專利名稱：治療胰島素抗性和糖尿病的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文所公開的某些實(shí)施方案涉及通過(guò)施用包含如本文所公開的至少一種電動(dòng)改變的流體的治療組合物來(lái)治療受試者的胰島素抗性和/或糖尿病性病癥或疾患或其至少一種癥狀。本文所公開的特定實(shí)施方案涉及通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞膜、膜電位、膜蛋白(如膜受體， 包括但不限于G-蛋白偶聯(lián)受體)和細(xì)胞間連接(例如緊密連接、間隙連接、粘著帶和橋粒 (desmasome))中的至少一種來(lái)調(diào)控或調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。某些方面涉及電動(dòng)改變的流體 (富含氣體的電動(dòng)流體)，其包括電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)的離子水溶液，其量足以對(duì)細(xì)胞膜電位和細(xì)胞膜電導(dǎo)率中的至少一者提供調(diào)節(jié)。相關(guān)專利申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2009年4月27日提交的序列號(hào)為61/173，134的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種嚴(yán)重的終身代謝病，其定義是存在長(zhǎng)期的高血糖水平(高血糖癥)。 此疾病通常導(dǎo)致失明、心血管疾病、中風(fēng)、腎衰竭、截肢和神經(jīng)損傷。糖尿病若不受控制就可能使妊娠惡化，患有糖尿病的婦女所生育的嬰兒中有出生缺陷的較常見。在美國(guó)，糖尿病是公認(rèn)的死亡和殘疾的主要原因之一。糖尿病可導(dǎo)致嚴(yán)重和過(guò)早的并發(fā)癥，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病變。最近的科學(xué)發(fā)現(xiàn)已表明，慢性炎癥與胰島素抗性和/或糖尿病之間存在聯(lián)系。炎癥是對(duì)創(chuàng)傷或微生物(如細(xì)菌或病毒)感染的免疫反應(yīng)和/或血管反應(yīng)，并且可以是急性或慢性的和/或局部或全身性的。炎性反應(yīng)通常破壞、稀釋或限制損傷劑和受試者中的受損組織。炎癥(特別是急性形式的炎癥)的特征在于疼痛、發(fā)熱、發(fā)紅、腫脹和可能的機(jī)能缺失的典型體征。在組織學(xué)水平上，炎癥涉及復(fù)雜的系列事件，包括小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈擴(kuò)張，以及通透性及血流增加、流體(包括血漿蛋白)滲出和白細(xì)胞遷入炎癥區(qū)，特別是具有局部反應(yīng)的區(qū)域。糖尿病的治療劑治療包括廣泛系列的藥品。然而，當(dāng)今大部分可用的治療具有相當(dāng)大的副作用，如腹痛、腹瀉、惡心、排氣、胃氣脹、食欲不振、體重增力卩、低血糖和體液潴留。 因此有必要找到更好的糖尿病治療劑和治療方法。由于炎癥與胰島素抗性和糖尿病之間存在聯(lián)系，因此協(xié)同使用抗炎藥物和糖尿病藥物的聯(lián)合療法可能會(huì)使治療效果上佳。發(fā)明概述本發(fā)明的特定方面提供治療糖尿病或糖尿病相關(guān)病癥或疾患或其癥狀的方法，所述方法包括對(duì)有需要的受試者施用治療有效量的電動(dòng)改變的含水流體，所述電動(dòng)改變的含水流體包括電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)的離子水溶液，所述納米結(jié)構(gòu)基本上具有小于約100 納米的平均直徑，并且在離子含水流體中穩(wěn)定地成形，其量足以治療糖尿病或糖尿病相關(guān)的病癥或疾患或至少其一種癥狀。在某些實(shí)施方案中，電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)是流體中主要的電荷穩(wěn)定的含氣體的納米結(jié)構(gòu)物質(zhì)。在特定方面，流體中作為電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)存在的溶解氧分子的百分比選自大于以下的百分比0.01%、0. 1 WU1^j^uow、15%,20%,25%,30%,35%,40%,45%,50%,55%,60%,65%,70%,75%,80%,85%, 90 %和95 %。在某些實(shí)施方案中，總的溶解氧基本上存在于電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)中。 在特定方面，電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)基本上具有小于選自以下尺寸的平均直徑90nm、 80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、10nm ；以及小于5nm。在優(yōu)選方面,離子水溶液包括鹽水溶液。在某些實(shí)施方案中，流體是超氧合的。在特定實(shí)施方案中，流體包括溶劑化電子的形式。在特定方面，電動(dòng)改變的含水流體的改變包括使流體暴露于流體動(dòng)力誘導(dǎo)的局部化電動(dòng)效應(yīng)。在特定實(shí)施方案中，暴露于局部化電動(dòng)效應(yīng)包括暴露于電壓脈沖和電流脈沖中的至少一種。在某些方面，使流體暴露于流體動(dòng)力誘導(dǎo)的局部化電動(dòng)效應(yīng)包括使流體暴露于用以產(chǎn)生流體的裝置的誘導(dǎo)電動(dòng)效應(yīng)的結(jié)構(gòu)特征。在某些實(shí)施方案中，糖尿病相關(guān)病癥或疾患包括選自以下中的至少一種糖尿病、 胰島素依賴型糖尿病或IDDMd型)、非胰島素依賴型糖尿病或NIDDMO型)、胰島素抗性； 和糖尿病性視網(wǎng)膜病。在優(yōu)選的方面，糖尿病相關(guān)病癥或疾患包括糖尿病和胰島素抗性中的至少一種。優(yōu)選地，糖尿病相關(guān)病癥或疾患包括胰島素抗性。在某些方面，糖尿病相關(guān)病癥或疾患的至少一種癥狀與至少一種選自以下的病癥相關(guān)慢性炎癥、急性炎癥、胰島素抗性。在某些方面，電動(dòng)改變的含水流體調(diào)節(jié)一氧化氮的局部或細(xì)胞水平。在特定實(shí)施方案中，電動(dòng)改變的含水流體促進(jìn)至少一種選自以下的細(xì)胞因子在施用部位的局部減少:IL-1 β、IL-8、TNF-a和TNF-β。在某些方面，所述方法還包括通過(guò)同時(shí)或輔助地用另外的抗炎劑治療受試者來(lái)協(xié)同或非協(xié)同地抑制或減輕炎癥。優(yōu)選地，所述其它抗炎劑包括類固醇或糖皮質(zhì)激素類固醇。 在特定實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素類固醇包括布地奈德(Budesonide)或其活性衍生物。在某些實(shí)施方案中，所述方法還包括聯(lián)合療法，其中對(duì)患者施用至少一種附加治療劑。在特定方面，至少一種附加治療劑選自雙胍類，包括二甲雙胍、丁雙胍和苯乙雙胍； 胰島素；a -葡糖苷酶抑制劑；雙胍類；DPP-4抑制劑；氯茴苯酸類；磺脲類；噻唑烷二酮類； a -葡糖苷酶抑制劑，包括阿卡波糖和米格列醇；DPP-4抑制劑，包括維格列汀、西他列汀、 沙格列汀、利拉利汀和阿格列?。换请孱?，包括乙酰苯磺酰環(huán)己脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、 甲磺吖庚脲、格列甲嗪、格列齊特、格列本脲(優(yōu)降糖)、格列喹酮、格列吡脲和格列美脲； 氯茴苯酸類，包括那格列奈、米格列奈和瑞格列奈；噻唑烷二酮類，包括曲格列酮、吡格列酮和羅西格列酮；MMP抑制劑，包括MMP-9和MMP-2的抑制劑；短效β 2_激動(dòng)劑、長(zhǎng)效β 2_激動(dòng)劑；抗膽堿能類；皮質(zhì)類固醇類、全身性皮質(zhì)類固醇類；肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑；白三烯調(diào)節(jié)劑； 甲基黃嘌呤；β 2_激動(dòng)劑；沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇；吡布特羅、阿福特羅、福莫特羅、沙美特羅；抗膽堿能類，包括異丙托銨和噻托溴銨；皮質(zhì)類固醇類，包括倍氯米松、布地奈德、氟尼縮松、氟替卡松、莫米松、去炎松、甲基強(qiáng)的松龍、潑尼松龍、強(qiáng)的松；白三烯調(diào)+節(jié)劑，包括孟魯司特、扎魯司特和棄白通；肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，包括色甘酸和萘多羅米；甲基黃嘌呤類，包括茶堿；組合藥物，包括異丙托銨和沙丁胺醇、氟替卡松和沙美特羅、布地奈德和福莫特羅；抗組胺劑，包括羥嗪、苯海拉明、氯雷他定、西替立嗪和氫化可的松；免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)藥物，包括他克莫司和吡美莫司；環(huán)孢霉素；硫唑嘌呤；麥考酚酸酯；及其組合。在某些方面，至少一種附加治療劑為TSLP和/或TSUR拮抗劑。優(yōu)選地，TSLP和/
7或TSLPR拮抗劑選自對(duì)TSLP和TSLP受體特異性的中和抗體、可溶性TSLP受體分子和TSLP 受體融合蛋白，包括TSLPR-免疫球蛋白Fc分子或編碼一個(gè)以上受體鏈的組分的多肽。在某些方面，治療包括改變細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)或功能中的至少一者，包括改變膜相關(guān)蛋白的構(gòu)象、配體結(jié)合活性或催化活性中的至少一者。在特定實(shí)施方案中，膜相關(guān)蛋白包括選自以下的至少一種受體、跨膜受體、離子通道蛋白、細(xì)胞內(nèi)附著蛋白、細(xì)胞粘附蛋白和整聯(lián)蛋白。在某些方面，跨膜受體包括G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。在特定方面，G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)與 G蛋白質(zhì)α亞單位相互作用。優(yōu)選地，G蛋白質(zhì)α亞單位包括選自以下的至少一種G α s、 GapGat^PGa12t5優(yōu)選地，至少一種G蛋白質(zhì)α亞單位為Ga q。在特定方面，電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)在離子含水流體中穩(wěn)定地成形，其量足以在所述流體接觸活細(xì)胞時(shí)對(duì)細(xì)胞膜電位和細(xì)胞膜電導(dǎo)率中的至少一者提供調(diào)節(jié)。在某些方面，調(diào)節(jié)細(xì)胞膜電導(dǎo)率包括調(diào)節(jié)全細(xì)胞電導(dǎo)。在特定方面，調(diào)節(jié)全細(xì)胞電導(dǎo)包括調(diào)節(jié)全細(xì)胞電導(dǎo)的至少一種電壓依賴性貢獻(xiàn)。特定方面包括調(diào)節(jié)鈣依賴性細(xì)胞通信途徑或系統(tǒng)(例如，調(diào)節(jié)磷脂酶C活性；調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶(AC)活性)。特定方面包括調(diào)節(jié)與至少一種選自以下的病癥或癥狀相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)慢性炎癥、急性炎癥和胰島素抗性。所述方法的特定方面包括施用至細(xì)胞網(wǎng)或細(xì)胞層，并且還包括調(diào)節(jié)其中的細(xì)胞間連接(例如，選自緊密連接、間隙連接、粘著帶和橋粒中的至少一種)。在某些方面，細(xì)胞網(wǎng)或?qū)影ㄟx自以下的至少一種CNS血管中的內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)皮星形膠質(zhì)細(xì)胞緊密連接、 血-腦脊髓液緊密連接或屏障、肺上皮細(xì)胞型連接、支氣管上皮細(xì)胞型連接和腸上皮細(xì)胞型連接。在所述方法的特定實(shí)施方案中，電動(dòng)改變的含水流體是氧合的，并且其中在大氣壓下流體中氧的存在量為至少8ppm、至少15ppm、至少25ppm、至少30ppm、至少40ppm、至少 50ppm或至少60ppm氧。在某些方面，電動(dòng)改變的含水流體包括溶劑化電子形式和電動(dòng)改性或帶電氧物質(zhì)中的至少一種。在某些方面，溶劑化電子或電動(dòng)改性或帶電氧物質(zhì)的存在量為至少0. Olppm、至少0. lppm、至少0. 5ppm、至少lppm、至少3ppm、至少5ppm、至少7ppm、至少lOppm、至少15ppm或至少20ppm。在所述方法的特定實(shí)施方案中，電動(dòng)改變的氧合含水流體包含至少部分地由分子氧穩(wěn)定的溶劑化電子。某些方面包括改變細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)或功能的能力，所述改變能夠足以對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)提供調(diào)節(jié)，所述調(diào)節(jié)在封閉的氣密容器中持續(xù)至少2個(gè)月、至少3個(gè)月、至少4個(gè)月、至少 5個(gè)月、至少6個(gè)月、至少12個(gè)月或更長(zhǎng)的時(shí)間。在所述方法的特定實(shí)施方案中，氧在電動(dòng)改變的流體的電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)中的存在量在大氣壓下為至少8ppm、至少15ppm、至少20ppm、至少25ppm、至少30ppm、至少 40ppm、至少50ppm或至少60ppm氧。另外的方面提供配制適用于治療糖尿病或糖尿病相關(guān)病癥或疾患或其癥狀的治療劑的方法，包括獲得適用于治療受試者的糖尿病或糖尿病相關(guān)病癥或疾患或其癥狀的治療劑；以及將治療劑與一定量的電動(dòng)改變的含水流體相組合，所述電動(dòng)改變的含水流體包括電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)的離子水溶液，所述電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)基本上具有小于約100納米的平均直徑，并且在離子含水流體中穩(wěn)定地成形，其量足以治療炎癥或其至少一種癥狀，其中能夠配制適用于治療糖尿病或糖尿病相關(guān)病癥或疾患或其癥狀的治療劑。在特定實(shí)施方案中，電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)在離子含水流體中穩(wěn)定地成形，其量足以在所述流體接觸活細(xì)胞時(shí)對(duì)細(xì)胞膜電位和細(xì)胞膜電導(dǎo)率中的至少一者提供調(diào)節(jié)。又一方面提供藥物組合物，包含適用于治療受試者的糖尿病或糖尿病相關(guān)病癥或疾患或其癥狀的治療劑；一定量的電動(dòng)改變的含水流體，所述電動(dòng)改變的含水流體包括電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)的離子水溶液，所述電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)基本上具有小于約 100納米的平均直徑，并且在離子含水流體中穩(wěn)定地成形，其量足以治療炎癥或其至少一種癥狀。特定方面提供通過(guò)權(quán)利要求48的方法制備的藥物組合物。某些方面包括通過(guò)局部、 吸入、鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)途徑中的至少一種進(jìn)行施用。在特定方面，膜相關(guān)蛋白包括CCR3。在某些方面，治療包括調(diào)節(jié)NF- κ B表達(dá)和/ 或活性。附圖簡(jiǎn)述

圖1為現(xiàn)有技術(shù)混合裝置的部分截面、部分框圖。圖2為混合裝置的示例性實(shí)施方案的框圖。圖3為將第一物質(zhì)遞送到圖2的混合裝置的示例性系統(tǒng)的圖解。圖4為圖2的混合裝置的頂部的不完全的部分截面視圖。圖5為圖2的混合裝置的第一側(cè)面部分的不完全的截面視圖。圖6為圖2的混合裝置的第二側(cè)面部分的不完全的截面視圖。圖7為位于圖5的第一側(cè)面部分與圖6的第二側(cè)面部分之間的圖2的混合裝置的側(cè)面部分的不完全的截面視圖。圖8為圖2的混合裝置的轉(zhuǎn)子和定子的透視圖。圖9為圖2的混合裝置的第一室內(nèi)部的透視圖。圖10為包括泵410的替代實(shí)施方案的圖2的混合裝置的第一室內(nèi)部的不完全的截面視圖。圖11為圖2的混合裝置的第二室內(nèi)部的透視圖。圖12為混合裝置的替代實(shí)施方案的側(cè)面部分的不完全的截面視圖。圖13為供混合裝置的替代實(shí)施方案使用的殼體的中心部分的替代實(shí)施方案的透視圖。圖14為供混合裝置的替代實(shí)施方案使用的軸承殼的替代實(shí)施方案的不完全的截面視圖。圖15為通過(guò)垂直于轉(zhuǎn)軸的平面截取的圖2的混合裝置的混合室的截面視圖，其描繪了當(dāng)轉(zhuǎn)子的通孔接近(但不對(duì)齊)定子的孔隙時(shí)由空泡引起的轉(zhuǎn)動(dòng)流類型。圖16為通過(guò)垂直于轉(zhuǎn)軸的平面截取的圖2的混合裝置的混合室的截面視圖，其描繪了當(dāng)轉(zhuǎn)子的通孔對(duì)齊定子的孔隙時(shí)由空泡引起的轉(zhuǎn)動(dòng)流類型。圖17為通過(guò)垂直于轉(zhuǎn)軸的平面截取的圖2的混合裝置的混合室的截面視圖，其描繪了當(dāng)之前對(duì)齊定子的孔隙的轉(zhuǎn)子的通孔不再與其對(duì)齊時(shí)由空泡引起的轉(zhuǎn)動(dòng)流類型。圖18為轉(zhuǎn)子的替代實(shí)施方案的側(cè)視圖。圖19為通過(guò)垂直于轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)軸的平面截取的放大的不完全的截面視圖，其描繪了在轉(zhuǎn)子中形成的通孔和在定子中形成的通孔的交替構(gòu)型。圖20為通過(guò)穿過(guò)轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)軸并沿其延伸的平面截取的放大的不完全的截面視圖，其描繪了在轉(zhuǎn)子中形成的通孔和在定子中形成的通孔的構(gòu)型。
圖21為通過(guò)穿過(guò)轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)軸并沿其延伸的平面截取的放大的不完全的截面視圖，其描繪了在轉(zhuǎn)子中形成的通孔和在定子中形成的通孔的交替偏移構(gòu)型。圖22為可用于構(gòu)造轉(zhuǎn)子的通孔和/或定子的孔隙的形狀的圖解。圖23為可用于構(gòu)造轉(zhuǎn)子的通孔和/或定子的孔隙的形狀的圖解。圖M為可用于構(gòu)造轉(zhuǎn)子的通孔和/或定子的孔隙的形狀的圖解。圖25為可用于構(gòu)造轉(zhuǎn)子的通孔和/或定子的孔隙的形狀的圖解。圖沈?yàn)樵诒砻娓浇纬傻碾p電層(〃 EDL〃)的圖解。圖27為混合室內(nèi)部的模型的透視圖。圖觀為圖27的模型的截面視圖。圖四為實(shí)驗(yàn)裝置的圖解。圖30示出用圖2的混合裝置中的氧處理并儲(chǔ)存于各在65華氏度封蓋的500ml薄壁塑料瓶和IOOOml玻璃瓶中的水中的溶解氧水平。圖31示出用圖2的混合裝置中的氧處理并儲(chǔ)存于均在39華氏度冷凍的500ml薄壁塑料瓶和IOOOml玻璃瓶中的水中的溶解氧水平。圖32示出用圖2的混合裝置中的氧處理的500ml飲料流體的溶解氧保留。圖33示出用圖2的混合裝置中的氧處理的500ml布勞恩(Braun)平衡鹽溶液的
溶解氧保留。圖34示出另外的實(shí)驗(yàn)，其中使用圖2的混合裝置，通過(guò)用圖2的混合裝置中的氮處理水來(lái)從水中噴氧。圖35示出在標(biāo)準(zhǔn)的溫度和壓力下通過(guò)圖2的混合裝置從水中噴氧。圖36為示例性納米籠(nanocage)的圖解。圖37A和37B示出富氧流體的瑞利散射效應(yīng)；圖38示出在富含氣體的流體和去離子對(duì)照流體存在下的促有絲分裂測(cè)定的細(xì)胞因子分布；以及圖39示出在各種溶解氧飽和比下的假單胞菌屬O^seudomonas)細(xì)菌的生長(zhǎng)速率的差異。圖40A和40B示出使用富氧細(xì)胞培養(yǎng)基和非富含氣體的培養(yǎng)基的傷口體外愈合。圖41A至41F示出真皮和表皮體內(nèi)傷口愈合的組織學(xué)切片。圖42示出Hale染色在受處理的和對(duì)照的愈合傷口中的表達(dá)，用于檢測(cè)酸性粘多糖，如透明質(zhì)酸。圖43示出用于檢測(cè)血管生成的馮維勒布蘭德氏因子(von Willebrand's Factor) 染色在受處理的和對(duì)照的愈合傷口中的表達(dá)。圖44示出Lima染色的檢測(cè)，用于檢測(cè)受處理的和對(duì)照的愈合傷口中的彈性蛋白。圖45示出受處理的和對(duì)照的愈合傷口中每個(gè)視野的肥大細(xì)胞數(shù)目。圖46示出在使用本發(fā)明的富含氣體的培養(yǎng)基和對(duì)照培養(yǎng)基的角膜成纖維細(xì)胞測(cè)定中在分開的時(shí)間點(diǎn)上的死細(xì)胞百分比。圖47示出本發(fā)明的富含氣體的流體在聚合物袋中的儲(chǔ)存期限。圖48示出在加壓罐氧合流體(1)、本發(fā)明的富含氣體的流體(2)或?qū)φ杖ルx子流體(3)的存在下使脾細(xì)胞與MOG接觸的結(jié)果。
圖49-58示出細(xì)胞因子的全血樣本評(píng)價(jià)結(jié)果。圖59-68示出支氣管肺泡灌洗液(BAL)樣本評(píng)價(jià)的相應(yīng)細(xì)胞因子結(jié)果。圖69-75示出將緩激肽B2膜受體固定到氨丙基硅烷(APQ生物傳感器上的研究。 圖69中指定了樣本板設(shè)置，并根據(jù)如圖71中所指定的樣本設(shè)置評(píng)定緩激肽對(duì)固定化受體的結(jié)合。緩激肽結(jié)合的結(jié)果示于圖72。根據(jù)圖73中所指定的設(shè)置對(duì)緩激肽對(duì)受體的結(jié)合進(jìn)行進(jìn)一步的滴定。如圖74所示，緩激肽對(duì)B2受體的結(jié)合是濃度依賴性的，并且與平常的鹽水相比，本發(fā)明公開的專利性富含氣體的鹽水流體中的結(jié)合親和力增大。緩激肽對(duì)B2受體結(jié)合的穩(wěn)定化示于圖75。圖76-83顯示本文所公開的特定實(shí)施方案影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的能力的數(shù)據(jù)。該研究涉及照射抗原呈遞細(xì)胞并引入抗原和T細(xì)胞。圖84顯示本發(fā)明的電動(dòng)產(chǎn)生的流體減少了鮭降鈣素和動(dòng)物模型的血清吸收。結(jié)果與緊密連接的增強(qiáng)一致。圖85-89顯示在用于產(chǎn)生圖84的數(shù)據(jù)的動(dòng)物模型的肺組織中的緊密連接相關(guān)蛋白的表達(dá)水平。圖90-94顯示由暴露于RDC1676_01(通過(guò)具有另外添加氧的本專利裝置處理的無(wú)菌鹽水；本發(fā)明的富含氣體的電動(dòng)產(chǎn)生的流體(Rev))的人包皮角質(zhì)形成細(xì)胞獲得的數(shù)據(jù)， 其顯示出NOSl和N0S3以及Nostrin、N0S3的上調(diào)。圖95和96顯示支持發(fā)生在混合裝置中的局部化電動(dòng)效應(yīng)(電壓/電流)的數(shù)據(jù)，所述混合裝置包括絕緣轉(zhuǎn)子和定子結(jié)構(gòu)以允許在電動(dòng)流體產(chǎn)生的過(guò)程中檢測(cè)電壓/電流效應(yīng)。圖97A-C顯示為進(jìn)一步表征本發(fā)明的電動(dòng)產(chǎn)生的流體的基本性質(zhì)而進(jìn)行的核磁共振(NMR)研究的結(jié)果。電動(dòng)產(chǎn)生的流體增加了報(bào)告海藻糖溶質(zhì)的13C-NMR線寬。圖98和99顯示為進(jìn)一步表征本發(fā)明的電動(dòng)產(chǎn)生的流體的基本性質(zhì)而進(jìn)行的伏安研究(即方波伏安法(圖98)和溶出極譜法(圖99))的結(jié)果。在-0. 14V、-0. 47V、_1. 02V 和-1.36V觀察到電動(dòng)產(chǎn)生的流體所獨(dú)特的方波伏安法的峰差異(相對(duì)于對(duì)照)。對(duì)于電動(dòng)產(chǎn)生的Revera和Solas流體，在-0. 9伏可見顯著的極譜峰，并且非電動(dòng)產(chǎn)生的空白和鹽水對(duì)照流體的波譜在-0. 19伏和-0. 3伏顯示出特征峰，所述特征峰在電動(dòng)產(chǎn)生的流體的波譜中是不存在的。圖100-106顯示評(píng)定電動(dòng)產(chǎn)生的流體的測(cè)試對(duì)上皮細(xì)胞膜極性和離子通道活性的影響的膜片鉗技術(shù)的結(jié)果。結(jié)果表明本發(fā)明的電動(dòng)產(chǎn)生的流體影響全細(xì)胞電導(dǎo)的電壓依賴性貢獻(xiàn)。圖107A-D和108A-D顯示的數(shù)據(jù)表明，當(dāng)在雄性豚鼠中單獨(dú)施用或作為硫酸沙丁胺醇的稀釋劑施用本發(fā)明的電動(dòng)產(chǎn)生的流體(例如RDC1676-00、RDC1676-01、RDC1676-02 和RDC1676-03)時(shí)，其具有防止乙酰甲膽堿誘導(dǎo)的支氣管收縮的保護(hù)作用。圖109-114顯示為評(píng)定本發(fā)明的電動(dòng)產(chǎn)生的流體在棕色挪威大鼠(Brown Norway rat)卵白蛋白敏化模型中的氣道抗炎特性而進(jìn)行的布地奈德實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。本發(fā)明的電動(dòng)產(chǎn)生的流體減少了嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，顯示出在減少嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)方面與布地奈德的協(xié)同效應(yīng)強(qiáng)，Penh值降低，潮氣量增加，嗜酸細(xì)胞活化趨化因子的血液水平降低，在作為用本發(fā)明的電動(dòng)產(chǎn)生的流體(例如Rev 60)單獨(dú)或與布地奈德組合處理結(jié)果的刺激后6小時(shí)的兩種主要關(guān)鍵抗炎細(xì)胞因子ILlO和干擾素γ的血液水平顯著提高，并且Rantes的全身水平降低。數(shù)據(jù)顯示布地奈德750 μ g/kg與本發(fā)明的電動(dòng)產(chǎn)生的流體(例如Rev 60)有相當(dāng)?shù)膮f(xié)同效應(yīng)。圖115顯示本發(fā)明的電動(dòng)產(chǎn)生的流體(例如Revera 60和Solas)將DEP誘導(dǎo)的TSLP受體在支氣管上皮細(xì)胞(BEC)中的表達(dá)分別減少了大約90%和50%，而生理鹽水 (NS)只有邊際效應(yīng)。圖116顯示本發(fā)明的電動(dòng)產(chǎn)生的流體(例如Revera 60和Solas)將支氣管上皮細(xì)胞中的DEP誘導(dǎo)的細(xì)胞表面結(jié)合的MMP9水平分別抑制了大約80%和70%，而生理鹽水 (NS)只有邊際效應(yīng)。圖117A-C顯示系列膜片鉗實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，該實(shí)驗(yàn)在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)(15分鐘(左圖)和 2小時(shí)(右圖))和不同的電壓方案下評(píng)定電動(dòng)產(chǎn)生的流體(例如RNS-60和Solas)對(duì)上皮細(xì)胞膜極性和離子通道活性的影響。圖118A-C針對(duì)涉及圖117A-C的實(shí)驗(yàn)顯示在三種電壓方案(A，從OmV階躍；B， 從-60mV階躍；C,從-120mV階躍)和兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)(15分鐘(空心圓)和2小時(shí)(實(shí)心圓)) 下由RNS-60電流數(shù)據(jù)減去Solas電流數(shù)據(jù)所得到的圖。圖119A-D顯示系列膜片鉗實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，該實(shí)驗(yàn)利用不同的外部鹽溶液和在不同的電壓方案(圖A和C顯示從OmV的階躍；圖B和D顯示從-120mV的階躍)下評(píng)定電動(dòng)產(chǎn)生的流體(例如Solas (圖A和B)和RNS-60 (圖C和D))對(duì)上皮細(xì)胞膜極性和離子通道活性的影響。圖120A-D針對(duì)涉及圖119A-D的實(shí)驗(yàn)顯示對(duì)于Solas (圖A和B)和RNS-60 (圖C 和D)來(lái)說(shuō)，在兩種電壓方案(圖A和C，從OmV階躍；圖B和D，從-120mV階躍))下由20mM CaCl2 (菱形)和40mMCaCl2 (方塊)電流數(shù)據(jù)減去CsCl電流數(shù)據(jù)(示于圖119中)所得到的圖。圖 121A顯示對(duì)RNS60-l(rns60-l Ium 3D. jpg)的 lmm2AFMAFM掃描。小峰(“1") 表示 20nm寬且 1. 5nm高或更小的疏水性納米氣泡。圖 121B顯示對(duì)PNS60-l(pp60-llum 3d. jpg)的 1_2掃描。此掃描顯示峰(〃 2") (疏水性納米氣泡)，其基本上大于( 60nm寬和 5nm高)RNS60-1可見的峰。圖122A-B顯示熒光激活細(xì)胞分選(FACS)分析的結(jié)果，其中使用生理鹽水或 RNS-60來(lái)比較白細(xì)胞上的細(xì)胞表面受體⑶193(CCR!3)的表達(dá)水平。X軸表示樣本熒光的對(duì)數(shù)，Y軸表示樣本中發(fā)生熒光的事件。圖123A-C顯示熒光激活細(xì)胞分選(FACS)分析的結(jié)果，其中使用生理鹽水或 RNS-60來(lái)比較白細(xì)胞上的細(xì)胞表面受體⑶154(⑶40L)(圖A)、CDlIB (圖B)和CD3 (圖C) 的表達(dá)水平。X軸表示樣本熒光的對(duì)數(shù)，Y軸表示樣本中發(fā)生熒光的事件。圖124A-C顯示檢驗(yàn)RNS60對(duì)MBP引發(fā)的T細(xì)胞中的NF κ B激活的影響的兩組凝膠遷移實(shí)驗(yàn)(圖A和B)和熒光素酶活性(報(bào)告基因)測(cè)定(圖C)的結(jié)果。發(fā)明詳述本文所公開的某些實(shí)施方案涉及通過(guò)對(duì)受試者施用包含富含氣體的流體的治療組合物來(lái)提供治療胰島素抗性和/或糖尿病性病癥或疾患或其至少一種癥狀的組合物和方法。在某些特定實(shí)施方案中，富含氣體的流體包括富氧的水。
12
糖尿病件疾患或病癥本文的某些實(shí)施方案涉及通過(guò)預(yù)防或緩解胰島素抗性和/或糖尿病相關(guān)病癥或疾病的至少一種癥狀來(lái)治療受試者的治療組合物和治療方法。本文進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及預(yù)防或緩解與胰島素抗性和/或糖尿病相關(guān)病癥有關(guān)的并發(fā)癥的治療組合物和治療方法，包括緩解例如糖尿病性視網(wǎng)膜病的癥狀。電動(dòng)產(chǎn)牛的流體如本文所用，“電動(dòng)產(chǎn)生的流體"是指出于本文工作實(shí)施例的目的，通過(guò)本文詳細(xì)描述的示例性混合裝置(還參見US200802190088和W02008/052143，兩者以引用的方式全文并入本文)而產(chǎn)生的申請(qǐng)人發(fā)明的電動(dòng)產(chǎn)生的流體。如本文公開和呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)所示， 電動(dòng)流體表示相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的非電動(dòng)流體(包括相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的氧合非電動(dòng)流體，例如壓力罐氧合流體等)為新穎的且本質(zhì)上不同的流體。如在本文各方面中所公開的那樣， 電動(dòng)產(chǎn)生的流體具有獨(dú)特且新穎的物理和生物特性，包括但不限于以下在特定方面，電動(dòng)改變的含水流體包括電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)的離子水溶液， 所述電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)基本上具有小于約100納米的平均直徑，并且在離子含水流體中穩(wěn)定地形成，其量足以在所述流體接觸活細(xì)胞時(shí)對(duì)細(xì)胞膜電位和細(xì)胞膜電導(dǎo)率中的至少一種提供調(diào)節(jié)。在特定方面，電動(dòng)產(chǎn)生的流體是指在流體動(dòng)力誘導(dǎo)的局部(例如相對(duì)于總的流體體積而言是非均勻的)電動(dòng)效應(yīng)(例如電壓/電流脈沖)(如本文所述的裝置結(jié)構(gòu)局部效應(yīng))存在下產(chǎn)生的流體。在特定方面，所述流體動(dòng)力誘導(dǎo)的局部化電動(dòng)效應(yīng)與本文中公開并討論的表面相關(guān)雙層和/或流動(dòng)電流效應(yīng)相結(jié)合。在特定方面，所施用的本發(fā)明的電動(dòng)改變的流體包含電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)， 其量足以對(duì)細(xì)胞膜電位和細(xì)胞膜電導(dǎo)率中的至少一種提供調(diào)節(jié)。在某些實(shí)施方案中，電動(dòng)改變的流體為超氧合的(例如RNS-20、RNS-40和RNS-60，在標(biāo)準(zhǔn)鹽水中分別包含20ppm、 40ppm和60ppm的溶解氧)。在特定的實(shí)施方案中，電動(dòng)改變的流體為非超氧合的(例如 RNS-10或Solas，其含有IOppm(例如在標(biāo)準(zhǔn)鹽水中大約環(huán)境水平的溶解氧)。在某些方面， 本發(fā)明的電動(dòng)改變的流體的鹽度、無(wú)菌度、PH等在流體的電動(dòng)產(chǎn)生時(shí)建立，并通過(guò)適當(dāng)?shù)耐緩絹?lái)施用無(wú)菌流體?；蛘?，在施用流體之前適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)流體的鹽度、無(wú)菌度、PH等中的至少一種(例如使用無(wú)菌鹽水或適當(dāng)?shù)南♂寗?以使之與施用途徑生理相容。優(yōu)選地，用于對(duì)鹽度、無(wú)菌度、PH等中的至少一種進(jìn)行調(diào)節(jié)的稀釋劑和/或鹽水溶液和/或緩沖組合物也為電動(dòng)流體，或以其它方式相容。在特定方面，本發(fā)明的電動(dòng)改變的流體包括鹽水(例如一種或多種溶解鹽；例如基于堿金屬的鹽(Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+等)、基于堿土金屬的鹽(例如Mg++、Ca++)等，或基于過(guò)渡金屬的陽(yáng)離子(例如Cr、Fe、Co、Ni、Cu、Si等)，在每種情況下均連同任意合適的陰離子組分，包括但不限于F-、Cl-、Br-、I-、P04-、S04-和基于氮的陰離子。特定方面包括基于混合鹽的電動(dòng)流體(例如Na+、K+、Ca++、Mg++、過(guò)渡金屬離子等)，其具有多種組合及濃度，且任選具有抗衡離子的混合物。在特定方面，本發(fā)明的電動(dòng)改變的流體包括標(biāo)準(zhǔn)鹽水 (例如大約0. 9%的NaCl或約0. 15M NaCl)。在特定方面，本發(fā)明的電動(dòng)改變的流體包括鹽水,該鹽水的濃度為至少0. 0002M、至少0. 0003M、至少0. 001M、至少0. 005M、至少0. 01M、至少0. 015M、至少0. 1M、至少0. 15M或至少0. 2M。在特定方面，本發(fā)明的電動(dòng)改變的流體的電導(dǎo)率為至少10 μ S/cm、至少40 μ S/cm、至少80 μ S/cm、至少100 μ S/cm、至少150 μ S/cm、至少 200 μ S/cm、至少 300 μ S/cm 或至少 500 μ S/cm、至少 lmS/cm、至少 5mS/cm、10mS/cm、至少 40mS/cm、至少 80mS/cm、至少 100mS/cm、至少 150mS/cm、至少 200mS/cm、至少 300mS/cm 或至少500mS/cm。在特定方面，任何鹽均可用于制備本發(fā)明的電動(dòng)改變的流體，條件是這些鹽能夠形成本文所公開的生物活性的鹽穩(wěn)定的納米結(jié)構(gòu)(例如鹽穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu))。根據(jù)特定方面，包含電荷穩(wěn)定的含氣體的納米結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的流體組合物的生物效應(yīng)可以通過(guò)改變流體的離子組分和/或通過(guò)改變流體的氣體組分予以調(diào)節(jié)(例如提高、 降低、調(diào)整等)。根據(jù)特定方面，包含電荷穩(wěn)定的含氣體的納米結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的流體組合物的生物效應(yīng)可以通過(guò)改變流體的氣體組分來(lái)調(diào)節(jié)(例如提高、降低、調(diào)整等)。在優(yōu)選的方面，將氧用于制備本發(fā)明的電動(dòng)流體。在另外的方面，將氧與至少一種選自氮、氧、氬、二氧化碳、 氖、氦、氪、氫和氙的其它氣體混合。如上所述，離子也可以有所不同，包括連同改變氣體的成分。考慮到本文所公開的教導(dǎo)和測(cè)定系統(tǒng)(例如基于細(xì)胞的細(xì)胞因子測(cè)定、膜片鉗測(cè)定等)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可容易地選擇適當(dāng)?shù)柠}及其濃度以實(shí)現(xiàn)本文所公開的生物活性。表1 示例性陽(yáng)離子和陰離子。常見陽(yáng)離子
名稱A別名鋁離子A1+3銨離子NH4+鋇離子Ba+2鈣離子Ca+2鉻(Π)離子Cr+2二價(jià)鉻離子鉻Cin)離子Cr+3三價(jià)鉻離子銅 離子Cu+一價(jià)銅離子銅(Π)離子Cu+2二價(jià)銅離子鐵(Π)離子Fe+2二價(jià)鐵離子鐵(ΙΠ)離子Fe+3三價(jià)鐵離子氫離子H+水合氫離子H30+鉛貝)離子Pb+2鋰離子Li+鎂離子Mg+2錳(Π)離子Mn+2二價(jià)錳離子錳(ΙΠ)離子汞(I)離子汞(Π)離子硝離子鉀離子4艮離子鈉離子鍶離子錫(Π)離子錫(IV)離子
鋅離子常見陰離子簡(jiǎn)單離子
負(fù)氫離子氟離子氯離子溴離子
碘離子含氧陰離子
砷酸根離子
Mn+3三價(jià)錳離子
Hg2+2亞汞離子
Hg+2二價(jià)汞離子
N02+
K+
Ag+
Na+
Sr+2
Sn+2二價(jià)錫離子
Sn+4四價(jià)錫離子 Zn+2
H-氧離子02-
F-疏離子S2-
Cl-氮離子N3-Br-I-
As043- 磷酸根離子P043-亞砷酸根離子As033- 磷酸氫根離子 HP042-
磷酸二氫根離子 H2P04-
硫酸根離子硫酸氫根離子硫代疏酸根離子亞硫酸根離子
S042-HS04-S2032-S032-
硝酸根離子N03-
亞硝酸根離子 N02-
高氯酸4良離子氯酸根離子亞氯酸根離子次氯酸根離子
C104-C103-C102-OCl-
碘酸根離子103-
溴酸根離子Br03-
次溴酸根離子 OBr-
碳酸根離子
碳酸氫根離子或重碳酸根離子有機(jī)酸的陰離子乙酸根離子CH3C00-丨其它
氰離子
氰酸根離子
硫氰酸根離子氫氧根離子表2.示例性陽(yáng)離子和陰離子。單原子陽(yáng)離子
C032-鉻酸根離子Cr042-
HC03-重鉻酸根離子Cr2072-
酸根離子HCOO-
CN-酰胺離子NH2-
OCN- 過(guò)氧根離子022-
SCN-草酸根離子C2042-
OH-高錳酸根離子Mn04-
權(quán)利要求
1.一種治療糖尿病或糖尿病相關(guān)病癥或疾患或其癥狀的方法，所述方法包括對(duì)有需要的受試者施用治療有效量的電動(dòng)改變的含水流體，所述電動(dòng)改變的含水流體包括電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)的離子水溶液，所述電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)基本上具有小于約100納米的平均直徑，并且在離子含水流體中穩(wěn)定地成形，其量足以治療糖尿病或糖尿病相關(guān)的病癥或疾患或至少其一種癥狀。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的電動(dòng)流體，其中所述電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)是所述流體中主要的電荷穩(wěn)定的含氣體的納米結(jié)構(gòu)物質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的電動(dòng)流體，其中所述流體中作為電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)存在的溶解氧分子的百分比選自大于以下的百分比0.01%、0. 1%,1%>5%,10%,15%, 20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90% 和 95%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的電動(dòng)流體，其中總的溶解氧基本上存在于所述電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)中。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的電動(dòng)流體，其中所述電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)基本上具有小于選自以下尺寸的平均直徑90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、10nm ；以及小于 5nm。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的電動(dòng)流體，其中所述離子水溶液包括鹽水溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的電動(dòng)流體，其中所述流體是超氧合的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的電動(dòng)流體，其中所述流體包括溶劑化電子的形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述電動(dòng)改變的含水流體的改變包括使所述流體暴露于流體動(dòng)力誘導(dǎo)的局部化電動(dòng)效應(yīng)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中暴露于所述局部化電動(dòng)效應(yīng)包括暴露于電壓脈沖和電流脈沖中的至少一種。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中使所述流體暴露于流體動(dòng)力誘導(dǎo)的局部化電動(dòng)效應(yīng)包括使所述流體暴露于用以產(chǎn)生所述流體的裝置的誘導(dǎo)電動(dòng)效應(yīng)的結(jié)構(gòu)特征。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述糖尿病相關(guān)病癥或疾患包括選自以下中的至少一種糖尿病、胰島素依賴型糖尿病或IDDM(1型)、非胰島素依賴型糖尿病或NIDDMO 型)、胰島素抗性；和糖尿病性視網(wǎng)膜病。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述糖尿病相關(guān)病癥或疾患包括糖尿病和胰島素抗性中的至少一種。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述糖尿病相關(guān)病癥或疾患包括糖尿病。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述糖尿病相關(guān)病癥或疾患的至少一種癥狀與至少一種選自以下的病癥相關(guān)慢性炎癥、急性炎癥、胰島素抗性。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述電動(dòng)改變的含水流體調(diào)節(jié)一氧化氮的局部或細(xì)胞水平。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述電動(dòng)改變的含水流體促進(jìn)至少一種選自以下的細(xì)胞因子在施用部位的局部減少IL-1 β、IL-8、TNF-α和TNF-β。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括通過(guò)同時(shí)或輔助地用另外的抗炎劑治療受試者來(lái)協(xié)同或非協(xié)同地抑制或減輕炎癥。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述其它抗炎劑包括類固醇或糖皮質(zhì)激素類固
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述糖皮質(zhì)激素類固醇包括布地奈德或其活性衍生物。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括聯(lián)合療法，其中對(duì)患者施用至少一種附加治療劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述至少一種附加治療劑選自雙胍類，包括二甲雙胍、丁雙胍和苯乙雙胍；胰島素；α -葡糖苷酶抑制劑；雙胍類；DPP-4抑制劑；氯茴苯酸類；磺脲類；噻唑烷二酮類；α -葡糖苷酶抑制劑，包括阿卡波糖和米格列醇；DPP-4抑制劑，包括維格列汀、西他列汀、沙格列汀、利拉利汀和阿格列??；磺脲類，包括乙酰苯磺酰環(huán)己脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、甲磺吖庚脲、格列甲嗪、格列齊特、格列本脲(優(yōu)降糖)、格列喹酮、格列吡脲和格列美脲；氯茴苯酸類，包括那格列奈、米格列奈和瑞格列奈；噻唑烷二酮類，包括曲格列酮、吡格列酮和羅西格列酮；MMP抑制劑，包括ΜΜΡ-9和ΜΜΡ-2的抑制劑； 短效β 2_激動(dòng)劑、長(zhǎng)效β2_激動(dòng)劑；抗膽堿能類；皮質(zhì)類固醇類、全身性皮質(zhì)類固醇類；肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑；白三烯調(diào)節(jié)劑；甲基黃嘌呤；β 2_激動(dòng)劑；沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇；吡布特羅、阿福特羅、福莫特羅、沙美特羅；抗膽堿能類，包括異丙托銨和噻托溴銨；皮質(zhì)類固醇類，包括倍氯米松、布地奈德、氟尼縮松、氟替卡松、莫米松、去炎松、甲基強(qiáng)的松龍、潑尼松龍、強(qiáng)的松；白三烯調(diào)節(jié)劑，包括孟魯司特、扎魯司特和棄白通；肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，包括色甘酸和萘多羅米；甲基黃嘌呤類，包括茶堿；組合藥物，包括異丙托銨和沙丁胺醇、氟替卡松和沙美特羅、布地奈德和福莫特羅；抗組胺劑，包括羥嗪、苯海拉明、氯雷他定、西替立嗪和氫化可的松；免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)藥物，包括他克莫司和吡美莫司；環(huán)孢霉素；硫唑嘌呤；麥考酚酸酯；及其組合。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述至少一種附加治療劑為TSLP和/或TSLPR 拮抗劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述TSLP和/或TSLPR拮抗劑選自對(duì)TSLP和 TSLP受體特異性的中和抗體、可溶性TSLP受體分子和TSLP受體融合蛋白，包括TSLPR-免疫球蛋白Fc分子或編碼一個(gè)以上受體鏈的組分的多肽。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中治療包括改變細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)或功能中的至少一者， 包括改變膜相關(guān)蛋白的構(gòu)象、配體結(jié)合活性或催化活性中的至少一者。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述膜相關(guān)蛋白包括選自以下的至少一種受體、跨膜受體、離子通道蛋白、細(xì)胞內(nèi)附著蛋白、細(xì)胞粘附蛋白和整聯(lián)蛋白。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述跨膜受體包括G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)與G蛋白質(zhì)α亞單位相互作用。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的方法，其中所述G蛋白質(zhì)α亞單位包括選自以下的至少一種G α s、Ga ” Ga ^ 禾口 Ga 12。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的方法，其中所述至少一種G蛋白質(zhì)α亞單位為Ga,。
31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)在所述離子含水流體中穩(wěn)定地成形，其量足以在所述流體接觸活細(xì)胞時(shí)對(duì)細(xì)胞膜電位和細(xì)胞膜電導(dǎo)率中的至少一者提供調(diào)節(jié)。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中調(diào)節(jié)細(xì)胞膜電導(dǎo)率包括調(diào)節(jié)全細(xì)胞電導(dǎo)。
33.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中調(diào)節(jié)全細(xì)胞電導(dǎo)包括調(diào)節(jié)全細(xì)胞電導(dǎo)的至少一種電壓依賴性貢獻(xiàn)。
34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，包括調(diào)節(jié)鈣依賴性細(xì)胞通信途徑或系統(tǒng)。
35.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，包括調(diào)節(jié)磷脂酶C活性。
36.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，包括調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶(AC)活性。
37.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，包括調(diào)節(jié)與至少一種選自以下的病癥或癥狀相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)慢性炎癥、急性炎癥和胰島素抗性。
38.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，包括施用至細(xì)胞網(wǎng)或細(xì)胞層，并且還包括調(diào)節(jié)其中的細(xì)胞間連接
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述細(xì)胞內(nèi)連接包括選自緊密連接、間隙連接、 粘著帶和橋粒中的至少一種。
40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述細(xì)胞網(wǎng)或?qū)影ㄟx自以下的至少一種CNS 血管中的內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)皮星形膠質(zhì)細(xì)胞緊密連接、血-腦脊髓液緊密連接或屏障、肺上皮細(xì)胞型連接、支氣管上皮細(xì)胞型連接和腸上皮細(xì)胞型連接。
41.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述電動(dòng)改變的含水流體是氧合的，并且其中在大氣壓下所述流體中氧的存在量為至少8ppm、至少15ppm、至少25ppm、至少30ppm、至少 40ppm、至少50ppm或至少60ppm氧。
42.根據(jù)權(quán)利要求1至41中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述電動(dòng)改變的含水流體包括溶劑化電子形式和電動(dòng)改性或帶電氧物質(zhì)中的至少一種。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述溶劑化電子或電動(dòng)改性或帶電氧物質(zhì)的存在量為至少0. Olppm、至少0. lppm、至少0. 5ppm、至少lppm、至少3ppm、至少5ppm、至少 7ppm、至少 lOppm、至少 15ppm 或至少 20ppm。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述電動(dòng)改變的氧合含水流體包含至少部分地由分子氧穩(wěn)定的溶劑化電子。
45.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述改變能夠足以對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)提供調(diào)節(jié)， 所述調(diào)節(jié)在封閉的氣密容器中持續(xù)至少2個(gè)月、至少3個(gè)月、至少4個(gè)月、至少5個(gè)月、至少 6個(gè)月、至少12個(gè)月或更長(zhǎng)的時(shí)間。
46.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中氧在所述電動(dòng)改變的流體的電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)中的存在量在大氣壓下為至少8ppm、至少15ppm、至少20ppm、至少25ppm、至少 30ppm、至少40ppm、至少50ppm或至少60ppm氧。
47.一種配制適用于治療糖尿病或糖尿病相關(guān)病癥或疾患或其癥狀的治療劑的方法， 包括獲得適用于治療受試者的糖尿病或糖尿病相關(guān)病癥或疾患或其癥狀的治療劑；以及將所述治療劑與一定量的電動(dòng)改變的含水流體相組合，所述電動(dòng)改變的含水流體包括電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)的離子水溶液，所述電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)基本上具有小于約 100納米的平均直徑，并且在離子含水流體中穩(wěn)定地成形，其量足以治療炎癥或其至少一種癥狀，其中能夠配制適用于治療糖尿病或糖尿病相關(guān)病癥或疾患或其癥狀的治療劑。
48.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)在所述離子含水流體中穩(wěn)定地成形，其量足以在所述流體接觸活細(xì)胞時(shí)對(duì)細(xì)胞膜電位和細(xì)胞膜電導(dǎo)率中的至少一者提供調(diào)節(jié)。
49.一種藥物組合物，包含適用于治療受試者的糖尿病或糖尿病相關(guān)病癥或疾患或其癥狀的治療劑；一定量的電動(dòng)改變的含水流體，所述電動(dòng)改變的含水流體包括電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)的離子水溶液，所述電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)基本上具有小于約100納米的平均直徑，并且在離子含水流體中穩(wěn)定地成形，其量足以治療炎癥或其至少一種癥狀。
50.按權(quán)利要求48所述的方法制備的藥物組合物。
51.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中治療包括通過(guò)局部、吸入、鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)途徑中的至少一種進(jìn)行施用。
52.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述膜相關(guān)蛋白包括CCR3。
53.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中治療包括調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)NF-KB表達(dá)和/或活性。
全文摘要
本發(fā)明提供電動(dòng)改變的流體(富含氣體的電動(dòng)流體)，其包括一定量的電荷穩(wěn)定的含氧納米結(jié)構(gòu)的離子水溶液，所述量足以對(duì)細(xì)胞膜電位和細(xì)胞膜電導(dǎo)率中的至少一者提供調(diào)節(jié)，以及提供用于治療糖尿病和與糖尿病相關(guān)的病癥或疾患(例如胰島素抵抗)或其癥狀的治療組合物和方法。提供了任選與其它治療劑組合的電動(dòng)改變的離子含水流體。特定方面提供了通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞膜、膜電位、膜蛋白(如膜受體，包括但不限于G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR))和細(xì)胞間連接(例如緊密連接、間隙連接、粘著帶和橋粒)中的至少一者來(lái)調(diào)控或調(diào)節(jié)與所述炎性反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。其它實(shí)施方案包括電動(dòng)改變的流體(例如，電動(dòng)改變的富含氣體的流體和溶液)和治療組合物的特定施用途徑或制劑。
文檔編號(hào)A61K9/14GK102413817SQ201080018429
公開日2012年4月11日 申請(qǐng)日期2010年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月27日
發(fā)明者安東尼·B·伍德, 格雷戈里·J·阿咸賓, 理查德·L·華森 申請(qǐng)人:利發(fā)利希奧公司