專利名稱：穿心蓮內(nèi)酯化合物用于治療炎癥和氣道病癥的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及用于治療氣道病癥例如哮喘和慢性阻塞性肺病的化合物。
背景技術(shù)：
氣道病癥例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)折磨著很多人。目前，世界上有大約 300，000，000人患有哮喘。預(yù)計(jì)發(fā)病率在2025年將上升至400，000，000。哮喘是常見的氣道慢性肺病，其是復(fù)雜的，其特征在于可變的和復(fù)發(fā)性的癥狀、氣流阻塞、支氣管高反應(yīng)性 (支氣管痙攣)和潛在的炎癥。哮喘的這些特征的相互作用決定了哮喘的臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重度以及對(duì)于治療的響應(yīng)。世界范圍內(nèi)的哮喘的上升的發(fā)病率和流行率已經(jīng)發(fā)出信號(hào)需要開發(fā)更好的治療劑。哮喘的病理生理學(xué)是多因素的，涉及免疫應(yīng)答和反應(yīng)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。此夕卜，暴露于不確定的環(huán)境因素可以在具有不相似的遺傳背景的人中引起不同的哮喘應(yīng)答。 所有這些促成了哮喘之發(fā)生的不確定性，因此使哮喘的控制變得困難。哮喘是慢性氣道病癥，其特征在于氣道炎癥、粘液高分泌和氣道高反應(yīng)性(AHR)、 導(dǎo)致發(fā)生AHR的確切機(jī)理仍然尚未完全知曉，但是發(fā)現(xiàn)其與肥大細(xì)胞和嗜曙紅細(xì)胞介導(dǎo)的炎性應(yīng)答相關(guān)。累積的證據(jù)表明這些炎性應(yīng)答是由T輔助2型(Th2)細(xì)胞聯(lián)同肥大細(xì)胞、 B細(xì)胞和嗜曙紅細(xì)胞以及多種炎性細(xì)胞因子和趨化因子介導(dǎo)的H。IL-4對(duì)于B細(xì)胞同種型轉(zhuǎn)化以合成免疫球蛋白(Ig)E是必需的。變應(yīng)原誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞表面上的IgE-結(jié)合的高親和性IgE受體(Fe ε RI)的交聯(lián)引起肥大細(xì)胞的脫粒和激活，以及炎性介導(dǎo)子的釋放，例如組胺、白三烯和細(xì)胞因子，以及立即的支氣管縮窄3_4。IL45對(duì)于嗜曙紅細(xì)胞的生長、分化、 募集和存活是關(guān)鍵性的，其引起哮喘中的炎癥、甚至是氣道重塑5。IL-13在Th2應(yīng)答的效應(yīng)期、例如嗜曙紅細(xì)胞炎癥、粘液高分泌、AHR和氣道重塑中具有關(guān)鍵作用6。此外，趨化因子、例如RANTES (調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子，regulated on activation, normal T cells expressed and secreted)和eotaxin對(duì)于嗜曙紅細(xì)胞向氣道的輸送具有關(guān)鍵意義7。氣道嗜曙紅細(xì)胞過多聯(lián)同Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-13可以最終導(dǎo)致哮喘中的 AHR8。核因子(NF)-K B的持續(xù)激活與哮喘的發(fā)展有關(guān)。目前，哮喘的治療包括支氣管擴(kuò)張劑和抗炎劑。目前有三種用于控制哮喘的抗炎試劑，包括1)吸入的類固醇，幻半胱氨酰-白三烯受體拮抗劑和；3)色甘酸鈉(cromolyn)。 然而半胱氨酰-白三烯受體拮抗劑和色甘酸鈉的治療效果是高度可變的，并且可能受限于患者的某些亞群。吸入的皮質(zhì)類固醇輔助抑制炎癥并減少氣道內(nèi)層的膨脹，然而，糖皮質(zhì)激素的使用與大的副作用相關(guān)，并且大約5% -10%的哮喘癥是類固醇抗性的。皮質(zhì)類固醇抗性患者呈現(xiàn)出顯著的管理問題，因?yàn)閹缀鯖]有替代性的抗炎治療說。用于控制輕度至重度哮喘患者的一線治療包括使用高劑量的吸入的皮質(zhì)類固醇(CS)與長效β 2-激動(dòng)劑(LABA)的組合。具有嚴(yán)重的持續(xù)哮喘的患者通常需要另外的藥物，例如抗-白三烯和抗-IgE治療。糖皮質(zhì)激素是最常使用的哮喘治療劑，在具有持續(xù)哮喘的患者中，吸入的皮質(zhì)類固醇已經(jīng)成為一線治療21。然而，有低比例(5%-10%)的哮喘患者對(duì)于糖皮質(zhì)激素?zé)o應(yīng)答，即使在高劑量時(shí)或有輔助治療時(shí)也沒有22。此外，關(guān)于CS的副作用的憂慮日益增多，例如骨質(zhì)疏松癥、青光眼、體重增加、骨密度降低、肌肉分解、停止排卵、 兒童生長滯緩和傷口難愈合效應(yīng)15。由于較高劑量的LABA的處方可以導(dǎo)致發(fā)生不想要的副作用，所以一般推薦LABA應(yīng)該與CS或茶堿一起使用以更好地治療。雖然CS與LABA的組合是目前用于治療哮喘的最成功的治療法，但是副作用的發(fā)生使得需要替代性的哮喘治療法。慢性阻塞性肺病(COPD)是指慢性支氣管炎和肺氣腫，這是兩種常見的共存的肺的疾病，其中氣道變窄(14)。這導(dǎo)致進(jìn)出肺的氣流受限，引起呼吸氣短。與哮喘不同，氣流的受限可逆性低，并且通常隨著時(shí)間逐漸惡化。COPD是由有害顆粒或氣體(最常見的是來自吸煙的)引起的，其引發(fā)肺中的異常炎性應(yīng)答。COPD的天然進(jìn)程表征為被稱作急性加重的癥狀的偶然性突然惡化，多數(shù)是由于感染或空氣污染引起的。COPD也被稱作慢性阻塞性肺病(chronic obstructive lung disease，COLD)、個(gè)曼個(gè)生阻塞個(gè)生氣道疾病(chronic obstructive airway disease，C0AD)、 慢性氣流受限(chronic airflow limitation, CAL)和慢性阻塞性呼吸疾病(chronic obstructive respiratory disease, CORD)。目前COPD無治愈性療法，被證明減少死亡率的唯一措施是停止吸煙和補(bǔ)充氧 (14)?？梢酝ㄟ^使用支氣管擴(kuò)張劑、例如β 2激動(dòng)劑和/或抗膽堿能劑控制C0PD。^32激動(dòng)劑刺激β 2受體，抗膽堿能劑阻遏來自膽堿能神經(jīng)的刺激，二者都是松馳氣道附近的平滑肌、增大氣流的藥物。有數(shù)種β 2激動(dòng)劑可用舒喘寧或舒喘靈和特布他林是廣泛使用的短效β 2激動(dòng)劑，其迅速提供COPD癥狀的緩解。長效β2激動(dòng)劑(LABA)例如沙美特羅和福莫特羅用作維持治療。異丙托品(Ipratropium)是最廣泛使用的短效抗膽堿能處方藥。在 COPD中，抗膽堿能劑似乎優(yōu)于β 2激動(dòng)劑，然而β 2激動(dòng)劑和抗膽堿能劑二者都不具有抗炎作用，并且它們不阻斷COPD的進(jìn)展。穿心蓮內(nèi)酯是半日花烷型(Iabdane) 二萜，其是爵床科藥用植物穿心蓮 [Andrographis paniculata(Burm. f. )Nees]的主要生物活性成分。穿心蓮內(nèi)酯是提取自穿心蓮的莖和葉的極苦的物質(zhì)。該植物在中國和印度以藥用而種植，傳統(tǒng)上作為用于普通受寒、發(fā)燒和非傳染性痢疾的草藥。已經(jīng)證明穿心蓮內(nèi)酯有效抵抗一些癌癥，并且也證明具有抗癌9_1(1，和肝細(xì)胞保護(hù)性活性“。14-脫氧-11，12- 二去氫穿心蓮內(nèi)酯(DDAG)C2tlH28O4,是分離自穿心蓮的另一種二萜18_19。穿心蓮內(nèi)酯和14-脫氧-11，12-二去氫穿心蓮內(nèi)酯(DDA)的結(jié)構(gòu)顯示于

圖1。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的第一方面包括控制肺細(xì)胞中的炎癥的方法，包括施用一定劑量的
式Io
權(quán)利要求
1.控制肺細(xì)胞中的炎癥的方法，包括施用一定劑量的式I
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述細(xì)胞是體外的。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述細(xì)胞是體內(nèi)的并且向需要控制氣道病癥的患者施用式Io
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述式I是穿心蓮內(nèi)酯。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述式I是14-脫氧-11，12-二去氫穿心蓮內(nèi)酯。
6.權(quán)利要求1的方法，其中控制炎癥包括控制哮喘。
7.權(quán)利要求1的方法，其中控制炎癥包括控制變應(yīng)原性效應(yīng)。
8.權(quán)利要求1的方法，其中控制炎癥包括控制慢性阻塞性肺病(COPD)。
9.治療氣道病癥的方法，包括施用一定劑量的式I
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述式I是穿心蓮內(nèi)酯。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述式I是14-脫氧-11，12-二去氫穿心蓮內(nèi)酯。
12.權(quán)利要求9的方法，其中所述氣道病癥是哮喘加重。
13.權(quán)利要求9的方法，其中所述氣道病癥是C0PD。
14.權(quán)利要求1或9的方法，還包括施用皮質(zhì)類固醇。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述皮質(zhì)類固醇包括地塞米松、布地奈德、氟替卡松、環(huán)索奈德或二丙酸倍氯米松。
16.用于治療氣道病癥的式I的化合物
17.權(quán)利要求16的化合物，其中所述氣道病癥是哮喘。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中所述氣道病癥是C0PD。
19.權(quán)利要求16的化合物，其中式I是穿心蓮內(nèi)酯。
20.權(quán)利要求16的化合物，其中式I是14-脫氧-11，12-二去氫穿心蓮內(nèi)酯。
21.包含皮質(zhì)類固醇和式I的組合物，
22.權(quán)利要求21的組合物，其中式I是穿心蓮內(nèi)酯。
23.權(quán)利要求21的組合物，其中式I是14-脫氧-11，12-二去氫穿心蓮內(nèi)酯。
24.權(quán)利要求21-23任一項(xiàng)的組合物，其中所述皮質(zhì)類固醇包括地塞米松、布地奈德、 氟替卡松、環(huán)索奈德或二丙酸倍氯米松。
25.權(quán)利要求21- 任一項(xiàng)的組合物，用于治療氣道病癥。
26.權(quán)利要求25的組合物，其中所述氣道病癥是哮喘。
27.權(quán)利要求25的組合物，其中所述氣道病癥是C0PD。
全文摘要
我們第一次描述了穿心蓮內(nèi)酯衍生物例如DDAG潛在地通過抑制NF-κB活性而有效減少小鼠哮喘模型中OVA誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞向BAL液的募集，IL-4、IL-5、IL-13和eotaxin的產(chǎn)生，血清IgE的合成，肺的嗜曙紅細(xì)胞過多，粘液高分泌和AHR。此外，低劑量的DDAG和糖皮質(zhì)激素組合治療協(xié)同性地減弱小鼠哮喘模型中的炎癥。這些發(fā)現(xiàn)支持DDAG用于治療哮喘的治療價(jià)值。
文檔編號(hào)A61K31/19GK102481284SQ201080018310
公開日2012年5月30日 申請日期2010年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月24日
發(fā)明者黃瑋韶 申請人:新加坡國立大學(xué)