFBUT有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著延長(zhǎng)。另外兩個(gè)受試者也接受了作為可選的TearscopePlus波掃描評(píng)估；這兩個(gè)受試者的結(jié)果也顯示與對(duì)照相比淚膜破裂時(shí)間延長(zhǎng)了。因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式涉及這些藥物制劑作為潤(rùn)滑眼科滴眼劑的用途，所述潤(rùn)滑眼科滴眼劑用于治療例如，干眼癥和接觸鏡不耐受。然而，如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員當(dāng)閱讀公開(kāi)的內(nèi)容時(shí)應(yīng)理解的，可以使用可選的眼科遞送手段，其包括但不限于眼內(nèi)、眼周、結(jié)膜、結(jié)膜下、跨結(jié)膜(transconjunctival)，球周、眼球后、筋膜囊、跨鞏膜(transscleral)、外用凝膠、局部分散、眼眶內(nèi)、鞏膜內(nèi)、視網(wǎng)膜下、跨視網(wǎng)膜(transretinal)、脈絡(luò)膜、葡萄膜、前目艮房?jī)?nèi)(intracameral)、跨角膜(transcorneal)、角膜內(nèi)、晶狀體內(nèi)(包括晶狀體(phakia)和假晶狀體(pseudophakia))，和視神經(jīng)內(nèi)或其鄰近。本發(fā)明可與聚合物和其他裝置一起用于長(zhǎng)期的眼科給藥。本發(fā)明制劑可以與貯庫(kù)制劑一起使用來(lái)緩解眼睛長(zhǎng)時(shí)間暴露于藥物產(chǎn)生的耐受性。干眼癥是約6千萬(wàn)美國(guó)人的一個(gè)常見(jiàn)和麻煩的問(wèn)題。五百萬(wàn)美國(guó)人患有晚期形式的這種病癥。干眼癥可能是由于缺乏水、脂類(lèi)或淚液粘蛋白成分造成的。干眼癥也與眼睛表面的炎癥和淚膜組分的失調(diào)有關(guān)。衰老和荷爾蒙的變化可以起到一定的作用。環(huán)境，以及接觸鏡和屈光手術(shù)可以引發(fā)該問(wèn)題和/或使問(wèn)題進(jìn)一步惡化。雖然干眼癥用滴眼劑，鼻淚管封閉(punctualocclusion)，偶爾的系統(tǒng)給藥來(lái)治療，但是滴眼劑是最重要的治療方法。雖然大多數(shù)滴眼劑是非處方可獲得的，但是對(duì)干眼癥有幫助是含類(lèi)固醇和環(huán)孢素兩個(gè)處方的滴眼劑。大多數(shù)非處方干眼綜合征產(chǎn)品相當(dāng)迅速地通過(guò)淚液排泄系統(tǒng)被清除，因此癥狀緩解很少。例如，在至少Alcon，Systane做的兩個(gè)研究中對(duì)于淚膜破裂時(shí)間具有有益的作用，其中淚膜破裂時(shí)間持續(xù)長(zhǎng)達(dá)30分鐘。這些研究表明Systane是最長(zhǎng)效的非處方干眼癥產(chǎn)品之一。PLL-g-PEG制劑顯示出改善淚膜破裂時(shí)間超過(guò)2小時(shí)的結(jié)果。因此，需要本發(fā)明的制劑來(lái)治療這種疾病。按照本發(fā)明的制劑也可以通過(guò)接枝共聚物和/或嵌段共聚物的多功能特性提供給眼球表面的長(zhǎng)時(shí)間涂層。不受任何特定理論約束，據(jù)認(rèn)為，首先通過(guò)接枝共聚物的嵌段、接枝或骨架上帶正電荷區(qū)域與眼睛表面的相互作用，其次通過(guò)所述聚合物的嵌段、接枝和骨架上的疏水區(qū)域與眼睛表面的相互作用，將保持眼睛潤(rùn)滑和幫助將淚液保留在表面上的嵌段或接枝共聚物的親水性區(qū)域的能時(shí)間錨定在眼睛表面(角膜和結(jié)膜)上延長(zhǎng)的時(shí)間，所述相互作用是通過(guò)與眼睛表面的負(fù)電荷區(qū)域的靜電吸引或者與在干眼綜合征中起作用的眼睛的疏水性區(qū)域的疏水相互作用。同樣，這些聚合物可與天然粘蛋白相互作用，并有效地粘附粘蛋白和/或使淚液中的可溶粘蛋白維持得更久，和/或增加粘蛋白提供的功效和天然保護(hù)。本處所述的接枝共聚物和嵌段共聚物的制劑和用途也可能基于對(duì)生物表面的立體穩(wěn)定性的有益效果。所提供的保護(hù)能有助于打破炎癥的惡性循環(huán)，細(xì)胞損傷和不適感。按照本發(fā)明，包含雙功能共聚物和如丙美卡因的麻醉劑的制劑可用于延長(zhǎng)麻醉效果和/或減少在臨床或手術(shù)室中常見(jiàn)的與角膜敏感性降低和眨眼率下降相關(guān)的急性角膜表面的變化。這種制劑可以在檢查前和/或術(shù)前應(yīng)用，將有助于保持一個(gè)比較正常的的角膜上皮表面。此外，使用該制劑將有助于減少在眼睛上進(jìn)行任何手術(shù)的位置的細(xì)菌黏附，且將有助于減少手術(shù)后感染。本文所述制劑還提供了一種安全，無(wú)刺激性賦形劑，其用于包含一種或多種另外的藥物活性成分的眼科制劑。例如，本發(fā)明的一方面是使用本文描述的嵌段共聚物和接枝共聚物與治療眼科疾病的活性劑的組合。將其加入能減少刺激或快速耐受(與一些滴眼劑有關(guān))，或能為眼表面提供額外的潤(rùn)滑性和可濕性，提高滴眼劑的舒適性和接受性。示例性另外的眼科應(yīng)用的活性藥物成分包括但不限于，如上所述的潤(rùn)滑劑和緩和劑，抗生素(喹諾酮類(lèi)，萬(wàn)古霉素，頭孢菌素，慶大霉素，紅霉素，阿奇霉素，磺胺類(lèi)藥物，桿菌肽，加替沙星，左氟沙星，莫西沙星，氧氟沙星)，乙酰唑胺，安他唑啉，阿司匹林，阿托品，氮卓斯汀，桿菌肽，倍他洛爾，比馬前列素，包含玉米黃質(zhì)、葉黃素或番茄紅素的植物藥，溴莫尼定，布林佐胺，卡巴膽堿，卡替洛爾，環(huán)丙沙星，氧氟沙星，色甘酸鈉，環(huán)孢素，環(huán)孢素前藥和環(huán)孢素衍生物，其他免疫調(diào)節(jié)劑，達(dá)哌唑，地塞米松，雙氯芬酸，地匹福林，多佐胺，腎上腺素，紅霉素，氟米龍，氟比洛芬，慶大霉素，青光眼藥物(前列腺素，碳酸酐酶抑制劑，腎上腺素或α-受體激動(dòng)劑，β-阻斷劑)，短桿菌肽，后馬托品，氫化可的松，東莨菪堿(hyoscine)，酮咯酸，布洛芬，酮替芬，拉坦前列腺素，左布諾洛爾，左卡巴斯汀，左氟沙星，洛替潑諾，甲羥松，醋甲唑，美替洛爾，萘甲唑啉，納他霉素，奈多羅米，新霉素，神經(jīng)保護(hù)劑，非留體抗炎藥，奈帕芬胺，諾氟沙星，氧氟沙星奧洛他定，羥甲唑啉，吡嘧司特，非尼拉敏，去氧腎上腺素，毛果蕓香堿，聚維酮，氫化潑尼松，丙美卡因，東莨菪堿(scopolamine)，丁卡因，類(lèi)固醇類(lèi)，磺胺醋酰，四氫唑啉，高滲淚液，多佐胺，妥布霉素，曲伏前列素(travaprost)，曲氟尿苷，甲氧芐啶，托吡卡胺，烏諾前列酮和鋅。前藥和相關(guān)的化合物，以及任何新的藥物活性成分可以和本文描述的接枝或嵌段共聚物一起使用。按照本發(fā)明，包含接枝和/或嵌段聚合物的制劑也可以用于接觸鏡的溶液、制造、再潤(rùn)濕滴劑或插入前接觸鏡的處理。所述接枝和/或嵌段共聚物可以與目前接觸鏡護(hù)理液和再潤(rùn)濕滴劑成分，包括但不限于，水、防腐劑、NaCl及其他鹽和礦物成分、緩沖液及其他聚合物和滲透劑一起使用。要求保護(hù)這些接枝和嵌段共聚物在提供臨床益處的接觸鏡相關(guān)的消費(fèi)類(lèi)產(chǎn)品中的用途。還要求保護(hù)這些接枝和嵌段共聚物在制造、涂層、整理、儲(chǔ)存接觸鏡中的用途。按照本發(fā)明，包含雙功能共聚物的制劑可以與第二種滴眼劑如脂基或油基滴眼劑一起使用，以提高第二種滴眼液的療效。在這種用途的一個(gè)實(shí)施方式中，首先給藥本文描述的制劑，接著再給藥第二種滴眼液。此外，具有防止或抑制細(xì)胞粘附能力的那些制劑用于防止或抑制細(xì)菌或病毒感染(比如細(xì)菌，包括衣原體，淋病雙球菌，表皮葡萄球菌，化膿性鏈球菌，肺炎鏈球菌，腦膜炎奈瑟菌和結(jié)膜炎莫拉菌，嗜血桿菌和腸桿菌科的細(xì)菌，梭狀芽孢桿菌屬，革蘭氏陰性厭氧桿菌和消化鏈球菌屬，N淋球菌，沙眼衣原體，葡萄球菌屬和S肺炎菌)或病毒性角膜炎或結(jié)膜炎(包括皰疹性角膜炎和腺病毒性結(jié)膜炎)的傳播，并能預(yù)防和/或抑制眼睛表面的炎癥細(xì)胞和蛋白質(zhì)的粘附所引起的炎癥。本發(fā)明可用于治療或預(yù)防阿米巴原蟲(chóng)，分枝桿菌和其他類(lèi)型的角膜炎和結(jié)膜炎。也可能在治療非感染性潰瘍，擴(kuò)張癥，角膜或鞏膜溶解。抗炎作用也可能是由于保存在角膜和結(jié)膜表面的刺激劑減少了炎癥反應(yīng)引起的。這些制劑在其中一個(gè)個(gè)體發(fā)病可導(dǎo)致許多其他人感染的新生兒護(hù)理、日間護(hù)理、兒科或家庭環(huán)境中尤其有用。對(duì)于眼睛，按照本發(fā)明的制劑預(yù)期用于減少眼球表面暴露于如那些來(lái)自金黃色葡萄球菌的細(xì)菌抗原，因而可以提供了治療金黃色葡萄球菌相關(guān)疾病的重要部分。也可能對(duì)過(guò)敏性結(jié)膜炎包括巨乳頭狀結(jié)膜炎(限制組織直接接觸抗原)的患者，和之前做過(guò)薄缺血性皰的濾過(guò)手術(shù)的患者是有益的，因?yàn)橛冒凑毡景l(fā)明的制劑的治療預(yù)期減少皰相關(guān)性眼內(nèi)炎的風(fēng)險(xiǎn)。此外，角膜擦傷后使用本發(fā)明的制劑，可以減少角膜潰瘍的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在使受試者易患真菌感染的植物性物質(zhì)引起的損傷的情況?？捎帽景l(fā)明所述的制劑治療的其他病癥包括由于如莫倫氏潰瘍、角膜邊緣性變性、木樣結(jié)膜炎、有毒物質(zhì)暴露、自身免疫性結(jié)膜炎和phlyectenularconjunctiviti的病變引起的結(jié)膜炎和角膜炎。要求保護(hù)在人工角膜患者中的用途。所述滴眼劑可用于哺乳動(dòng)物、人類(lèi)、甚至狗、貓和馬。根據(jù)本文描述的實(shí)驗(yàn)，預(yù)期本發(fā)明的制劑也能用于改變其他生物表面的潤(rùn)濕性和/或立體穩(wěn)定性、摩擦學(xué)性能、潤(rùn)滑和/或防止不期望的蛋白質(zhì)和細(xì)胞對(duì)其他生物表面的粘附，所述的生物表面包括但不限于皮膚、粘膜和毛發(fā)。因此，按照本發(fā)明，這些制劑也應(yīng)用于皮膚、泌尿道、或消化道、粘膜、暴露創(chuàng)面，包括呼吸道粘膜、口腔和鼻腔粘膜、陰道粘膜和眼結(jié)膜表面的上皮組織，以及外科及創(chuàng)傷傷口和潰瘍。這些制劑可以起到保護(hù)皮膚和其他器官免于外源蛋白、病毒和細(xì)菌粘附。有益效果包括減少感染發(fā)生率。不局限于任何特定的機(jī)制，據(jù)信包含上述接枝聚合物如PLL-PEG的制劑是通過(guò)PLL部分粘附生物表面，而PEG基團(tuán)阻止和/或減少潛在的有害微粒的粘附。粘附減少可以得利于減少暴露于病原體或毒素，從而降低與這些市集相關(guān)的發(fā)病率和死亡率。例如，低細(xì)菌負(fù)荷可以減少后續(xù)的細(xì)菌感染和/或外毒素暴露的嚴(yán)重程度，使宿主能更好地防御以及使抗生素更好地起效。減少病毒暴露可以降低病毒傳播速率和可能的病毒感染的嚴(yán)重程度。這些制劑對(duì)防御真菌和暴露于反應(yīng)蛋白是有用的。因此，根據(jù)本發(fā)明，本文描述的制劑用途廣泛。例如，按照本發(fā)明，這些制劑可用于軍事上應(yīng)用，以減少士兵和國(guó)民與生物或生化戰(zhàn)攻擊相關(guān)的發(fā)病率。按照本發(fā)明，這些制劑也可以降低住院病人、兒童和一般人群的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(“MRSA”)粘附的速率。MRSA在醫(yī)護(hù)環(huán)境中被日益關(guān)注。減少上皮細(xì)胞表面的粘附，從而降低MRSA的傳播和MRSA感染的嚴(yán)重程度和頻率，預(yù)期被證明是非常有效的。該用途可擴(kuò)展到學(xué)校場(chǎng)所、院前準(zhǔn)入、療養(yǎng)院和長(zhǎng)期護(hù)理設(shè)施。預(yù)期到MRSA或其他病原體是不會(huì)對(duì)本發(fā)明制劑產(chǎn)生耐受性的。按照本發(fā)明，在包括但不限于飛機(jī)、幼兒園和學(xué)校、感染病毒的人的家庭、以及療養(yǎng)院和長(zhǎng)期護(hù)理設(shè)施的場(chǎng)所中，這些制劑經(jīng)由鼻腔和吸入應(yīng)用也可以減少普通感冒和流感病毒的傳播。如本領(lǐng)域技術(shù)人員可知的，所述嵌段或接枝共聚物可以包括在鼻腔噴霧劑和制成吸入給藥的產(chǎn)品中。例如，鼻腔噴霧劑包含嵌段或接枝共聚物和苯扎氯銨、無(wú)水葡萄糖、依地酸二鈉、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉、聚山梨酯80和純凈水。氣霧吸入劑包含所述嵌段或接枝共聚物和乙醇及推進(jìn)劑，如推進(jìn)劑HFA-134a的(1，1，1,2-四氟乙烷)。對(duì)衰弱的，如免疫缺陷，慢性疾病和其他慢性疾病如囊性纖維化(其使宿主更易患常規(guī)疾病)的兒童和成人，所述制劑具有重要應(yīng)用。按照本發(fā)明的制劑可用于剛剛損傷或手術(shù)后的傷口，所述損傷或手術(shù)包括但不限于角膜擦傷、角膜手術(shù)如LASIK，PRK或其他屈光或視力校正手術(shù)，或在眼睛中進(jìn)行切開(kāi)鞏膜或結(jié)膜/鞏膜的眼內(nèi)手術(shù)，如白內(nèi)障或青光眼手術(shù)。所述制劑在清洗后可再次使用，可減少細(xì)菌感染和感染性傷口并發(fā)癥。在最初的沖洗后，這些制劑可特別地用在軍事醫(yī)學(xué)操作中。對(duì)在人類(lèi)中的這些用途，所述制劑可以為洗液、凝膠、液體、噴霧、洗劑、可溶性糯米紙囊劑、或甘油棒的形式，向其中加入水以增溶所述接枝共聚物或嵌段聚合物使其更適于應(yīng)用。制劑可以作為個(gè)人或單次使用產(chǎn)品或以工業(yè)使用和/或多次使用分配器的體積提供。除了雙功能聚合物，該制劑可包括任何及所有典型的粘合劑、輔料、以及在化妝品噴霧齊U、洗液，肥皂、洗發(fā)香波、清潔劑和口腔、鼻腔、陰道、和眼睛護(hù)理產(chǎn)品中找到的成分。本發(fā)明的制劑可通過(guò)在末端具有一個(gè)噴嘴的滴眼劑瓶(容量一般在0.2ml和50ml之間)給藥。容器可以是包含的容量為約0.3ml的一次性單次使用小瓶或包含的容量為約0.3ml到50ml的的多次使用小瓶。材料為高密度聚乙烯或類(lèi)似的，對(duì)于多用途的接觸鏡溶液，該容器可高達(dá)500ml，且有一個(gè)噴嘴。該溶液也可以貯存在接觸鏡容器中?！把劬ψo(hù)理液的容器”是指用于眼睛護(hù)理溶液的容器，其由高密度聚乙烯或用于健康護(hù)理用途的類(lèi)似熱塑性塑料或基于石油的塑料制成。滴眼劑瓶是用模具或吹塑、填充和密封方法制造的。滴眼劑溶液的容器都有釋放比容器總體積較少量溶液的一個(gè)噴嘴。眼部護(hù)理液容器可以一次或多次使用。眼睛護(hù)理液容器的容量范圍從0.Icc到500cc。根據(jù)本發(fā)明，包含具有帶正電的或疏水性和親水性部分的雙功能共聚物的本發(fā)明制劑也可以用于治療患有例如但不限于干燥綜合征的受試者的口干，或化療期間或化療后的口干。這些制劑可進(jìn)一步包含用于這樣的口干病癥的傳統(tǒng)潤(rùn)滑劑，比如，但不限于木糖醇、甘油、MouthKote0這些制劑潤(rùn)滑粘膜且無(wú)刺激的能力使得這些制劑也適用作性潤(rùn)滑劑。根據(jù)本發(fā)明，在暴露之前，將制劑預(yù)防性地應(yīng)用于皮膚和粘膜表面上，能減少艾滋病病毒HIV和其他性傳播疾病的傳播，這可能是此應(yīng)用的一個(gè)另外的、而非主要的有益效果。根據(jù)本發(fā)明的制劑也可以通過(guò)減少炎癥細(xì)胞和細(xì)菌細(xì)胞粘附牙齦來(lái)保護(hù)例如牙周病中的牙齦。在該實(shí)施方式中，這些制劑可以加入到例如，但不限于，牙膏或漱口水中，也可以與香料和/或氟結(jié)合。減少細(xì)菌粘附在口腔，尤其是后舌和喉嚨的制劑，預(yù)期也將有助于治療口臭。根據(jù)本發(fā)明的制劑也可以用作術(shù)前的洗發(fā)香波，以減少手術(shù)前細(xì)菌粘附在頭發(fā)和/或皮膚上。由于發(fā)現(xiàn)這些制劑對(duì)于眼睛給藥是安全的，它們提供了一種在眼睛手術(shù)之前能消除粘附睫毛的任何細(xì)菌的有用的術(shù)前洗發(fā)香波。減少或防止細(xì)菌黏附生物表面如皮膚和頭發(fā)的能力，預(yù)期使這些制劑在同時(shí)或不同時(shí)使用類(lèi)固醇或抗生素下用于治療慢性瞼緣炎。本文所述制劑可用于眼瞼和睫毛，治療和預(yù)防醫(yī)學(xué)病癥。對(duì)于這些實(shí)施方式，所述制劑可以與抗菌劑或抗生素聯(lián)合。此外，減少細(xì)菌對(duì)皮膚的粘附能力使這些制劑用于減少分解汗水的細(xì)菌導(dǎo)致的氣臭的除臭劑中。根據(jù)本發(fā)明制劑也可以用于動(dòng)物，包括家庭寵物，以減少細(xì)菌粘附他們的皮膚、口腔或皮毛。在該實(shí)施方式中，所述制劑可以采用噴霧、洗發(fā)香波、洗液或飲料的形式。本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本發(fā)明后，這些制劑的其他用途將變得顯而易見(jiàn)，這些用途也包括在本發(fā)明中。本發(fā)明還提供用于眼外裝置如接觸鏡、青光眼支架和閥，鞏膜扣帶裝置和外部藥物遞送裝置的涂層，該涂層包含具有帶正電的或疏水性的部分和親水性部分的嵌段共聚物或具有帶正電的或疏水性的部分和親水性部分的接枝共聚物。外部藥物遞送裝置可以包括可生物降解的裝置以及永久性產(chǎn)品，如硅和其它非生物可蝕的聚合物制成的產(chǎn)品。存在用于眼內(nèi)裝置的潛在用途，所述裝置包括但不限于眼內(nèi)鏡、眼內(nèi)接觸鏡、青光眼支架、管子和閥、可以用于矯正老花眼的角膜內(nèi)植入物、眼內(nèi)壓力傳感器(包括帶或不帶眼內(nèi)壓和顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)的連續(xù)或微芯片測(cè)量的裝置)和用于提高視網(wǎng)膜視力的微芯片。這種涂層可提高這些眼外裝置(如接觸鏡)的耐磨性和生物相容性，并減少蛋白質(zhì)、細(xì)菌、真菌和顆粒粘附到這些眼外裝置上。這些涂層還可以提高鏡的光學(xué)性能。根據(jù)本發(fā)明的眼內(nèi)涂層和眼外裝置也減少了其上皮粘連和纖維化。例如，由于蛋白如溶菌酶和裸露的蛋白質(zhì)產(chǎn)品和其它顆粒粘附鏡片表面的負(fù)電荷的其他粒子所造成的不適，接觸鏡往往令人難以忍受。粘附在鏡片表面的其他顆粒包括細(xì)菌和菌體蛋白、內(nèi)毒素、抗體、鈣和脂類(lèi)。一旦對(duì)鏡片的這種蛋白粘附、細(xì)胞和/或特定粘附的級(jí)聯(lián)啟動(dòng)，其他不帶電荷的粒子甚至帶負(fù)電荷的粒子就可能在鏡片表面上產(chǎn)生。佩戴具有粘附接觸鏡的這些物質(zhì)的接觸鏡可導(dǎo)致身體不適、過(guò)敏反應(yīng)、眼部刺激、有異物感、上皮破裂、功能障礙和細(xì)菌性角膜炎。通過(guò)使接觸鏡表面結(jié)合包括在本發(fā)明外用制劑中的嵌段或接枝共聚物的帶正電的和/或疏水性的區(qū)域，將減少佩戴時(shí)在鏡片上的蛋白質(zhì)沉淀聚集，使得接觸鏡具有更好的耐受性。鏡表面也更加光滑，立體穩(wěn)定性以及高表面保水力和電荷中性可以賦予該臨床設(shè)置大量益處。通過(guò)本文描述的聚合物提供的保護(hù)，同時(shí)使用本文描述的制劑和其他眼科產(chǎn)品，接觸鏡更濕潤(rùn)，感覺(jué)更舒適。按照本發(fā)明，制劑可以作為提高接觸鏡耐磨性的滴眼劑、作為鏡片制造后的光亮漂洗液、存儲(chǔ)液、鏡片清潔液、再潤(rùn)濕液、將鏡片放置到眼睛里之前使用的滴劑和/或作為接觸鏡的制備和儲(chǔ)存中使用的活性防腐劑提供。因此，根據(jù)本發(fā)明，這些制劑可以以一次性使用或重復(fù)使用的形式使用。具有本文所述接枝和嵌段共聚物的涂層的接觸鏡及眼內(nèi)和眼外的裝置生物相容性更好。存在眾所周知的類(lèi)似性，干眼綜合征和接觸鏡之間存在確定的臨床關(guān)系。在本發(fā)明的實(shí)施例4和5所述的研究中，已經(jīng)在臨床上表明，所述制劑和使用本文所述的接枝和嵌段共聚物賦予干眼癥受試者有意義的和可測(cè)量的益處。這些結(jié)果高度說(shuō)明在使用接觸鏡和接觸鏡不耐受臨床設(shè)施中，存在顯著的臨床益處的時(shí)機(jī)。通過(guò)內(nèi)插的方式，這些接枝和嵌段共聚物在其他眼外和角膜內(nèi)裝置的使用將會(huì)有類(lèi)似的好處?？梢灶A(yù)見(jiàn)，一些角膜內(nèi)或眼外的裝置將具有的生物應(yīng)用(例如長(zhǎng)時(shí)間佩戴接觸鏡，和外科植入裝置)將延長(zhǎng)。在高應(yīng)力(如離子，鹽類(lèi)或其他電解質(zhì)基質(zhì)，酶，PH值，或溫度)等條件下，接枝和嵌段共聚物和眼內(nèi)或眼外裝置的靜電或疏水相互作用會(huì)使在水性電解質(zhì)介質(zhì)中延長(zhǎng)的時(shí)間在一定程度上減少。此外，淚膜、上皮下或眼內(nèi)的液體將不可能(除非已為此目的進(jìn)行特定的干預(yù))是代替接枝共聚物的儲(chǔ)庫(kù)，因?yàn)樗鼈冸S著時(shí)間的推移會(huì)自然降解。因此，所述聚合物賦予裝置的有益效果會(huì)隨著時(shí)間的推移逐漸減弱。因此，在制造或加工過(guò)程中，將本文描述的嵌段或接枝共聚物共價(jià)地固定在眼內(nèi)或眼外裝置可能更有利。因此，在制造過(guò)程中，將這些接枝和嵌段聚合物共價(jià)結(jié)合、嵌入或共價(jià)固定在裝置上可能是有益的。現(xiàn)已證明共價(jià)固定并不一定導(dǎo)致接枝共聚物的包裝效率降低(Blattler等，Langmuir2006，22，5760-5769)。通過(guò)還原胺化形成的醛等離子體聚合物夾層可以在這樣的裝置中使用。共價(jià)固定嵌段或接枝共聚物的其他方法也可以實(shí)現(xiàn)相同的結(jié)果，即在裝置表面上得到一個(gè)更加穩(wěn)定和耐久的涂層。使用包含嵌段或接枝共聚物的制劑涂層角膜內(nèi)裝置還減少顆粒、細(xì)胞、上皮細(xì)胞和/或纖維細(xì)胞粘附。角膜內(nèi)嵌體可能會(huì)受益于使用這些接枝和嵌段共聚物。減少感染和凝血或蛋白質(zhì)或纖維蛋白碎片堵塞、細(xì)胞增殖、炎癥抑制和空間排斥的風(fēng)險(xiǎn)是其中這些聚合物可以給眼內(nèi)或眼外的裝置包括顱內(nèi)植入物提供益處的所有情形。上述說(shuō)明不應(yīng)當(dāng)看作是限制本發(fā)明和本文描述的多個(gè)實(shí)施方式，而描述其是為了充分使本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)實(shí)施和應(yīng)用本發(fā)明以及進(jìn)行修飾、調(diào)整、改變，所有這些都在本文充分限定的本發(fā)明的精神和寬范圍內(nèi)。同樣，下述實(shí)施例是用來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明而不是限制本發(fā)明的。百分比是質(zhì)量百分比。實(shí)施例實(shí)施例1制備下述外用制劑并進(jìn)行測(cè)試1%F1271%PLL-g-PEG甘油注射用無(wú)菌水磷酸鈉緩沖液用來(lái)調(diào)節(jié)滲透壓的甘露醇；pH值在6.5和7.5之間，且滲透壓在274_;350m0sm/kg之間無(wú)菌過(guò)濾制劑采用Draize測(cè)試法測(cè)試，沒(méi)有觀察到眼部刺激。在兩名志愿者中測(cè)試該制劑，報(bào)道無(wú)刺激性。在滴入滴眼劑后，一名志愿者的淚膜破裂時(shí)間與對(duì)照眼相比延長(zhǎng)了兩個(gè)多小時(shí)。滴入滴眼劑后，在顯微鏡下仔細(xì)檢查，用PLL-g-PEG制劑處理的眼的淚膜表現(xiàn)為更加穩(wěn)定的淚膜。這種穩(wěn)定性在滴入滴眼劑后超過(guò)3個(gè)小時(shí)仍存在。此外，使用Tearscope分析評(píng)估淚膜，與使用市售產(chǎn)品的眼睛相比，在有一次滴入滴眼劑后一小時(shí)，用PLL-g-PEG聚合物處理的眼睛顯示出與對(duì)照相比淚膜破裂時(shí)間增加了30秒。也將該制劑應(yīng)用于接觸鏡并測(cè)試。在接觸鏡兩側(cè)各滴一滴制劑。將所述鏡片放置在一個(gè)人眼睛中，佩戴接觸鏡的患者在8小時(shí)內(nèi)都感覺(jué)舒適。處理過(guò)的鏡片被描述為比未經(jīng)處理的對(duì)照鏡片在眼睛中更舒適。將該制劑與市售可保存的多用途接觸鏡溶液以11混合，將鏡片存儲(chǔ)在溶液中過(guò)夜。第二天鏡片佩戴舒適。同樣，處理的鏡片比未經(jīng)處理的對(duì)照鏡片更舒適。因此，本申請(qǐng)秒述的共聚物的一個(gè)實(shí)施方式是用作滴眼液，與其它聚合物聯(lián)合使用，與接觸鏡聯(lián)合使用，和與防腐劑制劑。受試者感到接觸鏡的感覺(jué)性降低、抗性以及眨眼時(shí)的不適感降低。實(shí)施例2:進(jìn)行1%,0.5%和0.1%的PLL-g-PEG制劑和1%的F127和F87的制劑減少對(duì)聚苯乙烯表面水接觸角的能力體外評(píng)價(jià)。在新清洗的聚苯乙烯表面上，一滴這些滴眼液的接觸角具有比一滴去離子水低得多的接觸角。這個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)這些制劑能改變潤(rùn)濕性和對(duì)帶負(fù)電荷表面如眼睛和上皮的粘附的能力。實(shí)施例3:用豬眼睛進(jìn)行本發(fā)明的PLL-g-PEG制劑減少水分蒸發(fā)的能力的體外評(píng)價(jià)。新獲得豬眼睛并冷凍。將其貯存在油浴中，其造成上皮細(xì)胞表面的變化而且也部分裸露出上皮細(xì)胞表面使得水溶液的蒸發(fā)更快。對(duì)小面積的蒸發(fā)率進(jìn)行了測(cè)定，并且應(yīng)用Systane，在單次沖洗后蒸發(fā)率沒(méi)有變化。用PLL-g-PEG制劑進(jìn)行單次沖洗顯示出蒸發(fā)時(shí)間平均減少了兩秒鐘。測(cè)試了5只眼睛。制劑是1%F127，PLL-g-PEG，甘油，注射用無(wú)菌水，磷酸鈉緩沖液，調(diào)節(jié)滲透壓的甘露醇。實(shí)施例4:用本發(fā)明的PLL-g-PEG制劑在人眼中進(jìn)行了兩個(gè)測(cè)試。制劑是1%F127，l%PLL-g-PEG，l%甘油，注射用無(wú)菌水，磷酸鈉緩沖液，調(diào)節(jié)滲透壓的甘露醇。首先涉及的是在由于不適而需要眨眼之前人眼可以保持睜開(kāi)的時(shí)間。眼睛可以無(wú)疼痛地保持睜開(kāi)的時(shí)間越長(zhǎng)，意味著隨時(shí)間過(guò)去淚膜覆蓋更好。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，一只眼睛接受單一的Optive滴眼劑，而另一只眼睛接受PLL-g-PEG制劑滴眼液的單一滴眼劑。從t=5分鐘至t=120分鐘，在大多數(shù)時(shí)間點(diǎn)(每10至15分鐘)，對(duì)照眼在滴入滴眼劑后可以保持睜開(kāi)狀態(tài)30秒而沒(méi)有不適。在大多數(shù)時(shí)間點(diǎn)，用PLL-g-PEG制劑處理的眼，可以在大部分時(shí)間點(diǎn)，在40到60秒的時(shí)間范圍內(nèi)保持睜開(kāi)狀態(tài)而沒(méi)有不適。通過(guò)熒光淚膜破裂時(shí)間對(duì)淚膜進(jìn)行了評(píng)估。在滴入后t=200分鐘時(shí)，在用PLL-g-PEG處理的眼中，TFBUT至少延長(zhǎng)了5秒。此外，眼睛表面上出現(xiàn)的破裂具有更小的變化面積。這些結(jié)果主要通過(guò)波掃描裝置觀察淚膜對(duì)光線的反射和像差來(lái)證實(shí)。實(shí)施例5:制劑是1%F127，l%PLL-g-PEG，甘油，注射用無(wú)菌水，磷酸鈉緩沖液，調(diào)節(jié)滲透壓的甘露醇。在18名受試者中進(jìn)行隨機(jī)、盲法、活性對(duì)照品的對(duì)照研究。研究終點(diǎn)包括在t=15、30、60和120分鐘時(shí)對(duì)滴眼劑的主觀反應(yīng)和淚膜破裂時(shí)間值與滴入眼藥前值的比較。在16名受試者中使用Tearscope進(jìn)行非侵入性的淚膜破裂時(shí)間(NIBUT)研究；在這16名受試者還測(cè)量了120分鐘時(shí)的熒光素破裂時(shí)間(FBUT)。用波掃描技術(shù)測(cè)量?jī)擅茉囌撸⒂迷撔录夹g(shù)測(cè)試淚膜破裂時(shí)間。給予所有受試者調(diào)查問(wèn)卷來(lái)主觀評(píng)估所述滴眼劑的可接受度。主要研究者與所測(cè)試產(chǎn)品沒(méi)有關(guān)聯(lián)，其是一個(gè)學(xué)院眼科研究所的全職教授。主要研究者負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)研究。該實(shí)驗(yàn)獲得IRB批準(zhǔn)，并按照FDA的要求，在clinicaltrials.gov網(wǎng)站注冊(cè)該實(shí)驗(yàn)。比較品是具有下述配方的領(lǐng)先的非處方產(chǎn)品，其有效成分是0.4%聚乙二醇400和0.3%丙二醇；非活性成分是硼酸、氯化鈣、羥丙基瓜爾膠、氯化鎂、氯化鉀、純凈水、氯化鈉和氯化鋅。愛(ài)16名受試者的Tearscope部分，分三組進(jìn)行了研究第一組是五名沒(méi)有、偶爾或輕度干眼癥癥狀的受試者。第二組是五名具有輕度至中度干眼癥癥狀的受試者。第三組是六名具有中度至重度干眼癥癥狀的受試者。結(jié)果調(diào)查問(wèn)卷總的來(lái)說(shuō)，所述滴眼劑的可接受性之間沒(méi)有任何差異。參見(jiàn)表1。表1優(yōu)選地在滴入后5分鐘，樣品制劑4活性對(duì)照品5沒(méi)有差異7視力的變化沒(méi)有變化100%EYEON；沒(méi)有變化活性對(duì)照品87.5%(有2人在滴了活性對(duì)照品后視力較模糊)。如果有，2小時(shí)的評(píng)價(jià)活性對(duì)照品和研究制劑相當(dāng)。關(guān)于裂隙燈檢測(cè)每只眼睛沒(méi)有不良反應(yīng)時(shí)間，并且在每只眼睛的前段檢查中沒(méi)有任何變化。整組的NIBUT結(jié)果15分鐘的時(shí)間點(diǎn)顯示的樣本制劑的NIBUT時(shí)間從基線增長(zhǎng)加14.67秒(P<0.05)，而活性對(duì)照品比基線延長(zhǎng)了7.4秒(P=0.3)，因此，在15分鐘時(shí)，新制劑的淚膜破裂時(shí)間基本上是活性對(duì)照品的兩倍。在120分鐘時(shí)，F(xiàn)BUT與活性對(duì)照品相比明顯延長(zhǎng)，多了4.92秒(P<0.12)。參見(jiàn)附圖3和附圖4。這兩名受試者的波掃描顯示的結(jié)果支持在更大研究中的結(jié)論，例如，在所有時(shí)間點(diǎn)，樣品制劑的平均TFBUT比活性對(duì)照品的更長(zhǎng)。此外，還進(jìn)行了亞組分析。在16名受試者的主要組中，每組中有一個(gè)受試者的滴入前的TFBUT意外地長(zhǎng)。這些延長(zhǎng)的初始值扭曲了其他受試者對(duì)人工淚液NIBUT的相對(duì)貢獻(xiàn)。當(dāng)這三個(gè)離群值被去除，在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)樣本制劑在延長(zhǎng)NIBUT方面是有優(yōu)勢(shì)的。數(shù)據(jù)按超過(guò)基線的秒數(shù)和從基線的百分比變化進(jìn)行了評(píng)估。參見(jiàn)附圖5和附圖6。因此，這個(gè)隨機(jī)、對(duì)照、盲法的試驗(yàn)支持本發(fā)明用于治療包括預(yù)防干眼癥、接觸鏡的不耐受、眼睛刺激和其他皮膚和粘膜的疾病的用途。實(shí)施例6:需要用于治療損傷的組合物，其可以常規(guī)負(fù)載基于疑似身體外表面(如皮膚)傷口上的細(xì)菌種類(lèi)的治療劑。非限制性負(fù)荷可能潛在地降低幾個(gè)數(shù)量級(jí)的細(xì)菌定植并且減少污染傷口的危險(xiǎn)患者的感染率。下述結(jié)果表明，包含具有帶正電荷的、或疏水性、或共價(jià)鍵部分和親水性部分的共聚物的組合物能用作抗生素的載體。這種組合物可以單獨(dú)用作對(duì)傷口處理或防止病原體或毒素攻擊(如來(lái)自細(xì)菌感染)的輔助治療用。一種包含具有帶正電部分、或疏水性部分或共價(jià)結(jié)合部分和親水性部分的共聚物的組合物形成在傷口處理裝置中，或配制成藥物組合物。在傷口愈合的小鼠模型上測(cè)試該共聚物組合物。與未經(jīng)處理的小鼠相比，用該共聚物組合物處理的老鼠傷口愈合的更快和/或更完整。與未處理小鼠相比，用該共聚物組合物處理的小鼠細(xì)菌感染也更少或較少。所述共聚物組合物負(fù)載抗生素阿米卡星。測(cè)量阿米卡星從共聚物組合物中的釋放。小鼠的開(kāi)放性傷口可能是細(xì)菌被動(dòng)或主動(dòng)感染的。在用所述共聚物組合物處理的傷口觀察到對(duì)綠膿桿菌(P.aeruginosa)的細(xì)菌生長(zhǎng)被抑制。用含抗生素的共聚物組合物處理傷口導(dǎo)致細(xì)菌生長(zhǎng)被抑制，并且與單獨(dú)使用共聚物組合物處理或不處理的傷口相比，傷口愈合得更好。定制抗生素選擇的能力是有利的，因?yàn)樗试S臨床醫(yī)師根據(jù)目前已知或懷疑存在的細(xì)菌種類(lèi)確定治療方案。本發(fā)明的共聚物組合物允許高釋放濃度的抗生素。這些實(shí)驗(yàn)表明，將抗生素加入到共聚物組合物中提供了可單獨(dú)使用或與傷口療法結(jié)合使用的一種局部藥物遞送系統(tǒng)。實(shí)施例7:需要用于治療鼻部和吸入性疾病的納米粒子組合物，其可以常規(guī)負(fù)載基于治療需要的活性成分或治療劑。用具有帶正電的、或疏水性、或共價(jià)鍵部分和親水性部分的共聚物涂層的納米粒子可用于遞送吸入性應(yīng)用的活性劑或治療劑。對(duì)吸入而言，納米粒子的尺寸應(yīng)當(dāng)是直徑10微米或更小，直徑是約1微米或以下。所述共聚物涂層的納米粒子與藥學(xué)上可接受的載體一起制劑。所述共聚物涂層的納米粒子可用在使用噴霧的或鼻制劑(如，噴霧劑)給藥至口腔、鼻腔或呼吸道的表面(如，在咽喉嚨中)的藥物組合物。所述共聚物涂層的納米粒子包含活性劑或治療劑，包括藥物(如抗生素)、薄荷醇或其他治療咳嗽或喉嚨痛的麻醉化合物。當(dāng)接觸口腔、鼻腔、或呼吸道的表面(如，粘膜)時(shí)，所述共聚物涂層的納米粒子遞送活性成分和治療劑。因此，所述共聚物涂層的納米粒子用于活性劑和治療劑。權(quán)利要求1.一種增加受試者的生物表面潤(rùn)濕性或治療生物表面相關(guān)不適的方法，包括用包含具有帶正電部分、或疏水性部分或共價(jià)結(jié)合部分和親水性部分的共聚物的組合物接觸所述表面，其中所述接觸以一定的量進(jìn)行且進(jìn)行一定的持續(xù)時(shí)間，以便增加所述生物表面的潤(rùn)濕性或治療其不適。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述共聚物是接枝共聚物或嵌段共聚物。3.權(quán)利要求1的方法，其中所述共聚物是樹(shù)狀聚合物。4.權(quán)利要求1的方法，其中所述親水性部分是非離子的或陰離子的。5.權(quán)利要求1的方法，其中所述共聚物在共聚物和生物表面之間產(chǎn)生了共價(jià)粘附。6.權(quán)利要求2的方法，其中所述共聚物是接枝共聚物，并包含陽(yáng)離子骨架和水溶性非離子側(cè)鏈。7.權(quán)利要求2的方法，其中所述共聚物是接枝共聚物，并包含水溶性非離子骨架和陽(yáng)離子側(cè)鏈。8.權(quán)利要求2的方法，其中所述共聚物是嵌段共聚物，并包含至少一種陽(yáng)離子嵌段和至少一種水溶性非離子嵌段。9.權(quán)利要求2的方法，其中所述共聚物是嵌段共聚物，并包含至少一種疏水性嵌段和至少一種水溶性陰離子嵌段。10.權(quán)利要求2的方法，其中所述共聚物是嵌段共聚物，并包含至少一種疏水性嵌段和至少一種水溶性陽(yáng)離子嵌段。11.權(quán)利要求1的方法，其中所述共聚物是嵌段共聚物，并包含至少一種疏水性嵌段和至少一種水溶性非離子嵌段。12.權(quán)利要求1的方法，其中所述接觸的生物表面是受試者的眼睛、粘膜或皮膚的表13.權(quán)利要求1的方法，其中所述共聚物占所述組合物的0.001至40%。14.權(quán)利要求1的方法，其中所述共聚物占組合物的0.001至25%。15.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含第二種聚合物。16.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含PLUR0NIC嵌段共聚物。17.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含選自下述的表面活性劑、防腐劑和藥用成分中的一種或多種緩和劑[纖維素衍生物(羧甲基纖維素鈉，羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素)，右旋糖酐70，明膠，多元醇(甘油，聚乙二醇300，聚乙二醇400，聚山梨酯80，丙二醇)，聚乙烯醇，聚維酮]，潤(rùn)膚劑(羊毛脂，礦物油，石蠟，凡士林，白軟膏，白凡士林，白蠟，黃蠟)，氯化鈉和血管收縮劑(鹽酸麻黃堿，鹽酸萘甲唑啉，鹽酸去氧腎上腺素，鹽酸四氫唑啉)。18.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物以足以改變受試者的生物表面的摩擦學(xué)性能的量接觸所述生物表面。19.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物局部接觸受試者的眼睛。20.權(quán)利要求1的方法，其中將所述組合物局部給藥至受試者的眼睛，以治療干眼癥、眼刺激或角膜上皮疾病。21.權(quán)利要求19的方法，其中所述組合物通過(guò)滴眼劑或眼睛護(hù)理液接觸眼睛。22.權(quán)利要求19的方法，還包括對(duì)受試者的眼睛給藥第二種不同的滴眼劑。23.組合物，包含具有帶正電部分、或疏水性部分或共價(jià)結(jié)合部分和親水性部分的共聚物和藥學(xué)上可接受的載體。24.藥物制劑，包含有效量的組合物，所述組合物包含具有帶正電部分、或疏水性部分或共價(jià)結(jié)合部分和親水性部分的共聚物和藥學(xué)上可接受的載體。25.試劑盒，包括權(quán)利要求M的無(wú)菌藥物制劑和允許用作可引入眼睛中的人工淚液產(chǎn)品的包裝材料。26.試劑盒，包括用權(quán)利要求23的組合物涂層的眼外裝置，和其包裝材料。27.權(quán)利要求沈的試劑盒，其中所述包裝材料允許通過(guò)眼睛護(hù)理液容器的噴嘴來(lái)接觸眼外裝置。28.一種用于制造接觸鏡的方法，包括提供接觸鏡，并用權(quán)利要求23的組合物接觸所述鏡。29.一種儲(chǔ)存接觸鏡至少1小時(shí)的方法，包括提供接觸鏡和權(quán)利要求M的所述藥物制劑。30.試劑盒，包括接觸鏡和權(quán)利要求M的藥物制劑，裝在一個(gè)制成后未開(kāi)封的容器中。31.試劑盒，包括接觸鏡和權(quán)利要求M的藥物制劑，裝在一個(gè)可重復(fù)使用的容器中。32.權(quán)利要求沈的試劑盒，其中所述的眼外裝置是角膜內(nèi)嵌體。33.權(quán)利要求2的方法，其中所述接枝共聚物是PLL-g-PEG。34.權(quán)利要求23的組合物，包括一種具有延長(zhǎng)淚膜破裂時(shí)間、粘度低于20cP的低粘度人工淚液。35.權(quán)利要求23的組合物，其中所述帶正電的部分足以作為外用眼科制劑的防腐劑。36.權(quán)利要求23的組合物，以足夠的量滴注入眼睛中，其中所述共聚物是濃度為0.1到PLL-g-PEG。37.權(quán)利要求觀的方法，其中在制備時(shí)將所述共聚物固定在眼外裝置上。38.權(quán)利要求37的方法，其中將所述共聚物共價(jià)地固定在眼外裝置上。39.權(quán)利要求38的方法，所述固定是經(jīng)由醛等離子體聚合物夾層和還原胺化反應(yīng)進(jìn)行的。40.權(quán)利要求37的方法，其中的眼外裝置是接觸鏡。41.共聚物涂層的納米粒子，所述納米粒子的表面包含具有帶正電部分、或疏水性部分或共價(jià)結(jié)合部分和親水性部分的共聚物。42.權(quán)利要求41的納米粒子，進(jìn)一步包含活性劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種共聚物，其為用于改變生物表面的潤(rùn)濕性和表面特性的接枝共聚物或嵌段共聚物。還提供了使用這些制劑和涂層在例如治療干眼綜合征中改變受試者生物表面的潤(rùn)濕性和立體穩(wěn)定性及潤(rùn)滑該生物表面的方法，以及在例如治療接觸眼鏡不耐受中防止不期望的蛋白粘附。文檔編號(hào)A61K47/00GK102395378SQ201080016483公開(kāi)日2012年3月28日申請(qǐng)日期2010年2月18日優(yōu)先權(quán)日2009年2月18日發(fā)明者大衛(wèi)·馬克斯韋爾·克蘭曼,安德魯·洛克斯利,尤金·雷克斯·庫(kù)柏,馬克·米切尼克申請(qǐng)人:愛(ài)昂粒子科學(xué)有限責(zé)任公司