專利名稱：：形成片劑的方法和適于應(yīng)用該方法的裝置的制作方法形成片劑的方法和適于應(yīng)用該方法的裝置總的發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于制備含有藥物的快速崩解片劑的方法。
背景技術(shù)：
：制備快速崩解片劑(在本說(shuō)明書中，也稱為“崩解片”)的方法是已知的，例如，從歸屬于Farmaly0c的US5，384，IM可以得知。在已知的方法中，形成包含一種或多種藥物的糊狀物，通過將糊狀物分配至具有預(yù)定形狀和大小的空腔中，將該糊狀物機(jī)械地分成具有確定形狀和體積的單位劑量，這些空腔存在于聚氯乙烯載體元件中。分配糊狀物后，將載體元件置于凍干機(jī)中，將糊狀物冷凍干燥。這樣，使每個(gè)單位劑量形成片劑。冷凍干燥方法的優(yōu)點(diǎn)在于不僅以非常穩(wěn)定的形式來(lái)攜帶藥物，而且可獲得在接觸液體時(shí)崩解的固體劑型。特別地，如果糊狀物最初是基于作為攜帶溶劑(術(shù)語(yǔ)“溶劑”包括可以作為其他物質(zhì)的載體的任何液體介質(zhì))的水，則這種片劑通常將在接觸水時(shí)崩解。這樣的劑型例如特別適于當(dāng)口服時(shí)必須快速崩解的片劑(例如，含有穿過胃通道時(shí)失去其活性的藥物的片劑)，或適于用于在現(xiàn)場(chǎng)組成口服或非腸道給藥的藥物的片劑(即，在給藥的部位，恰好在實(shí)際給藥之前)。各種藥物和/或其組合可以用作快速崩解片劑中的活性成分，如例如止痛劑和抗炎劑、抗酸劑、驅(qū)蟲劑、抗心律不齊劑、抗細(xì)菌劑、抗結(jié)劑、抗鎮(zhèn)靜劑、抗糖尿病劑、抗腹瀉劑、抗痢疾劑、抗真菌劑、抗痛風(fēng)劑、抗組胺劑、抗高血壓劑、抗瘧疾劑、抗偏頭疼劑、抗蕈毒堿劑、抗腫瘤劑和免疫抑制劑、抗精神病劑、抗原生動(dòng)物劑、抗風(fēng)濕劑、抗甲狀腺劑、抗病毒劑、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥和安定藥、β-阻斷劑、心臟收縮劑、皮質(zhì)激素類、止咳劑、細(xì)胞毒素、減充血?jiǎng)⒗騽?、酶、抗帕金森劑、胃腸道劑、組胺受體拮抗劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、局部麻醉劑、神經(jīng)肌肉劑、硝酸鹽和抗心絞痛劑、阿片樣物質(zhì)止痛劑、蛋白質(zhì)、肽、重組藥物、性激素、避孕藥、殺精子劑、刺激劑等。這種已知的方法廣泛用于生命科學(xué)工業(yè)中(參見，例如De印akKaushik，HarishDureja禾口T.R.Saini,MaharishiDayanandUniversity禾口ShriG.S.InstituteofTechnologyandScience白勺“Orallydisintegratingtablets:anoverviewofmelt-mouthtablettechnologiesandtechniques，，(口崩片口中溶角軍片齊[J的工藝禾口技術(shù)綜述))，發(fā)表于“TabletsandCapsules(片劑和膠囊)”中，2004年7月30日)。特別地，如Zydis(CatalentPharmaSolutions,Somerset,NJ,USA)禾口Lyoc(LaboratoiresFarmalyocJaisons-Alfort，法國(guó))的技術(shù)使用這種已知的方法。通常，制備起始的糊狀物或流體制劑并按照劑量分配至預(yù)先形成的發(fā)泡包裝中。然后將這種包裝(即，存在于包裝中的材料)冷凍并使其接受冷凍干燥，以除去水。所得到的結(jié)構(gòu)固有地是非常多孔的，并且當(dāng)它們接觸唾液時(shí)快速崩解。實(shí)際上，這種已知方法是非常有利的，因?yàn)榭梢灾频梅浅？焖俚乇澜獾钠瑒?該片劑也稱為速熔片，或FMT's)，與參照口服固體制劑相比時(shí)顯示出提高的藥物動(dòng)力學(xué)特征，提高的生物利用率，顯示出改善的患者順從性和副作用降低(參見LucaDobetti的"Fast-MeltingTablets=DevelopmentsandTechnologies(速融片發(fā)展禾口技術(shù))”，見PharmaceuticalTechnologyDrugDelivery(藥物技術(shù)藥物傳遞)，2001，pp44_50)。己知的缺點(diǎn)是該片劑具有相對(duì)差的機(jī)械穩(wěn)定性和高生產(chǎn)成本。然而，認(rèn)為由于所用的冷凍干燥方法，這些缺點(diǎn)是固有的冷凍干燥需要昂貴的設(shè)備并且當(dāng)與例如傳統(tǒng)壓縮技術(shù)相比時(shí)，固有地形成機(jī)械上不太穩(wěn)定的片劑。由于這個(gè)事實(shí)，通過在整個(gè)完成過程中使用最終的片劑包裝(即，發(fā)泡包裝)作為載體來(lái)進(jìn)行這種已知方法。這固有地意味著必須調(diào)節(jié)每個(gè)生產(chǎn)步驟，使得可以結(jié)合這種特定的包裝一起使用。這限制了各種制造步驟中的操作自由度，并因此甚至進(jìn)一步提高了成本價(jià)。然而，鑒于冷凍干燥的產(chǎn)品作為崩解片的優(yōu)點(diǎn)，因此制造方法固有的高成本價(jià)為制造商所接受。注意到可以從現(xiàn)有技術(shù)得知獲得快速崩解片劑的其他方法。例如，W093/12770和US2006/0057207(兩者都?xì)w屬于PfizerInc.)描述了一種方法，其中通過在封閉的模具中壓制冷凍的藥丸，使得基本上在整個(gè)表面上主動(dòng)地形成片劑形狀。因此，這種已知的方法不同于被動(dòng)獲得片劑形狀，例如，使用僅通過重力和表面張力的作用產(chǎn)生的被動(dòng)形成的形狀。這樣，可以以受控的方式容易地獲得預(yù)定的形狀。然而，這種方法是不利的，因?yàn)槠湫枰鄬?duì)復(fù)雜的傾向于從空腔(即，封閉的模具)中泄漏出流體制劑的凹凸模(die-and-pimch)裝置。此外，由于使用壓力，冷凍的藥丸易于粘在凹?；蛲鼓Ｉ稀?shí)際上，優(yōu)點(diǎn)在于通過壓縮冷凍藥丸，可以獲得良好的機(jī)械特性，這使得可以完整地從空腔中取出冷凍的藥丸。從WO97/48383,US5，382，437和EP0450141，得知了其他方法，其中將流體制劑帶入室溫下的固體元件的開放空腔中，此后將該元件置于冷凍機(jī)中，通常持續(xù)30-60分鐘。這看上去是有利的，因?yàn)樵摿黧w制劑即將恰好地充滿空腔，由此使得冷凍藥丸的大小和形狀精確地對(duì)應(yīng)于空腔的大小和形狀，并由此形成可預(yù)測(cè)的藥丸形式。然而，缺點(diǎn)是使用該方法必須進(jìn)行冷卻-加熱循環(huán)，以及整個(gè)過程是相對(duì)慢的。此外，在用(低粘度)流體制劑填充時(shí)，存在流體從空腔中流失的風(fēng)險(xiǎn)。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是使用冷凍干燥作為基礎(chǔ)技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)獲得快速崩解片劑的方法，其具有明顯降低的每片成本價(jià)，同時(shí)具有極好的崩解特性。為此，設(shè)計(jì)了根據(jù)如上所述的總的發(fā)明領(lǐng)域的方法，其包括步驟提供包含藥物的流體制劑，提供其中形成了至少一個(gè)空腔的固體元件，將固體元件冷卻至低于該制劑冰點(diǎn)的溫度，用流體制劑填充空腔，將當(dāng)時(shí)存在于空腔中的制劑固化，以形成包含藥物的固體藥丸，而沒有主動(dòng)地使藥丸的整個(gè)表面定形，從空腔中取出藥丸，并將藥丸在真空下干燥，以獲得片劑。申請(qǐng)人:令人驚訝地發(fā)現(xiàn)了首先通過用包含藥物的流體制劑填充開放的空腔(這還包括用兩種或多種分開的子制劑(sub-formulation)來(lái)填充空腔，這些子制劑一起形成含有藥物的流體制劑)，然后通過簡(jiǎn)單地將流體制劑留在預(yù)先冷卻的空腔中，將空腔中的流體制劑冷凍，以形成固體藥丸，沒有使用任何主動(dòng)定形工具，使得最終獲得未經(jīng)壓縮的冷凍藥丸，其具有僅僅通過重力和表面張力(彎液面)形成的形狀(在空腔的開口端)，從空腔中取出冷凍藥丸，并且此后將藥丸干燥(例如，在凍干設(shè)備中)，可以保留已知方法的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)顯著提高制造過程中的自由度，并且因此能夠顯著降低每片的成本價(jià)。還發(fā)現(xiàn)了在填充空腔時(shí)，固體元件處于低于制劑冰點(diǎn)的溫度下是特別有利的。在最初的考慮上，這似乎是個(gè)缺點(diǎn)在接觸空腔壁時(shí)，流體制劑即將立即開始固化，理論上形成大小和形狀沒有對(duì)應(yīng)于空腔的大小和形狀的冷凍藥丸，由此導(dǎo)致不受控制的冷凍過程和因此不可預(yù)測(cè)的藥丸形式。然而，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)對(duì)于低于該流體制劑冰點(diǎn)的溫度，可以發(fā)現(xiàn)足夠快的填充速度，以抗衡該流體的立即冷凍，僅僅是因?yàn)榱黧w制劑流動(dòng)中存在的熱量可以簡(jiǎn)單地抗衡由冷的固體元件產(chǎn)生的熱量的抽出，或至少適當(dāng)部分的熱抽出。總的來(lái)說(shuō)，新的方法更易于控制固體元件的溫度可以保持在相同水平，而現(xiàn)有技術(shù)的方法必須進(jìn)行冷卻-加熱循環(huán)。此外，該方法更快速。在填充空腔時(shí)，熱量已經(jīng)抽出。此外，存在較低的流體從空腔中流失的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)榱黧w進(jìn)入空腔后將非?？斓乩鋮s下來(lái)，并因此將立即顯示出提高的粘度。在這種新的方法中，最終的片劑包裝不需要涉及任何加工步驟。因此，不僅可以使用標(biāo)準(zhǔn)的廉價(jià)包裝，而且可以使用為任務(wù)而優(yōu)化的工具來(lái)進(jìn)行每一個(gè)制造步驟。使用現(xiàn)有技術(shù)的方法，例如，將發(fā)泡包裝用作凍干機(jī)中的片劑的載體的情況中，必須將干燥環(huán)境調(diào)節(jié)至可以通過(塑料)包裝轉(zhuǎn)移的相對(duì)低的熱量。這可能顯著地增加干燥步驟過程中每個(gè)片劑上的熱負(fù)荷(例如，高的局部溫度)，而且還顯著地增加必需的加工時(shí)間。本發(fā)明方法的另一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是最終包裝產(chǎn)品中的片劑不是存在于形成它們的模具中。使用現(xiàn)有技術(shù)的方法，例如從US5，384，IM所知的，在用作模具的發(fā)泡包裝中形成藥丸。然而，藥丸在整個(gè)加工過程中停留在它們的模具中，直至轉(zhuǎn)變成存在于最終包裝中的片劑。因此，存在片劑或多或少粘在發(fā)泡包裝壁上的高風(fēng)險(xiǎn)，并且只可以通過使用相當(dāng)大的機(jī)械力才能除去。這，結(jié)合冷凍干燥的片劑固有地不穩(wěn)定(與傳統(tǒng)的壓制片劑相比)的情況，通常導(dǎo)致片劑破碎，甚至在給藥前。這可能導(dǎo)致片劑不能使用或給藥于患者的活性成分太少。本發(fā)明方法的另一個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)是冷凍步驟不需要在凍干機(jī)自身中進(jìn)行。從US5，384，124中已知的方法中，冷凍步驟在凍干機(jī)中進(jìn)行，因?yàn)闊o(wú)論如何糊狀物存在于發(fā)泡包裝中。然而，在已知方法中，從糊狀物抽出熱量來(lái)進(jìn)行冷凍，需要花費(fèi)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。在本發(fā)明的方法中，通過在專用空腔中的分開步驟中固化流體制劑，并且此后從空腔中取出冷凍藥丸并在另一個(gè)步驟中接受凍干作用，可以明顯更有效地進(jìn)行最初的冷凍。本發(fā)明方法再一個(gè)實(shí)質(zhì)性的優(yōu)點(diǎn)是獲得固體冷凍藥丸的步驟沒有依賴于可利用的干燥能力。因?yàn)槔鋬鏊幫璧奶峁┡c干燥步驟完全無(wú)關(guān)，藥丸可以分開產(chǎn)生并且例如可以進(jìn)行存儲(chǔ)直至干燥能力可用時(shí)。特別地，當(dāng)藥物是生物來(lái)源的時(shí)候，重要的是一批含有這種物質(zhì)的流體制劑可以完全加工成冷凍藥丸，與目前可用的干燥能力無(wú)關(guān)。相對(duì)于從現(xiàn)有技術(shù)已知的凹凸模方法，本發(fā)明的方法具有重要的優(yōu)點(diǎn)流體不會(huì)從空腔中泄漏出來(lái)。由于只是簡(jiǎn)單地將制劑留在開放的空腔中冷凍，沒有使用例如壓力或其他使藥丸表面定形的主動(dòng)模制技術(shù)來(lái)主動(dòng)地使藥丸整個(gè)表面定形，因此不存在將流體制劑壓出空腔外的風(fēng)險(xiǎn)。此外，存在明顯降低的藥丸粘在用于主動(dòng)定形藥丸的任何部分上的風(fēng)險(xiǎn)。令人驚訝地，顯示出通過簡(jiǎn)單地使流體制劑冷凍，沒有使用任何壓力，藥丸仍然具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度，可以從空腔中取出，用于進(jìn)一步的加工，如凍干。本發(fā)明是基于以下幾個(gè)認(rèn)識(shí)，第一個(gè)是完成的冷凍干燥產(chǎn)品在機(jī)械上不太穩(wěn)定，但中間的冷凍產(chǎn)品令人驚訝地沒有這種缺點(diǎn)，盡管事實(shí)是這種冷凍產(chǎn)品沒有經(jīng)過壓縮。這打開了中間藥丸的其他機(jī)械操作的可能性。然而，這樣的操作在已知的Farmaly0c方法中是沒有意義的，因?yàn)槔鋬龅乃幫枰呀?jīng)在最終發(fā)泡包裝中存在于凍干機(jī)中。然而，申請(qǐng)人覺察到第二個(gè)認(rèn)識(shí)，即這種已知方法中的干燥步驟是非常無(wú)效的，主要是由于以下的事實(shí)當(dāng)使用最終的片劑包裝作為凍干機(jī)中的載體時(shí)，沒有恰當(dāng)?shù)厥褂酶稍锟臻g(由于片劑在包裝中不能處于鄰近的關(guān)系中，每個(gè)片劑占據(jù)了相對(duì)大量的空間)。在已知方法中的這種凍干機(jī)的無(wú)效使用是固有的，但可以通過使用不同于干燥步驟中所用載體的冷凍步驟載體來(lái)分開冷凍和干燥步驟，從而克服這一缺陷。注意到本發(fā)明還涉及用于進(jìn)行如上所述方法的系統(tǒng)，包括提供多個(gè)空腔的元件，用于將包含藥物的流體制劑填充每個(gè)空腔的填充裝置，用于將元件冷卻至低于該制劑冰點(diǎn)的冷卻裝置，使得在流體制劑冷凍時(shí)可以在每個(gè)空腔中形成包含藥物的固體藥丸，用于將藥丸推出各自空腔的推擠裝置，和用于在真空中干燥藥丸的室，以形成在接觸液體時(shí)崩解的片劑。本發(fā)明還涉及包含容器的包裝(即，氣密和防水包裝的產(chǎn)品，其可以用于商業(yè)活動(dòng)，如從銷售者至最終使用者)，所述容器中具有至少一種含有藥物的快速崩解片劑，其中使用根據(jù)本發(fā)明的方法在空腔中形成片劑，所述空腔不同于其中包裝片劑的容器。如上所述，本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于最終包裝產(chǎn)品中的片劑不是存在于形成它們的模具中，這幾乎排除了片劑粘在最終包裝中的發(fā)泡包裝上的機(jī)會(huì)。這種幾乎完全的排除提高了醫(yī)師、DVM、患者等操作片劑的方便性。容器可以是例如帶蓋的杯子、小瓶、注射器、具有撕除或擠過條帶的發(fā)泡裝置等。定義片劑是固體劑型，例如，用于直接口服、直腸或非腸道給藥或用于直接給藥，例如，與載體材料(特別是液體)混合后，用于以溶解或分散的形式給藥。片劑不同于粉末或細(xì)顆粒，因?yàn)槠瑒┛梢詥为?dú)地用手操作。片劑的最小長(zhǎng)度大小為1mm，優(yōu)選2mm，更優(yōu)選4mm，通常(但不是必需的)在4至20mm之間?？诒榔墙佑|唾液時(shí)，例如，在口腔中，在60秒內(nèi)，優(yōu)選在30秒內(nèi)，更優(yōu)選在10秒內(nèi)崩解的冷凍干燥片劑。冷凍干燥或凍干是用于形成穩(wěn)定的物質(zhì)制劑的方法，通過將含有物質(zhì)的流體制劑冷凍并且在真空下基本上除去冷凍的液體。真空是減壓(低于大氣壓)下的空氣或其他氣體。崩解是失去整體并減小成碎片。術(shù)語(yǔ)“崩解”涵蓋溶解(具有分子水平的碎片)。速崩意思是接觸液體(特別是37°C的水)時(shí)開始崩解，并且在60秒內(nèi)，優(yōu)選在30秒內(nèi)，更優(yōu)選在10秒內(nèi)完成。藥物是可以用于治療疾病或失調(diào)的任何物質(zhì)，S卩，用于預(yù)防、改善或治愈疾病或失調(diào)。這樣的物質(zhì)可以是例如化學(xué)或生物化合物，如天然或合成的肽或蛋白質(zhì)、(多)糖或任何其他有機(jī)或無(wú)機(jī)分子、死或活的微生物、死或活的寄生物等。流體制劑的冰點(diǎn)是制劑的稠度從液體轉(zhuǎn)化成固體，S卩，轉(zhuǎn)化成可以抵抗外部力量而形式?jīng)]有改變的稠度的溫度。導(dǎo)熱材料是具有至少lW/mK(瓦特/米開爾文)的傳熱系數(shù)的材料。阻粘性意思是抵抗粘附的能力。晶體材料是在平衡條件下固化時(shí)形成晶體的材料。膠凝劑是能夠在流體內(nèi)形成分子網(wǎng)絡(luò)以給流體提供凝膠稠度的物質(zhì)，S卩，凝膠具有至少一些自我支持能力(在所有環(huán)境下不是自由流動(dòng)的液體)。術(shù)語(yǔ)膠凝劑還涵蓋包含兩種或多種不同的各自能夠在流體內(nèi)形成分子網(wǎng)絡(luò)的化合物或材料的物質(zhì)。本發(fā)明的實(shí)施方案在根據(jù)本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案中，通過空腔壁傳導(dǎo)，從制劑中抽出熱量來(lái)冷卻制劑。這意味著通過空腔壁的傳導(dǎo)抽出至少主要部分的(超過50%)待抽出來(lái)冷凍制劑的熱量。優(yōu)選通過空腔壁傳導(dǎo)抽出超過80%至最終100%的熱量。在已知的方法中，通過對(duì)流抽出幾乎全部的熱量，特別是使用圍繞流體制劑流通的氮?dú)鈦?lái)抽出熱量，直至制劑固化并轉(zhuǎn)化成冷凍藥丸。盡管對(duì)流可以充分地用于冷凍流體制劑，但申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)了使用傳導(dǎo)時(shí)，通過圍繞至少部分流體制劑的熱傳導(dǎo)材料，冷卻處理可以提供具有有利的機(jī)械穩(wěn)定性的藥丸，例如，適當(dāng)?shù)臋C(jī)械強(qiáng)度和/或低脆性，同時(shí)保持適當(dāng)水平的速崩特性。對(duì)于這種情況的原因尚不清楚，但可能是由于以下的情況引起的通過傳導(dǎo)抽出熱提供了更有效并因此明顯更快的冷卻方法，這導(dǎo)致了藥丸中組成分子的不同重排。非?？隙ǖ氖敲黠@更快的冷卻方法導(dǎo)致了提供更多孔樣終產(chǎn)品的固化處理，形成不太易損的終產(chǎn)品。由于這種顯著的作用，根據(jù)本發(fā)明方法的這個(gè)實(shí)施方案獲得的片劑非常適于口崩片(用于給藥于人或動(dòng)物)。這樣的片劑理想地滿足多種需求，例如，足夠的用于手工操作的機(jī)械強(qiáng)度(使得能夠容易地從包裝中取出片劑并將片劑放入患者的口中)，任選具有粘膜粘附特性(例如使得片劑在口中崩解并且沒有到達(dá)胃部)，同時(shí)沒有粘性，以免妨礙片劑的操作，具有可接受的味道，并且提供非?？焖俚谋澜?使得例如可以獲得藥物的高血液水平)。用于制備片劑的液體制劑可以任選含有添加劑，如，例如，表面活性劑或其他物質(zhì)，這些物質(zhì)可以用于給最終片劑提供對(duì)于片劑的特定用途有用的特性。這樣的物質(zhì)例如可以是色素、甜味劑或其他味道改良或遮掩劑、防腐劑、著色劑、PH調(diào)節(jié)劑或任何其他與片劑的剩余組分相容的物質(zhì)，并且如果需要，對(duì)于確定的患者是藥物學(xué)上可接受的。注意到在現(xiàn)有技術(shù)的方法中，可以通過發(fā)泡包裝的壁從流體制劑中抽出少量的熱。然而，沒有將此定為本發(fā)明意義上的通過傳導(dǎo)的熱抽出，因?yàn)榘l(fā)泡包裝的材料是塑料的，其通常具有0.1至0.2W/mK的傳熱系數(shù)，這不可避免地表示了主要部分的熱是通過傳導(dǎo)以外的其他方式(即，對(duì)流)抽出的。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥丸的體積大于在填充空腔時(shí)的溫度和壓力下流體制劑的自由液滴的最大體積。在這個(gè)實(shí)施方案中，藥丸大于流體制劑的單個(gè)自由液滴。基于一個(gè)單個(gè)自由液滴僅僅大如50μ1的流體制劑，這個(gè)實(shí)施方案在獲得大小易于人工操作的片劑中是有利的。例如，如果流體制劑是基于水作為溶劑(載體流體)，而不是在20°C溫度和1個(gè)大氣壓下的約為50μ1的單個(gè)自由液滴。將這樣的液滴冷凍并且干燥后，直徑將約為2.3mm。這對(duì)于人工操作是非常小的。優(yōu)選制得較大的片劑。在現(xiàn)有技術(shù)中，通過將流體制劑轉(zhuǎn)變成使得可以獲得高達(dá)Iml液滴的制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)這。然而，為此，需要所有種類的添加劑來(lái)獲得凝膠樣稠度的流體制劑。這些添加劑不僅使得生產(chǎn)過程更復(fù)雜，而且它們必須在評(píng)估時(shí)考慮與接受患者(例如，人或?qū)櫸?的相容性。盡管冷凍一個(gè)單個(gè)液滴具有有利的加工方法，但申請(qǐng)人有利地發(fā)現(xiàn)了組成體積沒有對(duì)應(yīng)于多個(gè)單個(gè)液滴體積的藥丸，導(dǎo)致對(duì)于流體制劑的組分不太嚴(yán)格的條件，這僅僅是因?yàn)樾枰^少的化合物存在于制劑中。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，選擇用流體制劑填充空腔的速度，使得在將藥丸從該空腔中取出之前在空腔中的藥丸部分表面實(shí)質(zhì)上是空腔表面的負(fù)片。發(fā)現(xiàn)了可以選擇填充速度，使得藥丸的表面，至少鄰近空腔的部分，大體上是空腔表面的負(fù)片(大體上意思是至少遠(yuǎn)至用人的肉眼是可見的)。當(dāng)填充速度低于該速度時(shí)，將形成不均勻的藥丸表面，因?yàn)檫M(jìn)入空腔的流體將在完全潤(rùn)濕空腔表面之前固化。發(fā)現(xiàn)完全潤(rùn)濕特別合適，不僅能形成精細(xì)且光滑的藥丸和由此形成的片劑，而且這產(chǎn)生了在片劑中形成標(biāo)志或任何其他鑒定方式的機(jī)會(huì)(例如，將片劑帶入市場(chǎng)的商業(yè)團(tuán)體的標(biāo)志或任何其他印記)。為此，需要在空腔壁中具有印記的鏡像(可以是正片，即施加于壁的上面，或是負(fù)片，即凹進(jìn)壁中)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，空腔中的藥丸部分的橫截面小于空腔進(jìn)口的橫截面。在這個(gè)實(shí)施方案中，藥丸可以容易地從空腔中取出，例如，使用機(jī)械力、氣壓、重力等，通過簡(jiǎn)單地將藥丸推擠或拖拉出空腔。在另一個(gè)實(shí)施方案中，空腔的體積小于藥丸的體積。在現(xiàn)有技術(shù)的方法中，選擇精確對(duì)應(yīng)于待形成的片劑的大小和形狀的空腔。然而，令人驚訝地，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)了可以使用體積小于待形成片劑體積的空腔。在該實(shí)施方案中，藥丸從元件的表面射出，離開空腔。能夠這樣大概是由于流體制劑通過與冷的元件傳導(dǎo)性接觸而得到了快速冷卻。這有助于確保即使粘在空腔外也可以形成藥丸。這個(gè)特定實(shí)施方案的優(yōu)點(diǎn)在于可以相對(duì)容易地從空腔中取出藥丸，因?yàn)榕c由空腔完全封閉或完全淹沒在空腔中的藥丸相比時(shí)，藥丸和空腔之間的接觸表面是小的。該實(shí)施方案的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是提供了片劑的物理外觀的不連續(xù)性，對(duì)應(yīng)于空腔和空腔上的開放空間之間的轉(zhuǎn)變點(diǎn)。由于待形成的藥丸粘在空腔外，在空腔進(jìn)口處提供了藥丸形狀的不連續(xù)性。這樣的不連續(xù)性可以用于將片劑與其他片劑區(qū)分開來(lái)(由此例如是公司標(biāo)志、圖標(biāo)或顏色的備選方案)，或可以用于提供有利的機(jī)械特性。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，空腔的體積小于藥丸體積的50%。在這個(gè)實(shí)施方案中，超過一半的藥丸粘在其中形成空腔的元件外。這使得非常容易除去藥丸。確保實(shí)踐上合適的從流體制劑的熱抽出的最小體積是約15%，優(yōu)選約20%。在一個(gè)實(shí)施方案中，采取措施以支持藥丸從空腔壁的自動(dòng)脫離。自動(dòng)脫離，即，沒有任何種類的機(jī)械干預(yù)，明顯降低了從相應(yīng)空腔取出時(shí)藥丸破碎的機(jī)會(huì)。在固體元件中形成空腔的實(shí)施方案中，通過將固體元件的溫度充分地保持在流體制劑的冰點(diǎn)以下來(lái)支持自動(dòng)脫離。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了對(duì)于每一種流體制劑，可以發(fā)現(xiàn)低的、產(chǎn)生足以誘導(dǎo)藥丸從空腔壁自動(dòng)脫離的藥丸收縮速度的溫度。對(duì)于水基的流體制劑，溫度應(yīng)當(dāng)為低于制劑冰點(diǎn)至少80度(K)，由此約-80°C。優(yōu)選，差異為約100-120度，甚至高達(dá)196度。所需的差異取決于制劑的組成，但可以通過從0遞增，直至提供自動(dòng)脫離來(lái)簡(jiǎn)單地找到這種差異。這樣的脫離可以容易地識(shí)別，因?yàn)樽詣?dòng)脫離時(shí)，可以僅使用重力從空腔中簡(jiǎn)單地取出藥丸(將元件上下顛倒)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過化學(xué)和/或物理方式提供具有抗粘表面的空腔壁來(lái)支持自動(dòng)脫離。用于獲得抗粘表面的公知化學(xué)方式是例如使用高氟含量(例如，Teflon)或高硅酮含量的涂層。物理方式是例如荷葉樣結(jié)構(gòu)或公知的納米針(nanopin)?？拐潮砻婢哂衅渌膬?yōu)點(diǎn)可以在非常淺的空腔中形成藥丸。然而，缺點(diǎn)是形成空腔壁負(fù)片的表面完全潤(rùn)濕是固有地難以實(shí)現(xiàn)。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過將推力施加于藥丸，從空腔中取出藥丸。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了盡管存在機(jī)械損傷冷凍藥丸的內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)，但施加推力對(duì)于從空腔中取出藥丸同時(shí)保持其形狀完整而言，提供了極好的結(jié)果。推力優(yōu)于例如吹動(dòng)氣流的優(yōu)點(diǎn)在于可以使用干凈的機(jī)械元件進(jìn)行推動(dòng)，而空氣流具有固定的無(wú)菌問題。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用切線向的力來(lái)將藥丸推出空腔。發(fā)現(xiàn)了切向力盡管不太直接，但具有對(duì)藥丸的機(jī)械影響較小的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)甚至提高了取出過程。通過施加切向力，藥丸開始扭曲并在空腔中轉(zhuǎn)動(dòng)，這使得容易且可靠地取出，而沒有損傷藥丸。在一個(gè)實(shí)施方案中，將藥丸在真空中干燥之前，將多個(gè)藥丸置于填充床中。在這個(gè)實(shí)施方案中，藥丸沒有在排列成單層時(shí)干燥，而是填充成多層床的一部分。這樣可以以顯著更高的效率運(yùn)行在凍干機(jī)中進(jìn)行的干燥步驟。然而，由于干燥過程特別地取決于通過床的熱傳遞，因此將層數(shù)限制在2或3。因此，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，將藥丸排列在具有底部和側(cè)壁的導(dǎo)熱容器中，并且在填充藥丸的頂層上方提供熱源，該熱源具有定向于床頂層的表面，該表面具有至少0.4的發(fā)射系數(shù)，此后使藥丸接受真空，同時(shí)加熱至少容器的底部和所述表面，以給顆粒提供熱量來(lái)支持藥丸的干燥。在這個(gè)實(shí)施方案中，床的層數(shù)可以提高至超過3。在這點(diǎn)上，發(fā)射系數(shù)(通常稱為O是由表面放射的能量與相同溫度的純黑色物體放射的能量的比例。這是吸收和放射能量的能力的測(cè)量。純黑色物體具有ε=1，而任何實(shí)面或物體將具有ε<1。放射率是一個(gè)數(shù)值并且沒有單位。通過具有至少0.4的發(fā)射系數(shù)，加熱的表面將相對(duì)大量的熱放射至顆粒。在本發(fā)明的范圍中，放射率是在四個(gè)不同的表面溫度(即，55、60、65和70°C)下建立的平均放射率。可以通過使用可購(gòu)得的專用放射率測(cè)量設(shè)備，如AdvancedFuelResearchInc.的Model205WB,EastHartford,CTUSA,來(lái)測(cè)量放射率。然而，這樣的設(shè)備是非常昂貴的。或者，如公知的，一種非常簡(jiǎn)單的測(cè)量放射率的方法是將所述待測(cè)表面和具有已知放射率的表面加熱至相同的溫度，如通過熱電偶來(lái)測(cè)定溫度。然后使用標(biāo)準(zhǔn)紅外線高溫計(jì)讀出兩個(gè)表面的溫度。兩個(gè)紅外線溫度測(cè)量的差異是由于表面放射率的差異引起的(還可以參閱AppliedOptics,Vol.13,No9，1974年9月)。如上所述，根據(jù)本發(fā)明方法的實(shí)施方案對(duì)于獲得所謂的口崩片特別有利(即，其中通過空腔壁傳導(dǎo)從制劑中抽出熱量來(lái)冷卻制劑的實(shí)施方案)。在這種獲得ODT's的特定方法的實(shí)施方案中，該制劑包含在室溫下為固體的晶體載體材料和膠凝劑。該晶體載體具有如下優(yōu)點(diǎn)可以容易地配制成流體制劑，并且給片劑提供了良好的機(jī)械特性。摻入膠凝劑甚至能進(jìn)一步提高片劑的機(jī)械特性。合適的載體材料的實(shí)例是糖，如甘露糖醇、右旋糖、乳糖、半乳糖、海藻糖和環(huán)狀糖，如環(huán)糊精，無(wú)機(jī)鹽，如磷酸鈉、氯化鈉和硅酸鋁，通常具有2至12個(gè)碳原子的氨基酸，如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羥基脯氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。膠凝劑可以是能夠在流體內(nèi)形成分子網(wǎng)絡(luò)以給流體提供凝膠稠度的任何物質(zhì)。這樣的物質(zhì)可以包含高分子蛋白質(zhì)或其他聚合物，但也可以基于小分子，這些小分子可以通過小分子重組成長(zhǎng)鏈而形成網(wǎng)絡(luò)(例如，從US6，471，758可以得知)。膠凝劑具有如下優(yōu)點(diǎn)大分子給最終的片劑提供了另外的機(jī)械穩(wěn)定性。膠凝劑的典型實(shí)例為明膠，糊精和大豆蛋白，小麥蛋白和亞麻籽蛋白，樹膠，如瓜爾豆膠，瓊脂，阿拉伯樹膠，黃原膠和卡拉膠，多糖，海藻酸鹽，羧甲基纖維素，果膠，聚乙烯吡咯烷酮等。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，制劑包含3或更高重量百分比的晶體材料和約4%重量的膠凝劑。通常，獲得ODT的制劑中的晶體載體材料的含量保持低于3%重量。對(duì)于凝膠劑，使用約4%重量的含量。申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)了使用3或更高重量百分比的晶體載體并且同時(shí)使用約4%重量的膠凝劑時(shí)，令人驚訝地導(dǎo)致了最終片劑的高機(jī)械強(qiáng)度以及非常良好的崩解特性。在一個(gè)實(shí)施方案中，膠凝劑包含非凝膠形成材料，優(yōu)選膠原衍生的材料，如明膠。非凝膠形成材料是在流體制劑中(特別是水)的4%(w/w)濃度下，在流體制劑用于定量給料目的的溫度下(在本發(fā)明的情況中，用于在室溫下(20°C)填充空腔)，在靜止情況下靜置M小時(shí)時(shí)，沒有在所述流體制劑中形成凝膠的材料。盡管膠凝劑原則上能夠在液體中形成凝膠，但我們發(fā)現(xiàn)了選擇在填充空腔時(shí)在液體制劑中沒有或至少?zèng)]有完全形成凝膠的膠凝劑是有利的(這可以通過選擇在所述溫度下溶解于流體制劑中的膠凝劑來(lái)簡(jiǎn)單地實(shí)現(xiàn)，而不是在流體中形成膠凝劑分子的網(wǎng)絡(luò))。這簡(jiǎn)化了流體制劑的定量給料，產(chǎn)生不太高的粘度和/或流體制劑較少的非牛頓行為。定量給料后，在降低溫度時(shí)，膠凝劑將形成凝膠。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，膠原衍生的材料是具有2X104g/mol的加權(quán)平均分子量的明膠(由此具有15.000至25.000g/mol的實(shí)際平均重量)。申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)了使用這樣的膠凝劑可以形成不太粘的片劑，并且還可以形成具有非常好崩解特性的片劑，同時(shí)保持適當(dāng)?shù)臋C(jī)械強(qiáng)度，盡管膠凝劑的分子量相對(duì)低。GelatiSolP(Gelita,Eberbach，德國(guó))是這樣的膠凝劑的良好實(shí)例。本發(fā)明的特定實(shí)施例現(xiàn)在將使用以下的非限制性實(shí)例來(lái)更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。圖1示意性地顯示了用于獲得冷凍藥丸的方法中的空腔托盤和相應(yīng)的冷卻元件。圖2示意性地顯示了用于獲得冷凍藥丸的裝置的基礎(chǔ)部分。圖3是圖2中所示裝置部分的示意俯視圖。圖4示意性地描繪了結(jié)合相應(yīng)空腔的填充針。圖5示意性地顯示了用于本發(fā)明的方法和系統(tǒng)中的干燥室。圖6示意性地顯示了用于確定片劑破碎強(qiáng)度的張力測(cè)試儀。圖7示意性地顯示了含有根據(jù)本發(fā)明的片劑的包裝。圖8示意性地顯示了測(cè)量通過箔片擠壓時(shí)片劑穩(wěn)定性的裝置。圖9示意性地顯示了通過箔片擠壓的片劑的實(shí)例。實(shí)施例1獲得含有疫苗組分的片劑實(shí)施例2獲得含有化學(xué)藥物的片劑實(shí)施例3確定片劑的機(jī)械穩(wěn)定性實(shí)施例4確定ODT的機(jī)械穩(wěn)定性的備選方式圖1圖IA示意性地顯示了用于獲得冷凍藥丸的方法中的空腔托盤100和相應(yīng)的冷卻元件105。空腔托盤100是具有6mm厚度的固體鋼板(由不銹鋼制得，等級(jí)316L)。在平板中，形成了三排(102，103和104)空腔101。圖IB給出了第一種空腔類型的實(shí)例。所示的空腔101具有球形，2.9mm的半徑r和2.Imm的深度d。在這樣的空腔中，可以形成具有約100μ1體積(具有約2.9mm的半徑)的球形藥丸30。圖IB中顯示了另一個(gè)實(shí)例，其可以用于較大的片劑。這個(gè)空腔101'也是球形的，具有4.9mm的半徑r和4.Omm的深度。在這樣的空腔中，可以形成約500μ1體積(具有約4.9mm的半徑)的球形藥丸30'。實(shí)際上，也可以提供其他大小(例如50μ1至IOOOyl之間)和形狀，例如，可以獲得扁圓(也稱為“Μ&Μ-”或“Smartie-”形狀的)藥丸、卵形藥丸、橢圓(齊柏林硬式飛艇形狀的)藥丸等。特別地，可以通過定量給料約300μ1的體積在具有6.Omm長(zhǎng)度和寬度以及3.3mm深度的扁圓空腔中形成扁圓藥丸。托盤100在重力下靜止在冷卻元件105上(在可替換的實(shí)施方案中，將托盤夾在冷卻元件105上)。該元件是中空的不銹鋼盒，具有約6cm的高度。盒子105具有進(jìn)口106和出口107。通過進(jìn)口106，可以供應(yīng)溫度為約-196°C的液氮(通過箭頭A表示)。在出口107，氮?dú)?液體和氣體的混合物)離開盒子105(通過箭頭B表示)。這樣托盤100可以得到充分冷卻，以在流體制劑分配至空腔101中的一個(gè)(或多個(gè))中時(shí)，獲得非?？焖俚墓袒幚?。例如，根據(jù)流體制劑的溫度、周圍空氣的溫度、氮流和產(chǎn)生固體藥丸的溫度，可以在所示的排列中獲得用于托盤100的-85°C至-145°C之間的平衡溫度。圖2圖2示意性地顯示了用于獲得冷凍藥丸的裝置的基礎(chǔ)部分?？梢钥吹綀D1中所繪的相同托盤100和冷卻元件105。在前面(托盤100的下游)，顯示了黑色塑料容器15，該容器具有用于手動(dòng)操作容器的把手16。將該容器15直接對(duì)著冷卻元件105放置。通過使用液氮冷卻的支持物(未顯示)，將容器冷卻至約_45°C的溫度。在托盤100的另一側(cè)(上游側(cè))，顯示了收集元件120，將該元件分成三個(gè)區(qū)室121、122和123。該元件以方向C在托盤100的表面上移動(dòng)(元件120底部和托盤100表面之間具有約0.2mm的空間)，并將冷凍的藥丸推出空腔。然后在區(qū)室121、122和123的每一個(gè)中收集這些藥丸并最終帶入容器15中。通過支架131連接收集元件120的是分配部件130。該部件包括三個(gè)針132、133和134，分別對(duì)應(yīng)于空腔排102、103和104。針用于分配每個(gè)空腔中的流體制劑。分別通過管道152、153和154，將流體制劑提供給每個(gè)針。當(dāng)運(yùn)行設(shè)備時(shí)，使用干氮?dú)鈱⒋髿饫鋮s至大約15°C的溫度。由于這種周圍大氣的相對(duì)高溫，可以在裝置中和周圍操作基于水的流體制劑，而沒有制劑在管道152、153、154或針132、133或134中冷凍的風(fēng)險(xiǎn)。使用干氮?dú)鈦?lái)防止水在保持低于0°C的各個(gè)部分上結(jié)晶成冰。在這種設(shè)置中，托盤100將具有約-125°C的平衡溫度。收集元件120具有大約-35°C的溫度，并且容器15將具有約_45°C的溫度。該過程從元件120沿著方向C移動(dòng)開始，直至針與第一個(gè)(上游)空腔重合。然后，暫時(shí)停止元件120的移動(dòng)，并且將頭三個(gè)空腔填滿流體制劑。完成時(shí)，將元件120向前移動(dòng)，直至針與后三個(gè)空腔重合。然后，將這些空腔填滿流體制劑。持續(xù)該過程，直至所有空腔填滿流體制劑。然后將元件120稍微提起一點(diǎn)(約25mm)并將其帶回在托盤100上游部分的原位置。然后，將元件120沿著所示的C方向再次朝前移動(dòng)。此時(shí)，元件將碰到每個(gè)空腔中的冷凍藥丸。藥丸被推出空腔并分別收集在區(qū)室121、122和123中。在這種方法中，每個(gè)藥丸可以在其空腔中保持20至90秒(從填充直至推出，例如這取決于藥丸的大小藥丸越大，需要的固化過程將越長(zhǎng))。同時(shí)，元件120的上游，變空的空腔如之前所述的再次填滿。持續(xù)該過程，直至容器15適當(dāng)?shù)靥顫M冷凍藥丸。圖3圖3是圖2中所繪裝置的部分的示意俯視圖。在該示意圖中，顯示了收集元件120的內(nèi)部排列。每個(gè)區(qū)室121、122和123分別包含內(nèi)部斜壁141、142和143。這些壁中的每一個(gè)相對(duì)移動(dòng)方向C傾斜10°角。壁碰撞冷凍藥丸并將其推出空腔。由于每個(gè)壁是斜的，使用切向力推出藥丸。這具有藥丸或多或少是扭出空腔的優(yōu)點(diǎn)。已經(jīng)顯示出這顯著降低了藥丸破損的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)將它們推出時(shí)，將藥丸收集在區(qū)室的后面，在這種情況下，分別在倒角161、162和163中。在元件120的下游位置(鄰近容器15)，藥丸將自動(dòng)落入容器15中。圖4圖4示意性地描繪了結(jié)合相應(yīng)空腔的填充針。針132具有針尖232。排列該針尖232，以具有相對(duì)于托盤100表面的垂直位置，使得針尖與將在空腔101中形成的藥丸30的最上部分重合。從這個(gè)位置，用流體制劑將空腔填滿。調(diào)整填充的速度，以獲得任何所需的填充過程。例如，選擇非常低的速度時(shí)，將形成相當(dāng)不規(guī)則形狀的藥丸，例如，由于流體將不能夠完全潤(rùn)濕空腔壁。當(dāng)選擇足夠高的速度時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)完全潤(rùn)濕。例如，這種速度取決于填充空腔時(shí)流體的實(shí)際溫度、空腔壁溫度、流體粘度等。對(duì)于每種制劑，可以通過進(jìn)行常規(guī)實(shí)驗(yàn)來(lái)找到這種速度。填滿所需量的流體制劑后，針進(jìn)一步移動(dòng)至下一個(gè)空腔。然而，在所有制劑已經(jīng)分配時(shí)的時(shí)刻和針開始再次移動(dòng)的時(shí)刻之間，優(yōu)選使用等待時(shí)間，例如約0.1秒。這可以防止在機(jī)械上破壞定量給料的藥丸。注意到在這個(gè)特別的實(shí)施例中，描繪了球形藥丸30。然而，也可以形成其他形狀。在任何情況中，針尖的最佳位置就在待形成的藥丸的最上部分。圖5在圖5中，示意性地描繪了凍干機(jī)(冷凍-干燥裝置)。這樣的凍干機(jī)例如是獲自SalmenKipp，Breukelen，荷蘭的ChristEpsilon2-12D。凍干機(jī)1包含外殼2和多個(gè)架子3。Epsilon2-12D包含4+1個(gè)架子，為了方便，圖1中顯示了這些架子中的三個(gè)(即架子3a、!3b和3c)。給這些架子的每一個(gè)配備了加熱元件5(分別用編號(hào)5ajb和5c來(lái)表示)，用于均勻地加熱架子3。通過使用處理部件10來(lái)控制加熱。將外殼連接泵組11，用于提供外殼2內(nèi)合適的低壓。通過使用冷卻部件12，將外殼的內(nèi)部冷卻至低至-60°C的溫度，特別地，冷卻部件12包含冷凝器(實(shí)際上，將冷凝器保持在約-60°C，其作為升華冰冷凝的驅(qū)動(dòng)力)。架子3a和北配備了固定在底部的黑色PTFE板8和8'。這些板的發(fā)射系數(shù)為0.78。通過這些黑色板和架子之間的緊密接觸，這些板實(shí)質(zhì)上可以溫?zé)嶂僚c架子本身相同的溫度。這樣，除了架子3自身以外，板8也可以認(rèn)為是熱源。置于架子上的是容器15和15'。這些容器由導(dǎo)熱材料制得，在這種情況下，是填充碳黑的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯。容器以熱傳導(dǎo)方式接觸放置它們的架子。在所示的排列中，容器充滿冷凍藥丸30，其因此在每個(gè)容器中形成填充藥丸的床四。通過加熱架子，顆?？梢酝ㄟ^容器加熱的底部和側(cè)壁以及通過分別來(lái)自加熱的板8和8'的輻射而接受熱。注意到每個(gè)容器15具有約20至30cm的寬度和長(zhǎng)度以及約4cm的高度。填充容器后，填充床的高度通常為1.5至3cm。這導(dǎo)致了20/3^7至約30/1.5=20之間的床的展弦比的典型值。然而，也可以使用單層藥丸的排列。圖6圖6示意性地顯示了用于確定片劑破碎強(qiáng)度的張力測(cè)試儀。該圖是LI^KPlus張力測(cè)試儀(獲自LloydInstruments,UK)的示意性側(cè)視圖，使用測(cè)力傳感器400，來(lái)測(cè)試片劑30的破碎強(qiáng)度。為此，將片劑30接受使用桿401的負(fù)荷力，同時(shí)靜置在支持物300上。圖7在圖7中，圖示了含有根據(jù)本發(fā)明片劑的包裝500。包裝500包含矩形基底和多個(gè)發(fā)泡裝置501，片劑30包含在發(fā)泡裝置中。發(fā)泡裝置可以是撕除型，其中固定在矩形基礎(chǔ)上的一層(未顯示)可以撕除，以打開每一個(gè)發(fā)泡包裝，來(lái)取出各自的片劑。此外，特別地，片劑的機(jī)械穩(wěn)定性足夠時(shí)，該層可以是更常規(guī)的類型(通常是箔片)，其中通過該層將每個(gè)片劑擠出。圖8圖8示意性地顯示了確定ODT機(jī)械穩(wěn)定性的設(shè)備。使用該設(shè)備，冷凍干燥的片劑在通過箔片擠出后傾向保持完整。凹模3001和3002是含有13直徑的圓柱孔的部件。將具有5μm厚度的鋁箔3005置于凹模之間，并覆蓋橡皮圈3003，以防止箔片移動(dòng)。將冷凍干燥的片劑30置于箔片上，并可以通過在桿上施加手動(dòng)力，使用玻璃桿4001來(lái)通過箔片擠壓。通過箔片擠壓片劑后，可以在凹模3002下收集完整的片劑或片劑碎片。圖9圖9顯示了進(jìn)行了測(cè)量通過箔片擠壓后保持完整的傾向性的測(cè)試后片劑或片劑碎片的實(shí)例。圖9a顯示了通過5μπι箔片擠壓時(shí)保持完整的片劑30。圖9b顯示了接受相同測(cè)試時(shí)破碎的片劑30"。實(shí)施例1為了獲得用于疫苗配制的片劑，從蛋中收集活病毒。將含有病毒(IB或ND；參見表2)的尿囊液與穩(wěn)定劑混合。穩(wěn)定劑可以從WO2006/094974A2獲知，并且特別是該專利申請(qǐng)的表5中所述的(具有160g/l的甘氨酸含量)。該專利申請(qǐng)中還描述了添加穩(wěn)定劑的方法，即第M頁(yè)的“實(shí)施例”章節(jié)的引言部分的概述。使用了根據(jù)圖IB的具有三排空腔的平板。在這些空腔的每一個(gè)中，在大約0.3秒內(nèi)分配約100μ1的流體制劑。制劑在接觸空腔壁時(shí)立即開始冷凍。然而，在藥丸基本上冷凍之前，需要大約15秒，使得可以通過機(jī)械操作。此后，將藥丸(其具有大約5，7mm的直徑)推出空腔(如結(jié)合圖2和3所解釋的)，并轉(zhuǎn)移至冷凍-干燥容器15中。將冷凍藥丸(具有約_45°C的溫度)以填充床的形式排列在容器15中，具有約15的展弦比。然后將多個(gè)容器放入凍干機(jī)中(參見圖幻，凍干機(jī)之前已經(jīng)帶至約_35°C的溫度。使凍干機(jī)接受以下的冷凍-干燥循環(huán)(表1)。表1階段時(shí)間|>:πι]溫度[°c]真空[毫巴]冷凍00:30-351000預(yù)備00:20-351000初始升華00:10-350.370升華103:00400.370升華216:00400.370關(guān)閉步驟00:0140.021如表1中可以看到的，架子裝載充滿的容器后，架子首先在_35°C的溫度下保持30分鐘(“冷凍”階段)。因此將冷凍藥丸帶至_35°C的溫度。將壓力保持在大氣壓。然后，將架子的溫度在_35°C下穩(wěn)定20分鐘，壓力仍然是大氣壓(“預(yù)備”)。然后，將壓力在十分鐘的時(shí)間段中降至0.370毫巴，將架子的溫度保持在-35°C(“初始升華”)。在這些條件下，冷凍液體已經(jīng)升華，并且通過兩個(gè)熱源，分別通過傳導(dǎo)和輻射，將熱提供給藥丸。然而，在這些條件下的升華速度相對(duì)低。為了提高升華速度，使架子在3小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)處于40°C的溫度(“升華1”)，并保持在該溫度16小時(shí)(“升華2”)。將壓力保持在0.370毫巴的低值。此后，將壓力進(jìn)一步降至0.021毫巴，同時(shí)將架子的溫度帶至4°C。這后一個(gè)步驟需要1分鐘(“關(guān)閉步驟”)。此后，升華過程完成，并且約98%的冷凍液體已經(jīng)離開了藥丸，由此轉(zhuǎn)化成快速崩解片劑。然后，將約20°C溫度的干氮?dú)鈱?dǎo)入凍干機(jī)中，直至壓力大約為大氣壓。這需要約2分鐘。然后將門打開，以取出片劑。使用本發(fā)明的方法時(shí)，可以看到獲得了一致的凍干結(jié)果，作為均勻的凍干藥丸床可以看到。打開凍干機(jī)后，優(yōu)選片劑沒有接受潮濕環(huán)境，以努力和防止片劑上水的冷凝。特別地，在含有干燥空氣或氮?dú)鈿夥盏臋恢?，將片劑填入容器中。填滿容器后，將其關(guān)閉，并且存儲(chǔ)在陰涼處G_8°C)，直至進(jìn)一步使用。這樣，可以獲得具有大約57^111平均直徑并且在其中含有如表2所示疫苗成分的凍干球形片劑。表2藥物成分活性成分的劑量/顆粒[log19EID50]活的傳染性支氣管炎病毒，菌林4-916.6活的傳染性支氣管炎病毒，MassachusettsMa56.5活的傳染性支氣管炎病毒，Massachusetts血清型，H1206.0活的新城疫病病毒8.5活的新城疫病病毒9.0該片劑可以用于提供藥物包裝。該包裝由含有一種或多種片劑的容器(如，玻璃或塑料瓶)和任選的其他組分組成。如下，可以將片劑中的疫苗成分給予動(dòng)物。對(duì)于IB片，首先將這些片劑中的一種或多種在一定體積的生理鹽水中重建，此時(shí)片劑理解崩解(在60秒內(nèi))。所得到的疫苗可以通過標(biāo)準(zhǔn)化滴管來(lái)給予雞的鼻孔和眼睛。對(duì)于ND片，可以將這些與一定體積的冷的凈水混合。所得到的疫苗可以通過噴霧方法或通過飲用水來(lái)給予雞。實(shí)施例2為了獲得含有化學(xué)藥物的片劑，可以使用根據(jù)圖IC的具有三排空腔的平板。在這些空腔的每一個(gè)中，在大約2秒鐘內(nèi)分配約500μ1流體制劑。在該定量給料速度下，空腔壁得到完全潤(rùn)濕，并且由此空腔中的藥丸部分的表面(在藥丸取出空腔之前)是空腔表面的負(fù)片，在這種情況下，表面光滑，沒有缺口或皺紋。如果標(biāo)志(正或負(fù))已經(jīng)存在于空腔中，將在藥丸表面上看到標(biāo)志。以下給出了可以用于制備冷凍藥丸的流體制劑的實(shí)例流體制劑1將2重量百分比的阿莫沙平(asenapine)((3aS，l2bS)-5_氯_2，3,3a,12b-四氫-2-甲基-IH-二苯并[2,3:6,7]庚因(ox印ino)[4，5_c]吡咯馬來(lái)酸鹽(11)；ORG5222)，4重量百分比的水解明膠(獲自CrodaJorkshire，英格蘭)，3重量百分比的甘露糖醇(PEARLIT0L,C160型，獲自Roquette，Lestrem，法國(guó))和水適量(quantumsufficiat，即，加入以達(dá)到100%總重)。流體制劑216重量百分比的SCH530348硫酸氫鹽凝血酶受體拮抗劑(TRA；參見US7,235，567),3.5重量百分比的水解明膠，3重量百分比的甘露糖醇，3.73重量百分比的檸檬酸鈉二水合物，1.41重量百分比的檸檬酸一水合物和水適量。流體制劑3:8重量百分比的TRA,8重量百分比的明膠(SolP，獲自Gelita，K3eAach,德國(guó))，9重量百分比的甘露糖醇，3.73重量百分比的檸檬酸鈉二水合物，1.41重量百分比的檸檬酸一水合物和水適量。流體制劑4:8重量百分比的TRA,8重量百分比的明膠(SolP，獲自Gelita，K3eAach,德國(guó))，9重量百分比的甘露糖醇和水適量。該制劑接觸空腔壁時(shí)將立即開始冷凍。然而，在藥丸基本上冷凍前，需要大約45秒鐘，使得可以在機(jī)械上操作。此后，將藥丸(其具有大約9.8mm的直徑)推出空腔(如結(jié)合圖2和3所解釋的)并帶至冷凍-干燥容器15中。將冷凍藥丸(具有約_45°C的溫度)以密集填充單層的形式排列在容器15中。然后將多個(gè)容器放入凍干機(jī)中(參見圖5)，之前已經(jīng)使該凍干機(jī)處于約-35°C的溫度。使凍干機(jī)接受以下的冷凍-干燥循環(huán)(表3)。表3階段時(shí)間|>:πι]溫度[°c]真空[毫巴]冷凍00:30-351000預(yù)備00:30-351000初始升華，部分100:10-350.310初始升華，部分205:00-150.310升華107:00100.310升華224:00350.310關(guān)閉步驟00:01350.310如上所述，在“關(guān)閉步驟”后，完成升華過程，并且約98%的冷凍液體已經(jīng)離開了藥丸，由此轉(zhuǎn)化成快速崩解片劑。然后，將約20°C溫度的干氮?dú)鈱?dǎo)入凍干機(jī)中，直至壓力大約為大氣壓。這需要約2分鐘。然后將門打開，以取出片劑。在含有干燥空氣或氮?dú)鈿夥盏臋恢?，將片劑填入容器中。填滿容器后，將其關(guān)閉，并且存儲(chǔ)在陰涼處G_8°C)，直至進(jìn)一步使用?？梢酝ㄟ^將片劑放入裝滿37°C溫度水的燒杯中來(lái)測(cè)試所得到片劑的崩解，并且測(cè)量片劑實(shí)質(zhì)性完全崩解(用人裸眼不再看到大的碎片)之前需要多長(zhǎng)時(shí)間?？磥?lái)使用流體制劑1、2、3和4制得的所有片劑在5-10秒內(nèi)崩解。實(shí)施例3在該實(shí)施例中，描述了測(cè)定片劑機(jī)械穩(wěn)定性的各種方法。第一種測(cè)試是片劑脆性測(cè)試，其通常用于測(cè)試片劑對(duì)機(jī)械操作的易損性。明確測(cè)定這種脆性的裝置和方法可以從DeltaLab,MoiransofFrance獲得A4113片劑脆性和磨損測(cè)試儀。其他裝置和方法也是可以購(gòu)得的。測(cè)定另一種可以用于表征片劑機(jī)械穩(wěn)定性的特性的方法是確定片劑的破碎強(qiáng)度。這種測(cè)試方法的原理是將壓力施加于片劑上，測(cè)量所得到的力，直至片劑完全破碎。為此，可以使用LlyodInstrumentsLR5KPlus張力測(cè)試儀(Fareham，Hants，UK)。在本發(fā)明的實(shí)施例中，我們使用了XLC50N測(cè)壓元件(參見圖6)。凸模位移(也稱為“延伸”)速度為IOmm/分鐘。檢測(cè)到三倍的力位移特征，并且使用檢測(cè)儀提供的Nexygen軟件測(cè)定破損模式。注意到作為備選方案,可以使用PharmatestPTB300/301(獲自Pharmatest，Hainburg，德國(guó))測(cè)量破碎強(qiáng)度。在第一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，使用上述的方法(實(shí)施例2)制得一系列250μ1球形安慰劑片劑(不含有藥物)，然而，空腔大小不同直徑為3.9mm，深度為3.Omm。使用了各種流體制劑，每種含有不同量的膠凝劑GelitaSolP(Gelita,Eberbach，德國(guó))和晶體載體甘露糖醇(PEARLIT0L，C160型，獲自Roquette，Lestrem，法國(guó))，以獲得各種不同的片劑。除了這些化合物以外，該流體制劑還含有水。在表5中，顯示了各種組成。表權(quán)利要求1.一種用于制備含有藥物的快速崩解片劑的方法，包括步驟-提供含有藥物的流體制劑，-提供固體元件，具有在其中形成的至少一個(gè)空腔，-將固體元件冷卻至低于制劑冰點(diǎn)的溫度，-用流體制劑填充空腔，-將當(dāng)時(shí)空腔中存在的制劑固化，以形成含有藥物的固體藥丸，而沒有將藥丸的整個(gè)表面主動(dòng)定形，-從空腔中取出藥丸，和-在真空中干燥藥丸，以獲得片劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于該制劑通過空腔壁傳導(dǎo)從制劑中抽出熱量來(lái)冷卻。3.根據(jù)之前任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于藥丸的體積大于在填充空腔時(shí)所用的溫度和壓力下的流體制劑的自由液滴的最大體積。4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于選擇用流體制劑填充空腔的速度，使得在將藥丸從空腔中取出之前空腔中的藥丸部分的表面實(shí)質(zhì)上是空腔表面的負(fù)片。5.根據(jù)之前任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于空腔中的藥丸部分的橫截面小于其進(jìn)口處空腔的橫截面。6.根據(jù)之前任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于空腔的體積小于藥丸的體積。7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于空腔的體積小于藥丸體積的50%。8.根據(jù)之前任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于采取措施以支持藥丸從空腔壁的自動(dòng)脫離。9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中在固體元件中形成空腔，其特征在于通過將固體元件的溫度充分地保持在流體制劑的冰點(diǎn)以下來(lái)支持自動(dòng)脫離。10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于通過將推力施加于藥丸從空腔中取出藥丸。11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其特征在于使用切向力從空腔中推出藥丸。12.根據(jù)之前任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于在將藥丸在真空中干燥前，將多個(gè)藥丸置于填充床中。13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于將藥丸填充在具有底部和側(cè)壁的導(dǎo)熱容器中，并且在填充藥丸的頂層上方提供熱源，該熱源具有定向于床頂層的表面，該表面具有至少0.4的發(fā)射系數(shù)，此后將藥丸接受真空，同時(shí)加熱至少容器的底部和所述表面，以給顆粒提供熱量來(lái)支持藥丸的干燥。14.一種用于進(jìn)行根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的方法的系統(tǒng)，包括-具有多個(gè)空腔的元件，-用于給每個(gè)空腔填充含有藥物的流體制劑的填充裝置，-冷卻裝置，用于將元件冷卻至低于制劑冰點(diǎn)，使得所述流體制劑冷凍時(shí)可以在每個(gè)空腔中形成含有藥物的固體藥丸，-用于將藥丸從其各自的空腔中推出的推擠元件，和-用于在真空中干燥藥丸以形成接觸液體時(shí)崩解的片劑的室。15.一種包括容器的包裝，在該容器中具有至少一個(gè)含有藥物的快速崩解片劑，其特征在于使用根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的方法在空腔中形成片劑，該空腔不同于其中填充片劑的容器。全文摘要本發(fā)明涉及用于制備含有藥物的快速崩解片劑(30)的方法，包括步驟提供含有藥物的流體制劑，提供固體元件(100)，具有在其中形成的至少一個(gè)空腔(101)，將固體元件(100)冷卻至低于該制劑冰點(diǎn)的溫度，用該流體制劑填充空腔，將空腔(101)中當(dāng)時(shí)存在的制劑固化，以形成包含藥物的固體藥丸，而沒有將藥丸的整個(gè)表面主動(dòng)定形，從空腔中取出藥丸，并在真空中干燥藥丸，以獲得片劑。本發(fā)明還涉及用于進(jìn)行該方法的系統(tǒng)和含有所得到片劑的包裝。文檔編號(hào)A61K9/00GK102413808SQ201080018720公開日2012年4月11日申請(qǐng)日期2010年4月28日優(yōu)先權(quán)日2009年4月29日發(fā)明者H·A·米德爾比克,J·A·C·斯密特申請(qǐng)人:英特威國(guó)際有限公司