專利名稱：包含氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)劑(osm)的藥學(xué)活性組合物、新的化學(xué)實(shí)體、組合物和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文描述了涉及氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)劑(OSM)的組合物、各種形式的氧化/還原(氧化還原)的用途、亞硝化或氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的病癥、炎癥、增生和瘤形成，包括但不限于哺乳動(dòng)物前列腺癌、腎癌、肝癌、腦癌、口癌、頭頸癌、趾骨(Pharanx)癌、食管癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、性腺癌、乳腺癌、肺癌和胰腺癌以及其他血液和其他細(xì)胞癌癥，所述其他細(xì)胞包括干細(xì)胞、癌干細(xì)胞和來(lái)自外胚層、內(nèi)胚層和中胚層細(xì)胞起源的細(xì)胞?；衔锖兄辽僖环N或多種抗氧化劑樣功能性信號(hào)部分，包括一種或多種專門的苯醌、氫醌、二氫醌、質(zhì)體醌、醌醇、 色原烷醇、二氫色原酮或某些其他修飾的苯醌、tempol、三萜、二胺、四環(huán)烯或相關(guān)的功能性信號(hào)色原烷部分。這些化合物中的一些(a)沒有化學(xué)連接的確定長(zhǎng)度的共價(jià)鍵合的化學(xué)連接體，或者一些(b)具有化學(xué)連接的確定長(zhǎng)度的共價(jià)鍵合的化學(xué)連接體，并且這些中的一些(bl)具有連接的核易位化合物或可選地一些( )具有線粒體易位化合物，其包括 (Μα) —個(gè)或多個(gè)季陽(yáng)離子部分或( β) —個(gè)或多個(gè)特定植基(phytl)鏈或( 32γ)ρΗ敏感性脲連接體，全部具有各種已知的碳原子長(zhǎng)度。要求保護(hù)組合物及其調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激的用途。本公開還涉及包含氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)劑(OSM)的藥物組合物及其使用方法。具體說(shuō)， 本發(fā)明的藥物組合物包括藥學(xué)活性化合物和減少所述藥學(xué)活性化合物在體內(nèi)的氧化降解的 OSM。
背景技術(shù)：
通常，氧化應(yīng)激由于以下三個(gè)因素之一而強(qiáng)加于細(xì)胞(1)氧化劑生成的增加， (2)抗氧化劑保護(hù)的減少，和/或C3)未能修復(fù)氧化損傷。細(xì)胞損傷由活性氧或氮類(ROS) 誘導(dǎo)。ROS是自由基、含有氧原子的活性陰離子、或含有可產(chǎn)生自由基或被它們化學(xué)激活的氧原子的分子。實(shí)例有羥基自由基、過(guò)氧化物、過(guò)氧化氫、過(guò)氧亞硝酸等。體內(nèi)ROS的主要來(lái)源是需氧呼吸，但ROS也通過(guò)以下產(chǎn)生脂肪酸的過(guò)氧化物酶體β -氧化、異生化合物的微粒體細(xì)胞色素Ρ450代謝、病原體或脂多糖對(duì)細(xì)胞吞噬的刺激、精氨酸代謝、和組織特異性酶。正常條件下，ROS通過(guò)超氧化物歧化酶(SOD)、過(guò)氧化氫酶或谷胱甘肽(GSH)和過(guò)氧化物酶作用而從細(xì)胞清除。對(duì)細(xì)胞的主要損傷來(lái)自ROS誘導(dǎo)的大分子改變，所述大分子例如膜脂中的多不飽和脂肪酸、必需蛋白和DNA。此外，氧化應(yīng)激和ROS牽涉于感染和非感染疾病狀態(tài)，例如炎癥、精神病、腎病、心血管疾病、飲食誘導(dǎo)的肥胖和糖尿病、阿爾茨海默病、 帕金森病、ALs、癌癥、纖維變性和衰老。因此，靶向此類疾病的藥學(xué)活性化合物(S卩，藥物)經(jīng)受體內(nèi)氧化或亞硝化條件，從而導(dǎo)致至少一部分前藥或藥物或藥物相關(guān)代謝物的降解。氧化或亞硝化降解有效減少可用于化學(xué)預(yù)防或化學(xué)治療用途的藥學(xué)活性化合物的量，導(dǎo)致降低的效力或?qū)Υ┯玫妮^高劑量的需求，待施用的高劑量由于體內(nèi)存在較高量的藥學(xué)活性化合物可以轉(zhuǎn)而導(dǎo)致不希望的副作用的增加的發(fā)病率和/或強(qiáng)度。藥物代謝是通常通過(guò)專門的酶系統(tǒng)的藥物代謝、其生化修飾或降解。這是異生代謝形式。藥物代謝通常將親脂化合物轉(zhuǎn)化為更容易排泄的極性產(chǎn)物。其速率是藥物藥理作用的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度的重要決定因素。藥物代謝可以導(dǎo)致毒化或去毒-化學(xué)品的活化或失活。雖然兩者都存在，但大多數(shù)藥物的主要代謝物是去毒產(chǎn)物。藥物幾乎都是異生素。其他常用的有機(jī)化學(xué)品也是異生素，并且也被與藥物相同的酶代謝。這提供了藥物-藥物和藥物-化學(xué)品相互作用或反應(yīng)的機(jī)會(huì)。盡管不一定，但I(xiàn)期反應(yīng)通常在II期反應(yīng)之前。在這些反應(yīng)期間，極性體被引入或暴露，這導(dǎo)致最初化學(xué)品的(更多)極性代謝物。在藥物情況下，I期反應(yīng)可以導(dǎo)致藥物活化或失活。I期反應(yīng)(還稱為非合成反應(yīng))可以通過(guò)氧化、還原、水解、環(huán)化和去環(huán)化反應(yīng)而發(fā)生。藥物氧化涉及氧的酶促添加或氫的酶促去除，通常在肝中由混合的功能氧化酶進(jìn)行。這些氧化反應(yīng)通常涉及細(xì)胞色素P450單加氧酶(常縮寫為CYP)、NADPH和氧。利用該方法進(jìn)行其代謝的藥物類別包括酚噻嗪類、4-乙酰氨基酚和類固醇。如果I期反應(yīng)的代謝物足夠極性，它們可以在此時(shí)容易被排泄。然而，許多I期產(chǎn)物不被快速清除，而是經(jīng)歷隨后反應(yīng)，其中內(nèi)源性底物與新加入的官能團(tuán)組合形成高極性軛合物。常見的I期氧化涉及C-H鍵向C-OH的轉(zhuǎn)化。該反應(yīng)有時(shí)將藥學(xué)無(wú)活性化合物(前藥)轉(zhuǎn)化為藥學(xué)活性化合物。同樣，I期可進(jìn)而將非毒性分子轉(zhuǎn)化成毒性分子(毒化)。著名的實(shí)例是乙腈CH3CN。 在胃中的簡(jiǎn)單水解將乙腈轉(zhuǎn)化成相對(duì)無(wú)害的乙酸和氨。但I(xiàn)期代謝將乙腈轉(zhuǎn)化成HOCH2CN, HOCH2CN快速分解成甲醛和氰化氫，兩者都是毒性的。藥物候選物的I期代謝可以使用非酶催化劑在實(shí)驗(yàn)室刺激。該生物模擬反應(yīng)的實(shí)例容易產(chǎn)生產(chǎn)物混合物，該產(chǎn)物混合物常含有 I期代謝物。II期反應(yīng)-通常稱為軛合反應(yīng)(例如與葡糖醛酸、磺酸鹽(常稱為硫化)、谷胱甘肽或氨基酸)-通常是天然去毒，并且涉及I期代謝物的極性官能團(tuán)的相互作用。其中發(fā)生軛合反應(yīng)的藥物位點(diǎn)包括羧基(-C00H)、羥基(-0H)、氨基(NH2)和巰基(-SH)。軛合反應(yīng)產(chǎn)物具有增加的分子量并通常是無(wú)活性的，不同于常產(chǎn)生活性代謝物的I期反應(yīng)。定量上，肝細(xì)胞中平滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是藥物代謝的主要器官，盡管每種生物組織都具有一定的代謝藥物的能力。肝對(duì)藥物代謝貢獻(xiàn)的原因包括它是大器官，它是腸中吸收的化學(xué)品灌注的首個(gè)器官，并且相對(duì)于其他器官存在非常高濃度的大部分藥物代謝酶系統(tǒng)。如果藥物被攝取入胃腸道，那么藥物在胃腸道通過(guò)門靜脈進(jìn)入肝循環(huán)，藥物被充分代謝并稱為顯示首過(guò)效應(yīng)。藥物代謝的其他部位包括胃腸道、肺、腎和皮膚的上皮細(xì)胞。這些部位通常負(fù)責(zé)區(qū)域化的毒性反應(yīng)。幾種主要的酶和途徑參與藥物代謝，并且可以被分成I期和II期反應(yīng)，包括下述系統(tǒng)以通過(guò)以下氧化·細(xì)胞色素P450單加氧酶系統(tǒng)·含黃素的單加氧酶系統(tǒng)·醇脫氫酶和醛脫氫酶
·單胺氧化酶 過(guò)氧化物酶共氧化 從電子運(yùn)輸鏈、代謝激素、化學(xué)品和其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的過(guò)氧化物生成或通過(guò)以下還原· NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶·還原的(亞鐵)細(xì)胞色素P450應(yīng)注意，在還原反應(yīng)期間，化學(xué)品可以進(jìn)入無(wú)益循環(huán)，其中它獲得自由基電子，然后迅速失去自由基電子至氧(以形成超氧化物陰離子)。水解包括·酯酶和酰胺酶·環(huán)氧化物水解酶影響藥物代謝的因素包括大多數(shù)親脂藥物的藥理作用的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度由它們被代謝為無(wú)活性產(chǎn)物的速率來(lái)確定。就這點(diǎn)而言，細(xì)胞色素P450單加氧酶系統(tǒng)是最重要的途徑。一般，增加藥學(xué)活性代謝物的代謝速率的任何東西(例如，酶誘導(dǎo))將降低藥物作用的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度。反之亦然(例如，酶抑制)。各種生理和病理因素也可影響藥物代謝?？捎绊懰幬锎x的生理因素包括年齡、個(gè)體變異(例如，遺傳藥理學(xué))、腸肝循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)、腸內(nèi)菌叢或性別差異。一般，藥物在胎兒、新生兒和老年人與動(dòng)物中比在成年中代謝更慢。遺傳變異(多態(tài)現(xiàn)象)是一些藥物作用差異性的原因。細(xì)胞色素P450單加氧酶系統(tǒng)酶也可具有個(gè)體間差異，在1-30%人中出現(xiàn)缺陷，取決于他們的種族背景。病理因素也可影響藥物代謝，包括肝、腎或心臟疾病。在計(jì)算機(jī)建模和模擬方法允許在人受試者中進(jìn)行臨床研究之前在虛擬患者群中預(yù)測(cè)藥物代謝。這可用于鑒定最大副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體。已知亞硝化或氧化應(yīng)激促進(jìn)多種與衰老相關(guān)的人類病變和變性疾病，例如帕金森病、癌癥和阿爾茨海默病、并且促進(jìn)Huntington舞蹈病、飲食誘導(dǎo)的肥胖和糖尿病以及 Friedreich共濟(jì)失調(diào)，并且促進(jìn)感染、炎癥和衰老積累的非特異性細(xì)胞損傷。一些器官的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)是來(lái)自活性氧類(ROS)或來(lái)自活性氮類(RNS)的過(guò)氧化氫、過(guò)氧化物陰離子和羥基自由基的代謝來(lái)源。細(xì)胞質(zhì)線粒體是主要負(fù)責(zé)能量代謝的細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器，并且也是主要的細(xì)胞質(zhì)ROS來(lái)源，貢獻(xiàn)在大部分細(xì)胞中引起氧化應(yīng)激和/或損傷的自由基和活性氧類(“R0S"，例如過(guò)氧化氫和超氧化物自由基陰離子(O2-))。由于存在抗氧化酶(過(guò)氧化物氧還蛋白、硫氧還蛋白和GSH依賴性過(guò)氧化物酶)，線粒體被用于使過(guò)氧化氫去毒。通常，線粒體過(guò)氧化物(Oj，通過(guò)O2的一個(gè)電子還原產(chǎn)生的自由基陰離子)
根據(jù)下示化學(xué)計(jì)量學(xué)被位于線粒體基質(zhì)內(nèi)的錳超氧化物歧化酶(MnSOD)歧化。
202. + 211' -_ O2 H- H2O2然而，當(dāng)細(xì)胞RNS或ROS生成超過(guò)細(xì)胞去毒能力時(shí)，可發(fā)生氧化損傷。該損傷破壞線粒體功能和氧化磷酸化并導(dǎo)致對(duì)線粒體蛋白、其他細(xì)胞質(zhì)蛋白或核細(xì)胞蛋白、DNA、RNA和磷脂產(chǎn)生顯著細(xì)胞損傷，并因此誘導(dǎo)細(xì)胞損傷、氧化、炎癥、增生、瘤形成、疾病和/或死亡。 超氧化物還可以擴(kuò)散控制的反應(yīng)速率與一氧化氮反應(yīng)，生成高效氧化劑，例如過(guò)氧亞硝酸和過(guò)氧腈，其可通過(guò)氧化和硝化反應(yīng)來(lái)修飾蛋白和DNA。除了這些損傷和病理作用，ROS還用作氧化還原信號(hào)分子并促進(jìn)急性炎癥、細(xì)胞增殖、DNA損傷修復(fù)、遺傳錯(cuò)誤和導(dǎo)致慢性炎癥、增生或瘤形成和惡性或其他疾病的突變。已知天然存在的外源和內(nèi)源組織活性氧或氮類(R0Q在前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、 淋巴瘤和胰腺癌中起主要作用。ROS改變硫醇依賴性酶的活性，改變細(xì)胞氧化還原平衡，并共價(jià)修飾蛋白，并且修飾和誘變DNA。還已經(jīng)顯示，高脂肪飲食的男性中脂質(zhì)過(guò)氧化和失調(diào) ROS的生成是工業(yè)化國(guó)家中前列腺癌發(fā)病率高于發(fā)展中國(guó)家的主要原因之一。近年來(lái)，直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)將增加的ROS生成與包括胰腺和前列腺器官在內(nèi)的各種組織中突變和腫瘤發(fā)展的相應(yīng)增加關(guān)聯(lián)起來(lái)。例如，Oberley和同事監(jiān)測(cè)了氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的酶和對(duì)惡性和正常人前列腺組織的DNA堿基的氧化損傷。與正常前列腺組織相比，惡性前列腺腫瘤組織顯示了顯著更高的氧化應(yīng)激和ROS誘導(dǎo)的DNA修飾。Ho和同事CTarn等人，Prostate. 2006 Jan 1 ；66(1) :57-69)證明，充分研究的人前列腺癌的TRAMP(小鼠前列腺轉(zhuǎn)基因腺癌)前列腺癌小鼠模型中出現(xiàn)的癌前病變中存在高氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的DNA修飾。因此，依然需要有關(guān)具有改善的藥理學(xué)性質(zhì)和/或毒性特征的專利藥物或前藥的抗炎劑、抗增殖劑、抗增生劑、抗變性劑和/或抗癌劑的細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)線粒體外或細(xì)胞質(zhì)線粒體靶向的抗氧化劑或類似調(diào)節(jié)藥物。下文公開和描述的各種發(fā)明旨在提供這樣的分子，其可以或可以不靶向線粒體。為了在動(dòng)物或人中發(fā)揮藥物療法的作用，細(xì)胞質(zhì)遞送和線粒體外靶向或線粒體靶向分子必須遞送在患者細(xì)胞內(nèi)，優(yōu)選在口服施用之后。對(duì)于線粒體外靶向，雄激素受體的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD) (AR-LBD)是膜蛋白或細(xì)胞質(zhì)蛋白，其被轉(zhuǎn)移入細(xì)胞核。表I描述了某些已知的細(xì)胞系統(tǒng)、治療、靶向測(cè)試化合物和系統(tǒng)結(jié)果。表I.已知的靶向細(xì)胞系統(tǒng)、治療、靶向測(cè)試化合物和系統(tǒng)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種治療癌癥的方法，包括施用包含抗癌劑和抗氧化劑的組合。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗癌劑被活性氧或氮類氧化。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗癌劑選自阿司匹林、多烯紫杉醇、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、硫酸長(zhǎng)春花堿、磷雌氮芥、蘇拉明、乙基酰胺、氯烯雌醚、磷酸鉻、順鉬、沙鉬、 碳鉬、環(huán)磷酰胺、地塞米松、多柔比星、雌二醇、戊酸雌二醇、軛合和酯化的雌激素、雌酮、乙炔基雌二醇、依托泊苷、5-氟脫氧尿苷、戈舍瑞林、羥基脲、苯丙氨酸氮芥、氨甲蝶呤、絲裂霉素、強(qiáng)的松、曲古抑菌素A、trapoxin B、丁酸苯酯、丙戊酸、Belinostat/PXDIOU MS275、 LAQ824/LBH589、CI994 和 MGCDO103。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗氧化劑具有式(I)結(jié)構(gòu)
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中A基團(tuán)具有下式
6.權(quán)利要求4所述的方法，其中A是
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗氧化劑是維生素E或維生素E類似物。
8.權(quán)利要求4所述的方法，其中所述抗癌劑是HDAC抑制劑。
9.一種治療癌癥的方法，包括施用包含HDAC抑制劑和抗氧化劑的組合。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述癌癥是HDAC抑制劑抗性癌癥。
11.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述癌癥選自前列腺癌、乳腺癌或結(jié)腸直腸癌。
12.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述癌癥是雄激素受體-和/或雄激素響應(yīng)性癌癥。
13.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述癌癥特征為升高的活性氧類水平。
14.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述癌癥特征為升高的氧化應(yīng)激水平。
15.權(quán)利要求9-14任一項(xiàng)所述的方法，其中所述HDAC抑制劑選自曲古抑菌素A、 trapoxin B、丁酸苯酯、丙戊酸、Belinostat/PXDIOl、MS275、LAQ824/LBH589、CI994 和 MGCDO103。
16.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述抗氧化劑選自維生素E或維生素E類似物。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述抗氧化劑選自維生素E。
18.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述抗氧化劑被首先施用。
19.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述維生素E被首先施用。
20.一種藥物組合物，包含抗癌劑和抗氧化劑的組合。
21.權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述抗癌劑可以被活性氧類氧化。
22.權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述抗癌劑選自阿司匹林、多烯紫杉醇、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、硫酸長(zhǎng)春花堿、磷雌氮芥、蘇拉明、乙基酰胺、氯烯雌醚、磷酸鉻、順鉬、沙鉬、碳鉬、環(huán)磷酰胺、地塞米松、多柔比星、雌二醇、戊酸雌二醇、軛合和酯化的雌激素、雌酮、 乙炔基雌二醇、依托泊苷、5-氟脫氧尿苷、戈舍瑞林、羥基脲、苯丙氨酸氮芥、氨甲蝶呤、絲裂霉素、強(qiáng)的松、曲古抑菌素A、trapoxin B、丁酸苯酯、丙戊酸、Belinostat/PXDIOU MS275、 LAQ824/LBH589、CI994 和 MGCDO103。
23.權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述抗氧化劑具有式(I)結(jié)構(gòu)
24.權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中A基團(tuán)具有下式
25.權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中A是
26.權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述抗氧化劑是維生素E或維生素E類似物。
27.權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中所述抗癌劑是HDAC抑制劑。
28.一種藥物組合物，包括包含HDAC抑制劑和抗氧化劑的組合。
29.權(quán)利要求觀所述的藥物組合物，其中所述HDAC抑制劑選自曲古抑菌素A、trap0Xin B、丁酸苯酯、丙戊酸、Belinostat/PXD101、MS275、LAQ824/LBH589、CI994 和 MGCD0103。
30.權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中所述抗氧化劑選自維生素E或維生素E類似物。
31.權(quán)利要求30所述的藥物組合物，其中所述抗氧化劑選自維生素E。
32.權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述組合物以單一單位劑量包含。
33.權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述抗癌劑針對(duì)前列腺癌治療有效。
34.一種藥物組合物，包含抗氧化劑和用于治療前列腺疾病或病癥的治療劑的組合。
35.權(quán)利要求34所述的藥物組合物，其中所述前列腺疾病或病癥是良性前列腺增生。
36.權(quán)利要求34所述的藥物組合物，其中所述前列腺疾病或病癥是前列腺炎癥。
全文摘要
本文描述了藥物組合物和藥劑，以及使用這種藥物組合物和藥劑治療炎癥和癌癥的方法。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102438615SQ201080018315
公開日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2010年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月17日
發(fā)明者D·扎琳, H·S·芭素 申請(qǐng)人:科爾比制藥公司