專利名稱：運(yùn)動(dòng)障礙治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于運(yùn)動(dòng)障礙的治療和/或預(yù)防用藥劑、帕金森病的治療和/或預(yù)防用藥劑等。
背景技術(shù)：
帕金森病是以震顫、運(yùn)動(dòng)徐緩、步態(tài)和協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)困難等為特征的腦部疾病。這種疾病與大腦控制肌肉運(yùn)動(dòng)的部分的損傷相關(guān)。一般來說，帕金森病的第一種癥狀是四肢震顫 (搖動(dòng)或發(fā)抖)，特別是當(dāng)身體處于靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)。震顫通常在半邊身體中開始，經(jīng)常出現(xiàn)在一只手中。其他常見癥狀包括移動(dòng)緩慢(運(yùn)動(dòng)徐緩)、不能移動(dòng)(運(yùn)動(dòng)不能)、軀干和四肢僵硬、曳行步態(tài)和傴僂姿態(tài)等。帕金森病患者缺乏面部表情，并傾向于柔聲說話。帕金森病可以引起繼發(fā)性癥狀例如抑郁、焦慮、個(gè)性改變、認(rèn)知障礙、癡呆、睡眠紊亂、言語障礙或性機(jī)能障礙。目前臨床上使用的帕金森病藥物療法主要通過調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)之間的失衡來控制帕金森病的癥狀。早期的帕金森病患者大多數(shù)對(duì)通過多巴胺替代療法的系統(tǒng)治療響應(yīng)良好； 然而，隨著疾病的進(jìn)行，無效比率增加。盡管當(dāng)前可用的帕金森病藥物治療能夠在幾年內(nèi)提供足夠的癥狀控制，但許多患者發(fā)生運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙，這損害了臨床響應(yīng)(The New England Journal of Medicine (N. Eng. J. Med.)，vol. 342，p. 1484 (2000)等)。盡管自從發(fā)現(xiàn)L-DOPA以來已過去30多年，但它仍是治療帕金森病的最佳藥劑。在帕金森病早期階段中，患者通常享受對(duì)L-DOPA的良好響應(yīng)。然而隨著疾病的進(jìn)行，L-DOPA 的益處傾向于變低。這不是由于L-DOPA效能的喪失，而是由于例如發(fā)生了運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥， 例如運(yùn)動(dòng)反應(yīng)中的劑末惡化(end-of-dose deterioration)或不利波動(dòng)，包括“劑末現(xiàn)象 (wearing-offphenomenon)，，、“開關(guān)波動(dòng)(on-offfluctuations)) ” 和運(yùn)動(dòng)障礙?！伴_關(guān)波動(dòng)”是其中藥物的治療益處(“打開”狀態(tài)，在此期間患者相對(duì)解除帕金森病的癥狀)突然地并且不可接受地喪失并出現(xiàn)帕金森病狀態(tài)(“關(guān)閉”狀態(tài))的事件。帕金森病患者正處于L-DOPA治療之下并暴露于足以表現(xiàn)出效能的L-DOPA量時(shí)，發(fā)生這樣的狀況。然而，即使表現(xiàn)出這樣的癥狀，療效也可能完全突然地恢復(fù)。“劑末現(xiàn)象”是這樣一種現(xiàn)象，即其中盡管帕金森病患者正處于L-DOPA治療之下并暴露于足以表現(xiàn)出效能的L-DOPA量下，但患者中L-DOPA作用的持續(xù)時(shí)間減少。這種現(xiàn)象的特征在于“關(guān)閉”狀態(tài)逐漸重新出現(xiàn)，并且“打開”狀態(tài)縮短。也就是說，它是指L-DOPA 的治療效果的持續(xù)時(shí)間逐漸變短(L-D0PA給藥后治療效果的持續(xù)時(shí)間變短)的現(xiàn)象，其在 L-DOPA治療下的帕金森病患者的疾病晚期中可以顯著觀察到。運(yùn)動(dòng)障礙可以廣義分為舞蹈病樣癥狀(極度活躍的、無目的的舞蹈樣運(yùn)動(dòng))和肌張力障礙(持續(xù)的、異常的肌肉收縮)。在1974年，Duvoisin首先關(guān)注于這些異常的非隨意運(yùn)動(dòng)，并發(fā)現(xiàn)一半或更多的帕金森病患者在治療6個(gè)月內(nèi)發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙。隨著治療時(shí)間的增加，運(yùn)動(dòng)障礙的頻率和嚴(yán)重性兩者都增加。在可能的神經(jīng)保護(hù)劑在帕金森病中的潛在益處的研究——DATAT0P試驗(yàn)中，在20-30%的平均接受20. 5個(gè)月L-DOPA治療的患
18者中，觀察到了由L-DOPA誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙。最終，大多數(shù)經(jīng)L-DOPA治療的患者經(jīng)歷運(yùn)動(dòng)障礙；高達(dá)80%的患者在5年內(nèi)發(fā)展為運(yùn)動(dòng)障礙(Annals of Neurology (Ann. Neurol.)， vol. 39, p. 37(1966) ；The New England Journal of Medicine (N. Eng. J. Med.), vol. 342, p. 1484 (2000) ) 0大多數(shù)運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生時(shí)，腦中的L-DOPA或其他多巴胺受體激動(dòng)劑的濃度對(duì)于核殼中超敏感的多巴胺受體來說是足夠的(峰值劑量運(yùn)動(dòng)障礙)。然而，當(dāng)多巴胺濃度低時(shí)(關(guān)閉期肌張力障礙)或處于多巴胺濃度上升或下降的階段中時(shí)(雙相運(yùn)動(dòng)障礙)，也發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙。另一方面，已知腺苷廣泛分布在整個(gè)身體中，并通過其受體對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心肌、腎臟、平滑肌等表現(xiàn)出各種生理作用(參見非專利文獻(xiàn)1)，并且其拮抗劑可用于各種疾病的治療和/或預(yù)防。例如，已知腺苷A1拮抗劑促進(jìn)通便(The Japanese Journal of Pharmacology (Jpn. J. Pharmacol.)，Vol. 68，p. 119(1995))。此外，已知腺苷 A2a 受體與特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)，并且已知腺苷A2a受體的拮抗劑可用作例如帕金森病等的治療藥物(參見非專利文獻(xiàn)幻、睡眠紊亂的治療藥物(參見Nature Neuroscience, p. 858(2005)； 專利文獻(xiàn)1)等。關(guān)于腺苷受體與帕金森病之間的關(guān)系，還有許多報(bào)告(參見例如非專利文獻(xiàn)3和4)。此外，(i)降低或抑制L-DOPA療法的副作用的方法，(ii)通過在L-DOPA療法中減少L-DOPA劑量的治療方法，(iii)延長(zhǎng)L-DOPA療法對(duì)帕金森病治療有效性的持續(xù)時(shí)間的方法，(iv)治療運(yùn)動(dòng)障礙等的方法都是已知的，每種這些方法都使用了腺苷A2a受體拮抗劑 (參見專利文獻(xiàn)2、。具體來說，已知運(yùn)動(dòng)障礙例如震顫、運(yùn)動(dòng)徐緩、步態(tài)不穩(wěn)、運(yùn)動(dòng)不能等， 可以通過向帕金森病患者給藥由式(A)所表示的腺苷A2a受體拮抗劑和L-DOPA來抑制，并且由式(A)所表示的腺苷A2a受體拮抗劑抑制了通過L-DOPA的給藥而發(fā)生的運(yùn)動(dòng)障礙等。 此外，已知由式(A)所表示的腺苷A2a受體拮抗劑在經(jīng)MPTP治療的普通狨中顯示出抗帕金森病效應(yīng)(參見非專利文獻(xiàn)幻，不引起運(yùn)動(dòng)障礙(參見非專利文獻(xiàn)6)，并且當(dāng)與L-DOPA和/ 或多巴胺激動(dòng)劑組合使用時(shí)不引起運(yùn)動(dòng)障礙但增強(qiáng)抗帕金森病效應(yīng)(參見非專利文獻(xiàn)7)。
權(quán)利要求
1.運(yùn)動(dòng)障礙的治療和/或預(yù)防用藥劑，其包含由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可藥用鹽作為活性成分，
2.權(quán)利要求1的藥劑，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6_二氫-2H-吡啶基甲基或四氫吡喃氧基，其每個(gè)任選被選自下列的1至3個(gè)取代基取代氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氫吡喃基。
3.權(quán)利要求1或2的藥劑，其中R2是吡啶基。
4.權(quán)利要求1或2的藥劑，其中R2是四氫吡喃基。
5.權(quán)利要求1的藥劑，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式(IA)-(IAA) 所表示的化合物
6.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的藥劑，其中運(yùn)動(dòng)障礙是錐體外綜合征。
7.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的藥劑，其中運(yùn)動(dòng)障礙是運(yùn)動(dòng)徐緩、步態(tài)不穩(wěn)、肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。
8.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的藥劑，其中運(yùn)動(dòng)障礙是L-DOPA和/或多巴胺激動(dòng)劑療法的副作用。
9.權(quán)利要求8的藥劑，其中副作用是運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。
10.權(quán)利要求9的藥劑，其中運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥是劑末現(xiàn)象。
11.權(quán)利要求9的藥劑，其中運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥是開關(guān)波動(dòng)。
12.藥物組合物，其包含(a)由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可藥用鹽，
13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6-二氫-2H-吡啶基甲基或四氫吡喃氧基，其每個(gè)任選被選自下列的1至3個(gè)取代基取代氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氫吡喃基。
14.權(quán)利要求12或13的藥物組合物，其中R2是吡啶基。
15.權(quán)利要求12或13的藥物組合物，其中R2是四氫吡喃基。
16.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式 (IA)-(IAA)所表示的化合物
17.帕金森病的治療和/或預(yù)防用藥劑，其包含下列(a)與(b)的組合(a)由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可藥用鹽，
18.權(quán)利要求17的藥劑，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6_二氫-2H-吡啶基甲基或四氫吡喃氧基，其每個(gè)任選被選自下列的1至3個(gè)取代基取代氟原子、氯原子、溴原子、 甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氫吡喃基。
19.權(quán)利要求17或18的藥劑，其中R2是吡啶基。
20.權(quán)利要求17或18的藥劑，其中R2是四氫吡喃基。
21.權(quán)利要求17的藥劑，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式 (IA)-(IAA)所表示的化合物
22.權(quán)利要求17至21任一項(xiàng)的藥劑，用于同時(shí)或以一定時(shí)間間隔分別給藥(a)和(b)
23.試劑盒，其包含(a)含有由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可藥用鹽的第一組分，
24.權(quán)利要求23的試劑盒，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6-二氫-2H-吡啶基甲基或四氫吡喃氧基，其每個(gè)任選被選自下列的1至3個(gè)取代基取代氟原子、氯原子、溴原子、 甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氫吡喃基。
25.權(quán)利要求23或M的試劑盒，其中R2是吡啶基。
26.權(quán)利要求23或M的試劑盒，其中R2是四氫吡喃基。
27.權(quán)利要求23的試劑盒，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式 (IA)-(IAA)所表示的化合物
28.治療和/或預(yù)防運(yùn)動(dòng)障礙的方法，所述方法包含給藥有效量的由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可藥用鹽，
29.權(quán)利要求觀的方法，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6-二氫-2H-吡啶基甲基或四氫吡喃氧基，其每個(gè)任選被選自下列的1至3個(gè)取代基取代氟原子、氯原子、溴原子、 甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氫吡喃基。
30.權(quán)利要求觀或四的方法，其中R2是吡啶基。
31.權(quán)利要求觀或四的方法，其中R2是四氫吡喃基。
32.權(quán)利要求觀的方法，其中由式⑴所表示的噻唑衍生物是由下列任一式(IA)-(IAA)所表示的化合物
33.權(quán)利要求觀-32任一項(xiàng)的方法，其中運(yùn)動(dòng)障礙是錐體外綜合征。
34.權(quán)利要求觀-32任一項(xiàng)的方法，其中運(yùn)動(dòng)障礙是運(yùn)動(dòng)徐緩、步態(tài)不穩(wěn)、肌張力障礙、 運(yùn)動(dòng)障礙或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。
35.權(quán)利要求觀-32任一項(xiàng)的方法，其中運(yùn)動(dòng)障礙是L-DOPA和/或多巴胺激動(dòng)劑療法的副作用。
36.權(quán)利要求35的方法，其中副作用是運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。
37.權(quán)利要求36的方法，其中運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥是劑末現(xiàn)象。
38.權(quán)利要求36的方法，其中運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥是開關(guān)波動(dòng)。
39.治療和/或預(yù)防帕金森病的方法，所述方法包含同時(shí)或以一定間隔時(shí)間分別給藥(a)有效量的由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可藥用鹽，
40.權(quán)利要求39的方法，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6-二氫-2H-吡啶基甲基或四氫吡喃氧基，其每個(gè)任選被選自下列的1至3個(gè)取代基取代氟原子、氯原子、溴原子、 甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氫吡喃基。
41.權(quán)利要求39或40的方法，其中R2是吡啶基。
42.權(quán)利要求39或40的方法，其中R2是四氫吡喃基。
43.權(quán)利要求39的方法，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式 (IA)-(IAA)所表示的化合物
44.由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可藥用鹽，其用于運(yùn)動(dòng)障礙的治療和/或預(yù)防，
45.權(quán)利要求44的噻唑衍生物或其可藥用鹽，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6-二氫-2H-吡啶基甲基或四氫吡喃氧基，其每個(gè)任選被選自下列的1至3個(gè)取代基取代氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氫吡喃基。
46.權(quán)利要求44或45的噻唑衍生物或其可藥用鹽，其中R2是吡啶基。
47.權(quán)利要求44或45的噻唑衍生物或其可藥用鹽，其中R2是四氫吡喃基。
48.權(quán)利要求44的噻唑衍生物或其可藥用鹽，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式(IA)-(IAA)所表示的化合物
49.權(quán)利要求44至48任一項(xiàng)的噻唑衍生物或其可藥用鹽，其中運(yùn)動(dòng)障礙是錐體外綜合征。
50.權(quán)利要求44至48任一項(xiàng)的噻唑衍生物或其可藥用鹽，其中運(yùn)動(dòng)障礙是運(yùn)動(dòng)徐緩、 步態(tài)不穩(wěn)、肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。
51.權(quán)利要求44至48任一項(xiàng)的噻唑衍生物或其可藥用鹽，其中運(yùn)動(dòng)障礙是L-DOPA和 /或多巴胺激動(dòng)劑療法的副作用。
52.權(quán)利要求51的噻唑衍生物或其可藥用鹽，其中副作用是運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。
53.權(quán)利要求52的噻唑衍生物或其可藥用鹽，其中運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥是劑末現(xiàn)象。
54.權(quán)利要求52的噻唑衍生物或其可藥用鹽，其中運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥是開關(guān)波動(dòng)。
55.由下列任一式(IE)-(IAA)所表示的化合物或其可藥用鹽
56.下列(a)與(b)的組合，其應(yīng)用于帕金森病的治療和/或預(yù)防， (a)由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可藥用鹽，
57.權(quán)利要求56的組合，其中該應(yīng)用用于同時(shí)或以一定時(shí)間間隔分別給藥(a)和(b)。
58.權(quán)利要求56或57的組合，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6-二氫-2H-吡啶基甲基或四氫吡喃氧基，其每個(gè)任選被選自下列的1至3個(gè)取代基取代氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氫吡喃基。
59.權(quán)利要求56-58任一項(xiàng)的組合，其中R2是吡啶基。
60.權(quán)利要求56-58任一項(xiàng)的組合，其中R2是四氫吡喃基。
61.權(quán)利要求56或57的組合，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式(IA)-(IAA)所表示的化合物
62.由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可藥用鹽用于制造運(yùn)動(dòng)障礙的治療和/或預(yù)防用藥劑的應(yīng)用，
63.權(quán)利要求62的應(yīng)用，其中R1是苯基、卩比啶基、嘧啶基、5，6-二氫-2H-吡啶基甲基或四氫吡喃氧基，其每個(gè)任選被選自下列的1至3個(gè)取代基取代氟原子、氯原子、溴原子、 甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氫吡喃基。
64.權(quán)利要求62或63的應(yīng)用，其中R2是吡啶基。
65.權(quán)利要求62或63的應(yīng)用，其中R2是四氫吡喃基。
66.權(quán)利要求62的應(yīng)用，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式 (IA)-(IAA)所表示的化合物
67.權(quán)利要求62至66任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中運(yùn)動(dòng)障礙是錐體外綜合征。
68.權(quán)利要求62至66任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中運(yùn)動(dòng)障礙是運(yùn)動(dòng)徐緩、步態(tài)不穩(wěn)、肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。
69.權(quán)利要求62至66任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中運(yùn)動(dòng)障礙是L-DOPA和/或多巴胺激動(dòng)劑療法的副作用。
70.權(quán)利要求69的應(yīng)用，其中副作用是運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。
71.權(quán)利要求70的應(yīng)用，其中運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥是劑末現(xiàn)象。
72.權(quán)利要求70的應(yīng)用，其中運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥是開關(guān)波動(dòng)。
73.下列(a)與(b)用于制造帕金森病的治療和/或預(yù)防用藥劑的應(yīng)用(a)由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可藥用鹽，
74.權(quán)利要求73的應(yīng)用，其中帕金森病的治療和/或預(yù)防用藥劑是用于同時(shí)或以一定時(shí)間間隔分別給藥(a)和(b)的藥劑。
75.權(quán)利要求73或74的應(yīng)用，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6-二氫-2H-吡啶基甲基或四氫吡喃氧基，其每個(gè)任選被選自下列的1至3個(gè)取代基取代氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氫吡喃基。
76.權(quán)利要求73至75任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中R2是吡啶基。
77.權(quán)利要求73至75任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中R2是四氫吡喃基。
78.權(quán)利要求73或74的應(yīng)用，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式 (IA)-(IAA)所表示的化合物
全文摘要
本文提供了用于運(yùn)動(dòng)障礙的治療和/或預(yù)防用藥劑，用于其中運(yùn)動(dòng)障礙是錐體外綜合征的治療和/或預(yù)防用藥劑，用于其中運(yùn)動(dòng)障礙是運(yùn)動(dòng)徐緩、步態(tài)不穩(wěn)、肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的治療和/或預(yù)防用藥劑，用于其中運(yùn)動(dòng)障礙是L-DOPA和/或多巴胺激動(dòng)劑療法等的副作用的治療和/或預(yù)防用藥劑，所述治療和/或預(yù)防用藥劑包括由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可藥用鹽作為活性成分，其中R1表示芳基等，R2表示吡啶基等。
文檔編號(hào)A61P25/16GK102414209SQ20108001832
公開日2012年4月11日 申請(qǐng)日期2010年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月28日
發(fā)明者上坂范明, 澤田貴史, 神田知之 申請(qǐng)人:協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社