專利名稱：用作gaba調(diào)節(jié)劑的異*唑-吡啶衍生物的制作方法
用作GABA調(diào)節(jié)劑的異唑-吡啶衍生物本發(fā)明涉及對(duì)GABA A α 5受體具有親和性和選擇性的異.5 唑-吡啶衍生物、它們的生產(chǎn)方法、含有它們的藥用組合物以及它們作為藥物的用途。具體而言，本發(fā)明涉及式I的異.5 唑衍生物
權(quán)利要求
1.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為0。
3.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為低級(jí)-烷基、被鹵素取代的低級(jí)-烷基、 環(huán)烷基、低級(jí)-烷氧基或雜環(huán)基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為低級(jí)-烷基、環(huán)烷基、低級(jí)-烷氧基或吡咯烷基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為丁基、環(huán)己基、異丁氧基或吡咯烷-1-基。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為氫或低級(jí)-烷基。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為低級(jí)-烷基。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為甲基。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為氫。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為低級(jí)-烷基、被鹵素取代的低級(jí)-烷基、 被羥基取代的低級(jí)-烷基、環(huán)烷基、被低級(jí)-烷基取代的環(huán)烷基、被低級(jí)-烷基取代的雜環(huán)基或雜芳基。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為低級(jí)-烷基、被羥基取代的低級(jí)-烷基、環(huán)烷基、四氫-呋喃基、四氫-吡喃基或吡唑基，被低級(jí)-烷基取代。
12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為異丙基、2-羥基-1-甲基-乙基、⑶-2-羥基-1-甲基-乙基、環(huán)丙基、四氫-呋喃-3-基、四氫-吡喃-4-基或1-甲基-IH-吡唑-4-基。
13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基。
14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁 -I-基或1，1- 二氧代-1，6-硫代嗎啉-4-基。
15.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，選自下列化合物N-異丙基-6-((5-甲基-3-丙基-異巧§唑-4-基)甲氧基)_煙酰胺，6- ((5-甲基-3-丙基-異5 唑-4-基)甲氧基)-N-(四氫-吡喃-4-基)-煙酰胺，N-異丙基-6-[ (5-甲基-3- (3，3，3-三氟-丙基)-異T3惡唑_4_基)甲氧基]-煙酰胺，6-[(5-甲基-3-(3，3，3-三氟-丙基)-異^^唑-4-基)甲氧基]_N_(四氫-吡喃-4-基)_煙酰胺，6-((3-丁基-5-甲基-異^S唑-4-基)甲氧基)-N-異丙基-煙酰胺， 6-((3-丁基-5-甲基-異，$唑-4-基)甲氧基)-N-環(huán)丙基-煙酰胺， 6-((3-丁基-5-甲基-異巧 ·唑-4-基)甲氧基)-N-(四氫-吡喃-4-基)-煙酰胺， 6-((3-丁基-5-甲基-異巧惡唑-4-基)甲氧基)-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-煙酰胺，6- ((3- 丁基-5-甲基-異唑-4-基)甲氧基)-N- (2-羥基-1-甲基-乙基)-煙酰胺，6- ((3- 丁基-5-甲基-異唑-4-基)甲氧基)-N- (2-羥基-乙基)-煙酰胺， 6-((3-丁基-5-甲基-異P 、唑-4-基)甲氧基)-N-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基)-煙酰胺，6-((3-丁基-5-甲基-異·Ρ |、唑-4-基)甲氧基)-N-((S)-2-羥基-1-甲基-乙基)-煙酰胺，6-((3-丁基-5-甲基-異5 唑-4-基)甲氧基)-N-(2-羥基-2-甲基-丙基)_煙酰胺，6- ((3- 丁基-5-甲基-異^§唑-4-基)甲氧基)-N-(四氫-呋喃-3-基)-煙酰胺， 6- ((3- 丁基-5-甲基-異巧$唑-4-基)甲氧基)-N- (2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-煙酰胺，6-((3-丁基-5-甲基-異.氣|、唑_4_基)甲氧基)-N-(S)-四氫-呋喃-3-基-煙酰胺，6- ((3- 丁基-5-甲基-異巧$、唑-4-基)甲氧基)-N- (2-羥基-丙基)-煙酰胺， [6- ((3- 丁基-5-甲基-異巧悉唑-4-基)甲氧基)-吡啶-3-基]-(1，1- 二氧代-1， 6-硫代嗎啉-4-基)-甲酮，6-((3-丁基-5-甲基-異W 唑-4-基)甲氧基)-N-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)_煙酰胺，6-((3-丁基-5-甲基-異唑-4-基)甲氧基)-Ν-(1-甲基-環(huán)丙基)-煙酰胺， 氮雜環(huán)丁 -1-基-[6- ((3- 丁基-5-甲基-異唑-4-基)甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，6-((3-丁基-5-甲基-異、唑-4-基)甲氧基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-煙酰胺，6-((3-丁基-5-甲基-異巧惡唑-4-基)甲氧基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-煙酰胺，6-((3- 丁基-異巧 唑-4-基)甲氧基)-N-異丙基-煙酰胺，6- ((3- 丁基-異Pg唑-4-基)甲氧基)-N- (2，2，2-三氟-乙基)-煙酰胺，6- ((3- 丁基-異唑-4-基)甲氧基)-N-(四氫-吡喃-4-基)-煙酰胺，6- ((3- 丁基-異唑-4-基)甲氧基)-N-(⑶-2-羥基-1-甲基-乙基)-煙酰胺，N-異丙基-6-[(5-甲基-3-(1-甲基-丁基)_異P 唑-4-基)甲氧基]-煙酰胺，6- ((3-環(huán)戊基-5-甲基-異唑-4-基)甲氧基)-N-異丙基-煙酰胺，6-((3-環(huán)己基-5-甲基-異唑-4-基)甲氧基)-N-異丙基-煙酰胺，6-((3-環(huán)己基-5-甲基-異唑-4-基)甲氧基)-N-環(huán)丙基-煙酰胺，6-((3-環(huán)己基-5-甲基-異巧惡唑-4-基)甲氧基)-N-(四氫-吡喃-4-基)-煙酰胺，6- ((3-環(huán)己基-5-甲基-異5 唑-4-基)甲氧基)-N- (2-羥基-乙基)-煙酰胺， 6-((3-環(huán)己基-5-甲基-異巧§唑-4_基)甲氧基)-N42-羥基-1，1-二甲基-乙基)_煙酰胺，6- ((3-環(huán)己基-5-甲基-異Pif唑-4-基)甲氧基)-N- (2-羥基-1-甲基-乙基)-煙酰胺，N-異丙基-6-[(5-甲基-3-(四氫-吡喃-4-基)-異^gj坐-4-基)甲氧基]-煙酰胺，N-(⑶-2-羥基-1-甲基-乙基)-6-[(5_甲基-3-(四氫-吡喃-4-基)-異1 ， 唑-4-基)甲氧基]-煙酰胺，6- ((3-異丁氧基-5-甲基-異5 唑-4-基)甲氧基)-N-異丙基-煙酰胺， N-異丙基-6- ((5-甲基-3-吡咯烷-1-基-異巧惡唑-4-基)甲氧基)-煙酰胺， N-異丙基-6- ((5-甲基-3-吡咯烷-1-基-異^§唑-4-基)甲氧基)-煙酰胺， 6- [ ((3- 丁基-5-甲基-異5 唑-4-基)甲基)-氨基]-N-異丙基-煙酰胺， 6-[((3_ 丁基-5-甲基-異5 唑-4-基)甲基)_氨基]-N-(2-羥基-1-甲基-乙基)_煙酰胺，和6-[((3_ 丁基-5-甲基-異巧惡唑-4-基)甲基)_氨基]-N-(四氫-吡喃-4-基)-煙酰胺，及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。
16.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，選自下列化合物6-((3-丁基-5-甲基-異唑-4-基)甲氧基)-N-異丙基-煙酰胺，6- ((3- 丁基-5-甲基-異PfJ坐-4-基)甲氧基)-N- (2-羥基-1-甲基-乙基)-煙酰胺，6-((3-丁基-5-甲基-異巧|、唑-4-基)甲氧基)-N-((S)-2-羥基-1-甲基-乙基)-煙酰胺，6- ((3- 丁基-5-甲基-異5 唑-4-基)甲氧基)-N-(四氫-呋喃-3-基)-煙酰胺， 6-((3-丁基-5-甲基-異，惡唑-4-基)甲氧基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-煙酰胺，6- ((3-環(huán)己基-5-甲基-異P 唑-4-基)甲氧基)-N-異丙基-煙酰胺， 6-((3-環(huán)己基-5-甲基-異喝唑-4-基)甲氧基)-N-環(huán)丙基-煙酰胺， 6-((3-環(huán)己基-5-甲基-異5 唑-4-基)甲氧基)-N-(2-羥基-1-甲基-乙基)-煙酰胺，6- ((3-異丁氧基-5-甲基-異唑-4-基)甲氧基)-N-異丙基-煙酰胺， N-異丙基-6- ((5-甲基-3-吡咯烷-1-基-異5 唑-4-基)甲氧基)-煙酰胺，和 N-異丙基-6- ((5-甲基-3-吡咯烷-1-基-異巧惡唑-4-基)甲氧基)-煙酰胺， 及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。
17.制備權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)定義的的式I化合物的方法，該方法包括 a)使式II的化合物
18.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，可通過(guò)權(quán)利要求17的方法獲得。
19.藥用組合物，該藥用組合物包含權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物以及可藥用載體和/或輔助劑。
20.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，用作治療活性物質(zhì)。
21.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，用作用于治療或預(yù)防與GABAAa 5受體有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。
22.治療或預(yù)防與GABAAa 5受體有關(guān)的疾病的方法，特別是用于治療或預(yù)防急性和/ 慢性的神經(jīng)疾病、認(rèn)知疾病、阿爾茨海默氏病、記憶缺乏、精神分裂癥、與精神分裂癥有關(guān)的陽(yáng)性、陰性和/或認(rèn)知癥狀、雙相疾病、自閉癥、唐氏綜合征、I型神經(jīng)纖維瘤病、睡眠疾病、 日夜節(jié)律障礙、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、AIDS引起的癡呆、精神障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)的精神障礙、焦慮癥、廣泛性焦慮癥、恐慌癥、妄想癥、強(qiáng)迫癥、急性應(yīng)激障礙、藥物成癮、運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森病、不寧腿綜合征、認(rèn)知缺陷疾病、多栓塞性癡呆、情感障礙、抑郁、神經(jīng)精神障礙、精神病、注意力缺乏/多動(dòng)癥、神經(jīng)痛、中風(fēng)和注意力障礙，或用于認(rèn)知改善的方法，該方法包括給予人類或動(dòng)物權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物。
23.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防與GABAΑα5受體有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
24.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防下列疾病的藥物中的用途急性和/慢性的神經(jīng)疾病、認(rèn)知疾病、阿爾茨海默氏病、記憶缺乏、精神分裂癥、與精神分裂癥有關(guān)的陽(yáng)性、陰性和/或認(rèn)知癥狀、雙相疾病、自閉癥、唐氏綜合征、I型神經(jīng)纖維瘤病、睡眠疾病、日夜節(jié)律障礙、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、AIDS引起的癡呆、精神障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)的精神障礙、焦慮癥、廣泛性焦慮癥、恐慌癥、妄想癥、強(qiáng)迫癥、急性應(yīng)激障礙、藥物成癮、運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森病、不寧腿綜合征、認(rèn)知缺陷疾病、多栓塞性癡呆、情感障礙、抑郁、神經(jīng)精神障礙、精神病、注意力缺乏/多動(dòng)癥、神經(jīng)痛、中風(fēng)和注意力障礙，或用作認(rèn)知改善劑。
25.本文中所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的新異唑衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，在式I中，X、R1、R2、R3和R4與本文中定義相同，本發(fā)明的活性化合物對(duì)GABAAα5受體具有親和性和選擇性。此外，本發(fā)明還涉及式I的活性化合物的生產(chǎn)方法、含有它們的藥用組合物以及它們作為藥物的用途。
文檔編號(hào)A61P25/28GK102414203SQ201080018217
公開(kāi)日2012年4月11日 申請(qǐng)日期2010年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月7日
發(fā)明者A·托馬斯, B·布特爾曼, H·柯納斯特, M·C·盧卡斯, R·雅各布-勞特恩 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司