專利名稱：二芳基醚的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為被丙型肝炎病毒(HCV)編碼的NS5A蛋白的抑制劑的二芳基醚及其在治療或預防HCV中的用途。
背景技術(shù)：
HCV是屬于肝炎病毒屬(h印acivirus genus)中病毒的黃病毒(Flaviviridae)科的單鏈正義RNA病毒。病毒基因組轉(zhuǎn)譯為單獨的開放閱讀框，它編碼多種結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)蛋白。隨著最初的急性感染，大多數(shù)被感染個體發(fā)展為慢性肝炎，因為HCV優(yōu)先在肝細胞中復制，而并非直接引起細胞病變。尤其是，缺乏劇烈的T-淋巴細胞的響應和病毒對突變的高傾向似乎促成高比率的慢性感染。慢性肝炎可發(fā)展為肝纖維化，導致肝硬化、晚期肝病和HCC (肝細胞癌)，使其成為肝移植的主要原因。存在六種主要的HCV基因型和超過50種亞型，其在地理學上有不同的分布。在歐洲和美國，HCV基因型1是主要基因型。HCV的廣泛的遺傳異質(zhì)性具有重要的診斷和臨床含義，可能解釋疫苗開發(fā)的困難和對目前療法的響應的缺乏。HCV傳播可通過接觸被污染的血液或血液制品，例如在輸血或采用靜脈輸注藥物后而發(fā)生。用于血液篩查的診斷試驗的引入已經(jīng)導致輸血后HCV發(fā)病率的趨勢下降。然而， 考慮到緩慢發(fā)展為晚期肝病，目前的感染將持續(xù)表現(xiàn)出幾十年的嚴重醫(yī)學和經(jīng)濟負擔。目前的HCV療法基于與利巴韋林聯(lián)合的(聚乙二醇化)干擾素-a (IFN-a)0該聯(lián)合療法對40%的感染基因型IHCV的患者和約80%的感染基因型2和3的患者產(chǎn)生持續(xù)的病毒學響應。除對HCV基因型1療效有限外，該聯(lián)合療法還具有顯著的副作用，包括流感樣癥狀、血液學異常和神經(jīng)精神病癥狀。因此，存在對更有效、更方便和更好耐受性的治療的需求。用HIV藥物，尤其是用HIV蛋白酶抑制劑的經(jīng)驗已經(jīng)表明，次優(yōu)(suboptimal)的藥物動力學和復雜的劑量方案很快導致因疏忽造成的依從失敗。這依次意味著HIV治療方案中的各種藥物的M小時谷濃度(最小血藥濃度)在一天的大部分時間常常落在IC9tl或 ED90閾值以下。認為至少IC5tl和更實際地，IC90或ED9tl的M小時谷水平對減緩藥物逃逸突變體(drug escape mutants)的發(fā)展是重要的。實現(xiàn)允許這樣的谷水平的必要藥物動力學和藥物代謝給藥物設(shè)計提出迫切的挑戰(zhàn)。HCV的NS5A蛋白位于NS4B蛋白的下游和NS5B蛋白上游。一旦被病毒絲氨酸蛋白酶NS3轉(zhuǎn)譯后裂解，NS5A就成熟為或者作為低磷酸化(hypophosphorylated)物質(zhì) (56-kDa, p56)或者作為高磷酸化物質(zhì)(hyperphosphorylated species) (58-kDa, p58)存在的含鋅的三結(jié)構(gòu)域磷蛋白。HCV的NS5A涉及病毒生命周期的多個方面，包括病毒復制和感染顆粒裝配及其宿主細胞環(huán)境的調(diào)節(jié)。盡管絲毫未將酶功能歸因于蛋白，仍報導其與大量病毒因子和細胞因子相互作用。多個專利和專利申請公開具有NS5A HCV抑制活性的化合物。W02006/133326公開了均二苯代乙烯(stilbene)衍生物，而WO 2008021927公開了具有NS5A HCV抑制活性的聯(lián)苯衍生物。需要可克服目前HCV療法的缺點諸如副作用、有限的療效、耐藥性的出現(xiàn)和依從性失敗以及改善持續(xù)的病毒負荷響應的HCV抑制劑。本發(fā)明涉及具有有關(guān)一個或多個以下參數(shù)的有用性質(zhì)的一組HCV抑制二芳基醚 抗病毒療效、適合的耐藥性發(fā)展概況(profile)、無毒性和基因毒性、有利的藥物動力學和藥效學和易于配制和給藥。本發(fā)明化合物還可能因它們?nèi)狈蛊渌《?，尤其是抗HIV的活性的事實而誘人。HIV感染患者常常同時感染(co-infections)諸如HCV。用也可抑制HIV的HCV抑制劑治療這類患者可導致耐藥HIV毒株的出現(xiàn)。發(fā)明描述一方面，本發(fā)明提供可由式I表示的化合物
R
權(quán)利要求
1.一種式I化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3是氫、羥基或氟代基，尤其是其中R2和R3是氫。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R和R1相互獨立地為式一C( = 0)-CH (Rx)-R6 或_C( = 0)-Het的基團，尤其是其中R和R1相互獨立地為式-C( = 0)-CH(Rx)-R6的基團。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中Rx是羥基W1-C6烷氧基、氨基、單-或二C1-C6 烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、C1-C6烷基羰基氨基或C1-C6烷氧基羰基氨基；或者其中Rx是羥基、氨基、二 C1-C4烷基氨基或嗎啉基；或者其中Rx是羥基、氨基或二甲基氨基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中R6是任選被一個鹵代基或C1-C6烷基取代的苯環(huán)。
6.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中R6選自苯基和異丙基。
7.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中Het選自2-吡啶基、2-嘧啶基、2-吡嗪基、 2-咪唑基、2-噻唑基、2-噻吩基、2-吡唑啉基、2-哌啶基、2-吡咯烷基、2-吡咯基、2-呋喃基、2-四氫呋喃基、2-氧雜環(huán)丁烷基、2-或3-嗎啉基和2-哌嗪基，尤其是2-四氫呋喃基。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，其中R4和R5獨立地為氫、甲基、甲氧基或氯代基，尤其是其中R4和R5是氫。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中的基團
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項的化合物，其用于HCV復制的抑制。
全文摘要
式I化合物包括其任何可能的立體異構(gòu)體，或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物及藥物制劑和式I化合物作為HCV抑制劑的用途。
文檔編號A61P31/14GK102414199SQ201080018356
公開日2012年4月11日 申請日期2010年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月24日
發(fā)明者D·麥克戈萬, P·J-M·B·拉布瓦松, S·D·德明, S·J·拉斯特 申請人:泰博特克藥品公司