專利名稱：用于遞送生物活性劑的裝置和方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于遞送生物活性劑的裝置和方法。更具體而言，本發(fā)明涉及用于從一種親水聚合物的表面遞送生物活性劑的裝置和方法。
背景技術：
已經證明生物活性劑從植入式醫(yī)療裝置的釋放對于裝置的功能以及各種醫(yī)學病況的治療是有益的。例如，從裝置遞送一種生物活性劑可以預防由可植入裝置的存在而引發(fā)的細胞應答。從裝置遞送生物活性劑還可以預防在移植之后可能在其他方面縮短該裝置的功能性壽命的情況。從該裝置遞送一種生物活性劑還可以針對身體的患病區(qū)域進行治療。

發(fā)明內容
本發(fā)明的實施方案包括生物活性劑洗脫裝置。本發(fā)明的一個實施方案中包括一種生物活性劑遞送裝置，該裝置包括一個基底、一種置于該基底上的親水聚合物、以及一種置于該親水聚合物的表面上的實質上無定形的生物活性劑。在一個實施方案中，本發(fā)明包括一種制造生物活性劑遞送裝置的方法，包括將一種親水聚合物沉積在一個基底上形成一個親水表面，并且將一種實質上無定形的生物活性劑沉積在該親水表面上。在一個實施方案中，本發(fā)明包括一種生物活性劑洗脫導管，該生物活性劑洗脫導管包括一個導管軸以及一個置于該導管軸上的可膨脹球囊?？梢詫⒁环N親水聚合物置于該球囊的外表面上并且可以將一種實質上無定形的生物活性劑置于該親水聚合物的表面上。本發(fā)明的以上概述并不旨在說明本發(fā)明的各個所論述的實施方案。這是為了隨后的附圖和詳細說明的目的。


結合以下附圖可以更完全地理解本發(fā)明，其中圖1是一個根據(jù)在此的一個實施方案的裝置的示意圖。圖2是一個根據(jù)在此的一個實施方案的裝置的一個部分的截面示意圖。圖3是一個顯示生物活性劑從一個球囊轉移至一個硅酮管(模擬脈管)中的圖形。
圖4是一個顯示生物活性劑從一個球囊轉移至一個離體豬脈管中的圖形。盡管本發(fā)明能容許不同的修改和替代形式，已經通過實例和附圖顯示了其細節(jié)， 并且將對其進行詳盡的說明。然而，應當理解的是，本發(fā)明并不限于所說明的具體的實施方案。相反，本意圖是涵蓋落入本發(fā)明的精神和范圍之內的修改、等同物、以及替代方案。
具體實施例方式在本發(fā)明的一個實施方案中包括一種制造生物活性劑遞送裝置的方法。該方法可以包括將一種親水聚合物沉積在一個基底上形成一個親水表面；并且將一種實質上無定形的生物活性劑沉積在該親水表面上。在一些實施方案中，將親水聚合物沉積在該基底上可以包括將一種光聚合物沉積在該基底上，該光聚合物包括多個潛在光反應基團和一個親水主鏈；并且對該光聚合物施加光化輻射。光聚合物的使用可以導致在該親水聚合物與基底之間形成共價鍵，導致一個結構性安全涂層。盡管并不旨在受到理論的限制，所相信的是通過防止在該親水聚合物與該生物活性劑組合物之間形成一種互穿網絡可以增強該生物活性劑的釋放。如在此所述，在沉積該生物活性劑時使用一種不使該親水聚合物溶劑化的溶劑可以防止在該親水聚合物與該生物活性劑之間形成一種互穿網絡。作為舉例，如果該親水聚合物是強水溶性的，那么在沉積該生物活性劑時在沒有互穿網絡的形成下可以使用一種溶劑(如一種非極性溶劑，取決于具體的親水聚合物)。在一個實施方案中，一種方法包括選擇一種不使該親水聚合物溶劑化的溶劑的操作。在此的多個實施方案還可以包括多種裝置，如可以遞送一種生物活性劑的具有一個可膨脹球囊的裝置。具體地，在此的多個實施方案中可以包括可膨脹球囊，這些可膨脹球囊包括一個親水聚合物底層以及一個置于該親水聚合物上的實質上無定形的生物活性劑的頂層。在一些實施方案中，該無定形的生物活性劑可以是疏水的。現(xiàn)在參考圖1，顯示了根據(jù)一個實施方案的一個示例性的裝置的示意圖。該裝置 100可以是，例如一個血管成形術球囊導管。然而，在以下更詳細地說明了一個示例性的裝置的另外的實例。該裝置100包括一個導管軸102和一個歧管末端105。該裝置100還包括一個置于該導管軸102周圍的可充氣球囊104。在圖1中，該球囊104被顯示為一個膨脹的配置。該導管軸102可以包括一個通道，該通道輸送通過該導管軸102以及來自或進入該球囊104的空氣，這樣使得該球囊104可以選擇性地從一個癟的結構變?yōu)橐粋€膨脹的結構，進而恢復原狀。圖2顯示了一個根據(jù)在此的一個實施方案的裝置的一個部分的截面示意圖。具體而言，圖2顯示了該可膨脹球囊104的截面圖。該可膨脹球囊104可以包括一個基底106， 該基底具有一個內表面110和一個外表面108?？梢詫⒁粋€親水聚合物層112(底層或底涂層)置于該基底106的該外表面108上。該親水聚合物層112可以包括一個親水表面113。 可以將一個實質上無定形的生物活性劑層(頂層或頂涂層)置于該親水聚合物層112的該親水表面113上。該基底106可以由任何能夠膨脹、并且適合用于身體內的材料、或多種材料的組合形成。該一種或多種材料可以基于該裝置的用途。在許多實施方案中，這些可膨脹材料是順應而柔性的材料，如彈性體(具有彈性特性的聚合物)。示例性的彈性體可以由不同的聚合物形成，包括聚氨酯與聚氨酯共聚物、聚乙烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、聚異戊二烯、異丁烯-異戊二烯共聚物(丁基橡膠，包括鹵化丁基橡膠)、丁二烯-苯乙烯-丙烯腈共聚物、 硅酮聚合物、氟硅聚合物、聚碳酸酯、聚酰胺、聚酯、聚氯乙烯、聚醚-聚酯共聚物、聚醚-聚酰胺共聚物，等等。該基底106可以由單一的彈性體材料、或多種材料的組合而制成。該基底106可以具有適合用于所希望的應用和裝置的厚度。例如，該基底106的厚度可以是在大約5 μ m至大約100 μ m的范圍內。用于導管球囊的壁的示例性的厚度是在大約5 μ m至大約20 μ m的范圍內。該球囊的實際厚度可以取決于一個或多個因素，如球囊的所希望的可撓性、在該導管上的球囊的總體輪廓(小斷面裝置(low profile device)可以使用薄壁球囊)、該球囊壁的壓力等級、或該球囊的膨脹特性。可膨脹基底的制造在本領域中是熟知的，并且可以進行任何適合的過程來提供如在此所述的插入式醫(yī)療裝置的可膨脹基底部分。導管球囊的構造描述于不同的參考文獻中，例如，美國專利號 4，490,421,5, 556，383,6, 210, 364,6, 168，748,6, 328,710、以及 6，482，348。典型地，進行成型工藝來構造球囊。在一個示例性的成型工藝中，在升高的溫度下在具有所希望的該球囊的形狀的模具內使一種擠出的聚合物管徑向地并且軸向地膨脹。 在該成型工藝之后，該球囊可以經受另外的處理。例如，所形成的球囊可以經受另外的加熱步驟以減少該球囊的收縮。返回參考圖1，該插入式醫(yī)療裝置100還可以具有一個或多個非膨脹(或無彈性的)部分。例如，在一個球囊導管中，該導管軸102部分可以是該非膨脹部分。該非膨脹部分可以是部分或全部地由一種聚合物制造的。這些聚合物包括由合成聚合物形成的那些， 包括低聚物、均聚物、以及共聚物，通過加成聚合或縮合聚合而生成。適合的加成聚合物的實例包括但并不限于丙烯酸類樹脂，如從丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酰胺、 以及丙烯酰胺聚合的那些；乙烯基化合物的聚合物類，如乙烯、丙烯、氯乙烯、乙酸乙烯、乙烯基吡咯烷酮、偏二氟乙烯、以及苯乙烯?？s合聚合物的實例包括但并不限于尼龍類，如聚己內酰胺、聚十二內酰胺、聚己二酰己二胺、以及聚十二烷二酰己二胺，以及還有聚氨酯類、 聚碳酸酯類、聚酰胺類、聚砜類、聚對苯二甲酸乙二酯、聚二甲基硅氧烷、以及聚醚酮。該非膨脹部分可以是部分或全部由一種金屬制造的?？梢杂糜卺t(yī)療物品中的金屬包括鉬、金、或鎢，以及其他金屬，如錸、鈀、銠、釕、鈦、鎳、以及這些金屬的合金，如不銹鋼、 鈦/鎳合金(鎳鈦合金)、鈷鉻合金、非鐵合金、以及鉬/銥合金。一種示例性的合金是MP35。
形成親水聚合物層的方法在一些實施方案中，通過將一種親水聚合物與一種溶劑合并來形成一種親水聚合物溶液。以下更詳細地說明了示例性的親水聚合物。然后可以將該親水聚合物溶液施加到一種適合的基底(如置于一個導管軸上的可膨脹球囊)上?？梢允褂迷S多不同的技術將該親水聚合物溶液施加到該基底上。作為舉例，示例性的技術可以包括滴涂、刮涂、浸涂、噴涂、等等。球囊涂覆裝置和方法的方面和細節(jié)可以發(fā)現(xiàn)于具有序列號61/188，9 的于 2008 年 8 月 14 日提交的、并且標題為 METHOD AND APPARATUS FOR COATING BALLOON CATHETERS (Chappa等人)的共同擁有臨時申請中。在一些實施方案中，例如在使用一種光聚合物來形成該親水層時，可以進行一個光化輻射施加步驟以便活化在該親水聚合物上或一種交聯(lián)劑上的潛在光反應基團，從而使該親水聚合物共價結合到該基底表面上。作為舉例，在將該親水聚合物溶液施加到該基底上之后，可以使該裝置經受在所希望的波長下的UV照射持續(xù)一段時間。 親水件牛物相容件聚合物作為用于基質形成的聚合物材料而有用的一類親水聚合物是合成的親水聚合物。 生物穩(wěn)定的(即，在體內不顯示出可感覺到的降解)合成的親水聚合物可以從任何適合的單體來制備，該單體包括丙烯酸單體、乙烯基單體、醚單體、或這些類型的單體的任何一種或多種的組合。丙烯酸單體包括，例如，甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸、丙烯酸、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺(DMA)、以及任何這些的衍生物和/或混合物。乙烯基單體包括， 例如，乙酸乙烯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯醇、以及任何這些的衍生物。醚單體包括，例如，環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、環(huán)氧丁烷、以及任何這些的衍生物?？梢杂蛇@些單體形成的聚合物的實例包括聚(丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酰胺)、 聚(乙烯基砒咯烷酮)、聚(丙烯酸)、聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)、以及聚(HEMA)。親水共聚物的實例包括，例如，甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物以及乙烯基砒咯烷酮/(甲基)丙烯酰胺共聚物?？梢允褂镁畚锖?或共聚物的混合物。一些基于丙烯酰胺的聚合物的實例，如聚(N，N-二甲基丙烯酰胺-共聚-氨基丙基甲基丙烯酰胺)以及聚(丙烯酰胺-共聚-N，N-二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺)，描述于在2004年9月17日提交的申請人共同未決的美國專利公開號2006/0030669 (Taton等人)的實例2中。在一些實施方案中，該親水聚合物是一種乙烯基砒咯烷酮聚合物、或一種乙烯基砒咯烷酮/(甲基)丙烯酰胺共聚物如聚(乙烯基砒咯烷酮-共聚-甲基丙烯酰胺)。如果使用一種PVP共聚物，它可以是乙烯基砒咯烷酮與一種單體的共聚物，該單體選自丙烯酰胺單體的組。示例性的丙烯酰胺單體包括(甲基)丙烯酰胺和(甲基)丙烯酰胺衍生物，如烷基(甲基)丙烯酰胺，如以二甲基丙烯酰胺為例，以及氨基烷基(甲基) 丙烯酰胺，如以氨基丙基甲基丙烯酰胺以及二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺為例。例如，聚 (乙烯基砒咯烷酮-共聚-N，N-二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺)描述于美國專利公開號 2006/0030669 (Taton 等人)的實例 2 中。
親水層的光聚合物和交聯(lián)劑在此的實施方案可以包括使用光聚合物來形成共價結合到一個所希望的基底上的一個親水聚合物層。如在此所使用的光聚合物可以包括共價結合到一個聚合物主鏈上的一種或多種光反應基團。在此的實施方案還可以包括使用光反應交聯(lián)試劑，以便將一個親水聚合物層共價結合到一個所希望的基底上。像這樣，在此的實施方案可以包括使用具有光反應基團的化合物。如在此所使用， 短語“潛在光反應基團”以及“光反應基團”是可互換使用的并且是指一個化學部分，該化學部分是足夠穩(wěn)定的以此在通常儲存條件下保持在一個不活動狀態(tài)(即，基態(tài))，但是在經受一個適當?shù)哪茉吹淖饔脮r可以經歷從不活動狀態(tài)到激活狀態(tài)的轉化。光反應基團響應于特異性施加的外部刺激，從而經歷活性種類產生，伴隨的結果是共價結合到鄰近的化學結構上。例如，在一個實施方案中，一種光反應基團可以被激活并且可以從一個烷基基團提取一個氫原子。然后，可以在具有該光反應基團的化合物與具有C-H鍵的化合物之間形成一個共價鍵。適合的光反應基團描述于美國專利號5，002，582中，其披露內容通過引用結合在此。可以選擇響應于光化輻射的不同部分的光反應基團。典型地，選擇使用紫外線亦或可見光輻射而可以光激活的基團。適合的光反應基團包括，例如，疊氮化物類、重氮化合物類、雙吖丙啶類(diazirines)、酮類、以及醌類。這些光反應基團產生活性種類如自由基， 包括，例如氮賓、卡賓、以及在吸收電磁能時的激發(fā)狀態(tài)的酮類。在一些實施方案中，該光反應基團是一種芳基酮，如苯乙酮、二苯甲酮、蒽酮、以及蒽酮樣雜環(huán)(即，蒽酮的雜環(huán)類似物，如在10位置具有N、0、或S的那些)、或它們的取代的 (例如，環(huán)取代的)衍生物。芳基酮的實例包括蒽酮的雜環(huán)衍生物，包括吖啶酮、夾氧雜蒽酮、以及噻噸酮，以及它們的環(huán)取代衍生物。其他適合的光反應基團包括醌，例如像蒽醌。這類芳基酮的官能團可以經歷多次激活/失活/再活化的循環(huán)。例如，隨著激發(fā)單線態(tài)經歷系間竄越到三線態(tài)的初始形成，二苯甲酮能夠光化學激發(fā)。通過提取一個氫原子(例如，從一個聚合物涂層)，激發(fā)三線態(tài)能夠插入碳-氫鍵中，因此產生一個自由基對。 該自由基對的后續(xù)降解導致新的碳-氫鍵的形成。如果一個反應性鍵(例如，碳/氫)不能用于成鍵，則二苯甲酮基團的紫外光誘導的激發(fā)是可逆的并且在移除能源時該分子返回到基態(tài)能量水平。光反應芳基酮如二苯甲酮和苯乙酮在水中可以經歷多次再活化并且由此可以提供增加的涂覆效率。疊氮化物類構成另一類的光反應基團并且包括芳基疊氮化物(C6R5N3)如苯基疊氮化物以及4-氟-3-硝基苯基疊氮化物；?；B氮(-CO-N3)如苯甲酰疊氮化物以及對-甲基苯甲酰疊氮化物；疊氮甲酸酯類(-O-CO-N3)如疊氮甲酸乙酯和疊氮甲酸苯酯；磺酰疊氮類(-SO2-N3)如苯磺酰疊氮化物；以及磷?；B氮類(RO)2PCM3如二苯基磷酰疊氮化物和二乙基磷酰疊氮化物。重氮化合物構成另一類的光反應基團并且包括重氮烷類(-CHN2)如重氮甲烷和二苯基重氮甲烷；重氮酮類(-CO-CHN2)如重氮苯乙酮和1-三氟甲基-1-重氮基-2-戊酮；重氮乙酸酯類(-O-CO-CHN2)如重氮乙酸叔丁酯和重氮乙酸苯酯；以及β-酮-α-重氮乙酸酯類(-CO-CN2-CO-O-)如α重氮乙酰乙酸叔丁酯。其他的光反應基團包括雙吖丙啶類(-crog如3-三氟甲基-3-苯基雙吖丙啶；以及烯酮類(-CH = C = O)如乙烯酮和二苯酮。該光聚合物的聚合主鏈可以對其鍵合到其上的基底提供所希望的物理特性。在此處的不同實施方案中，該聚合主鏈被如此選擇以便在該基底上提供一個親水表面。應當理解的是許多不同類型的聚合主鏈可以提供一個親水表面。示例性的聚合物可以包括但不限于透明質酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、膠原、殼聚糖，等等。作為舉例，用于制備光-PVP的方法描述于美國專利號5，414，075中。用于制備光-聚丙烯酰胺的方法描述于美國專利號6，007，833中。
沉積牛物活件劑的方法在許多實施方案中，該生物活性劑是從一種溶液或混合物來施加的。該溶液或混合物可以通過將一種生物活性劑與一種溶劑合并而形成。任選地，還可以加入一種或多種添加劑以形成該生物活性劑溶液或混合物。在一些實施方案中，該生物活性劑溶液或混合物可以包括一種以上的生物活性劑。在一些實施方案中，該生物活性劑溶液或混合物可以包括一種以上的溶劑。
該溶劑可以基于用作底層或底涂層的特定親水聚合物進行選擇。在一些實施方案中，所選擇的該溶劑是這樣一種溶劑，在溫度和壓力條件下，如標準室溫和壓力(例如，大致72華氏度數(shù)或22攝氏度以及760毫米汞柱)下，該溶劑不會使該用作底層或底涂層的特定親水聚合物溶劑化(例如，該生物活性劑或混合物的溶劑并不是作為對該親水聚合物有效的一種溶劑)。換言之，在一些實施方案中，該親水聚合物是不溶于該生物活性劑組合物的溶劑中的。通過使用一種不會使該親水聚合物溶劑化的用于該生物活性劑組合物的溶劑，可以防止在該親水聚合物與該生物活性劑之間形成一種互穿網絡。照這樣，可以將該生物活性劑組合物沉積在該親水聚合物表面上，而沒有以任何實質性的方式滲入該親水聚合物中。作為一個實例，如果使用聚(乙烯基砒咯烷酮)作為該底層的親水聚合物，那么可以使用一種例如乙酸乙酯的溶劑作為用于該生物活性劑溶液或混合物的溶劑，因為它并不作為針對聚(乙烯基砒咯烷酮)的溶劑。對于某些親水聚合物，可能的溶劑可以包括但不限于非極性溶劑。然而應當理解的是，一些親水聚合物在一些非極性溶劑中可以具有溶解性。在該生物活性劑溶液或混合物形成之后，可以將它施加到該親水聚合物層的表面上。可以使用許多不同的技術來施加該生物活性劑溶液。作為舉例，示例性的技術可以包括滴涂、刮涂、浸涂、噴涂、等等。在施加之后，可以蒸發(fā)掉來自該生物活性劑溶液或混合物的殘余溶劑。
牛物活件劑術語“生物活性劑”是指一種無機或有機分子(可以是合成的或天然的)，該生物活性劑在施用到一種動物的體內時引起生物效應，該動物包括但不限于鳥類和哺乳動物 (包括人類)。生物活性劑的部分清單提供在下文中。在一些實施方案中，這些生物活性劑可以單獨使用，在另外的實施方案中，這些生物活性劑可以互相組合使用。除了這些生物活性劑的水溶性信息之外，生物活性劑的綜合列表可以發(fā)現(xiàn)于The Merck hdex，第十三版， Merck & Co. (2001)中。應當理解的是，以下列出的許多示例性的生物活性劑可以按不同的方式進行配制。例如，以下列出的許多(但不是所有)這些生物活性劑能夠以結晶或無定形的形式存在。在此處的不同實施方案中，這些生物活性劑是以實質上無定形的形式而使用的。如在此的使用，實質上無定形應當是指生物活性劑按重量計至少60%是處于無定形形式的。在一些實施方案中，在此的無定形生物活性劑按重量計至少可以是80%處于無定形形式的。在一些實施方案中，在此的無定形生物活性劑按重量計至少可以是95%處于無定形形式的。 盡管并不旨在受到理論的限制，所相信的是就釋放動力學以及在遞送位點被組織攝取兩者而言，無定形形式的遞送可以是有利的。在不同的實施方案中，該生物活性劑是一種相對疏水的活性劑。一種生物活性劑的疏水性可以基于它在水中的溶解度來評定。如在此的使用， 疏水生物活性劑具有小于大約0. 001mg/ml的水溶性。示例性的生物活性劑可以包括落入一種或多種以下類別之內的那些，包括但不限于ACE抑制劑類、肌動蛋白抑制劑類、止痛劑類、麻醉劑類、抗高血壓藥類、抗聚合酶類、 分泌抑制劑類、抗生素類、抗癌物質類、抗膽堿能藥物類、抗凝血劑類、抗驚厥劑類、抗抑郁藥類、止吐劑類、抗真菌藥類、抗青光眼溶質類、抗組織胺類、抗高血壓劑類、抗炎劑類(如NSAID)、抗代謝劑類、抗有絲分裂劑類、抗氧化劑類、抗寄生蟲劑類和/或抗帕金森藥類、抗增殖劑類(包括血管生成抑制劑類)、抗原生動物溶質類、抗精神病物質類、解熱藥類、消毒劑類、解痙藥類、抗病毒劑類、鈣通道阻滯劑類、細胞反應調節(jié)劑類、螯合劑類、化學治療劑類、多巴胺激動藥類、細胞外基質成分類、纖維蛋白溶解劑類、自由基清除劑類、生長激素拮抗劑類、催眠劑類、免疫抑制劑類、免疫毒素類、表面糖蛋白受體抑制劑類、微管抑制劑類、 縮瞳劑類、肌肉收縮劑類、肌肉松弛劑類、神經毒素類、神經遞質類、多核苷酸及其衍生物類、阿片樣物質類、前列腺素類、重塑抑制劑類、他汀類藥物、類固醇類、血栓溶解劑類、鎮(zhèn)靜劑類、血管舒張劑類、以及血管痙攣抑制劑類。在一些方面，該生物活性劑包括一種抗增殖劑。該抗增殖劑可以是一種血管生成抑制劑。在一些方面，該生物活性劑包括一種抗炎劑。在一些方面，該生物活性劑包括一種細胞反應調節(jié)劑。在一些方面，該生物活性劑包括一種抗血栓劑。在一些方面，該生物活性劑包括一種免疫抑制劑。細胞反應調節(jié)劑是趨化因子類，如血小板衍生的生長因子(pDGF)。其他的趨化因子包括嗜中性白細胞活化蛋白、單核細胞趨化蛋白、巨噬細胞炎癥蛋白、SIS(小型誘導分泌)蛋白、血小板因子、血小板堿性蛋白、黑素瘤生長刺激活性(melanoma growth stimulating activity)、表皮生長因子、轉化生長因子(α )、成纖維細胞生長因子、血小板源性內皮生長因子、胰島素樣生長因子、神經生長因子、血管內皮生長因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、以及骨生長/軟骨誘導因子(α和β)。其他的細胞反應調節(jié)劑是白細胞介素類，白細胞介素抑制劑類或白細胞介素受體類，包括白細胞介素1至白細胞介素10 ；干擾素類，包括α、β以及Υ ；血細胞生成因子類，包括促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子、巨噬細胞集落刺激因子以及粒細胞巨噬細胞集落刺激因子；腫瘤壞死因子類，包括α和β ；轉化生長因子類(β)，包括β-I、β _2、β-3、抑制素、激活素、以及編碼產生任何這些蛋白質的 DNA。他汀類藥物的實例包括洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀、以及超級他汀(superstatin)。類固醇類的實例包括糖皮質激素類，如可的松、氫化可的松、地塞米松、倍他米松、 潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安西龍、倍氯米松、氟氫可的松、以及醛留酮；性類固醇類如睪酮、雙氫睪酮、雌二醇、己烯雌酚、孕酮、以及黃體酮類。該生物活性劑可以提供抗再狹窄作用，例如抗增殖、抗血小板、和/或抗血栓作用。在一些實施方案中，該生物活性劑可以選自抗炎劑類、免疫抑制劑類、細胞粘附因子類、 受體類、配體類、生長因子類、抗生素類、酶類、核酸類、等等。具有抗增殖作用的化合物包括，例如放線菌素D、血管肽素、反義c-myc、紫杉醇、紫杉烷、等等。具有抗血栓作用的生物活性劑的代表性實例包括肝素、肝素衍生物、肝素鈉、低分子量肝素、水蛭素、賴氨酸、前列腺素類、阿戈托班、福斯高林、伐哌前列素、前列環(huán)素以及前列環(huán)素類似物、D-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-氯甲酮(合成抗凝血酶)、雙嘧達莫、糖蛋白Iib/IIIa血小板膜受體抗體、糖蛋白Iib/IIIa血小板膜受體抗體、重組水蛭素、凝血酶抑制劑(如從Biogen可商購)、硫酸軟骨素、改性葡聚糖、白蛋白、鏈激酶、組織纖維蛋白溶酶原激活劑(TPA)、尿激酶、一氧化氮抑制劑類、等等。該生物活性劑還可以是一種介導血小板聚集的GPIIb-IIIa血小板受體復合物的抑制劑。GPIIb/IIIa受體內可以包括單克隆抗體Fab片段c7E3，也被稱為阿昔單抗(ReoPro )、以及合成肽類或模擬肽類，如依替巴肽antegrilin )或替羅非班 (Agrastat )。該活性劑可以是一種免疫抑制劑，例如，環(huán)孢霉素、CD-34抗體、依維莫司、麥考酚酸、西羅莫司(雷帕霉素)、rapalogs (雷帕霉素的類似物)、他克莫司、等等。此外，該生物活性劑可以是一種表面粘附分子或細胞-細胞粘附分子。示例性的細胞粘附分子或粘附蛋白如細胞外基質蛋白類，包括纖連蛋白、層粘連蛋白、膠原、彈性蛋白、玻連蛋白、生腱蛋白、纖維蛋白原、血小板反應蛋白、骨橋蛋白、von-Willibrand因子、骨唾液蛋白(及其活性結構域)、以及親水聚合物類(如透明質酸、殼聚糖以及甲基纖維素)、 以及其他蛋白質類、碳水化合物類、以及脂肪酸類。其他的細胞-細胞粘附分子包括N-鈣粘蛋白以及P-鈣粘蛋白及其活性結構域。
裝置根據(jù)在此的實施方案的生物活性劑洗脫裝置可以包括具有一個可膨脹部分的那些。在一些實施方案中，該生物活性劑洗脫裝置可以包括一個可膨脹部分和一個非膨脹部分兩者。一個示例性的裝置是一種球囊導管。球囊導管的構造在本領域是熟知的并且描述于不同的文獻中，例如美國專利號4，195，637,5, 041，089,5, 087，246,5, 318，587、 5，382，234、5，571，089、5，776，101、5，807，331、5，882，336,6, 394，995,6, 517，515、 6，623，504,6, 896，842、以及 7，163，523。參考以下實例可以更好地理解本發(fā)明。這些實例旨在代表本發(fā)明的特定實施方案，而并不旨在作為本發(fā)明的范圍的限制。
具體實施例
實例ι 由親合物底涂Hl禾π疏Jk無定形勿活+牛齊H ( 杉醇)了頁涂Hl構成的勿活件劑洗脫球囊涂層的形成從MinnesotaMedtec 公司獲得一種 3. 5X 15mm 的球囊(P/N 50051-004)。用最低壓使該球囊膨脹以呈現(xiàn)出一個光滑表面。獲得了聚[乙烯基砒咯烷酮99%-共聚N-(3_(4-苯甲?；郊柞０坊?丙基) 甲基丙烯酰胺1% ] (PVP-BBA-APMA)。這種試劑可以如美國專利號4，973，493,4, 979，959、 5，002，582,5, 263，992、以及 5，741，551 中所描述來制備。獲得了 N-乙?；踇丙烯酰胺93_6% -共聚-鈉-2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸4_9%-共聚N-(3-(4-苯甲?；郊柞０被?丙基)甲基丙烯酰胺°_9%]_共聚-甲氧基聚 (乙二醇)1QQQ單甲基丙烯酸酯°_6% (PA-BBA-APMA-PEG)(百分數(shù)為摩爾百分比)。這種試劑可以如美國專利號4，979，959,5, 263，992、以及5，512，329中所描述來制備。獲得了 4，5-雙[(4-苯甲?；S基)氧]-1，3-苯二磺酸二鈉(DBDS)。這種試劑可以按如下制備將4，5-二羥基芐基-1，3-二磺酸鹽(CHBDS)與在THF中的4-溴甲基二苯甲酮(BMBP)以及氫氧化鈉合并，然后回流并冷卻該混合物，然后進行純化和重結晶(還如描述于美國專利號5，714，360中)。獲得了聚[丙烯酰胺96_5%-共聚N-(3_(4-苯甲?；郊柞０被?丙基)甲基丙烯酰胺 3.5%] (PA-BBA-APMA)。這種試劑可以如美國專利號 4，722，906,4, 973，493,4, 979，959、5，002，582,5, 263，992、以及 5，512，329 中所描述來制備。制備了第一底涂層涂覆溶液(PVP-聚乙烯吡咯烷酮)。該溶液的組成為在85% 水/15%異丙醇(ν/ν)的溶劑中的 25mg/ml 的 PVP-BBA_APMA、5mg/ml 的 PA-BBA-APMA-PEG、 10mg/ml的聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K90)、以及0. 25mg/ml的DBDS。照這樣，這種第一底涂層溶液主要包括聚乙烯吡咯烷酮作為親水聚合物(雖然存在一些PA)。制備了第二底涂層涂覆溶液(PA-聚丙烯酰胺)。該溶液的組成為在50%水/50% 異丙醇(ν/ν)的溶劑中的10mg/ml的PA-BBA-APMA以及0. 5mg/ml的DBDS。照這樣，這種第二底涂層溶液主要包括聚丙烯酰胺作為親水聚合物。制備了第三底涂層涂覆溶液(PAQ)-聚丙烯酰胺)。該溶液的組成為在50%水 /50%異丙醇(ν/ν)的溶劑中的10mg/ml的PA-BBA-APMA。照這樣，這種第三底涂層溶液主要包括聚丙烯酰胺作為親水聚合物。使用一種浸涂方法將該底涂層溶液施加到該球囊上。具體而言，將該球囊浸入該底涂層涂覆溶液中，沒有停留時間。然后將該球囊從該溶液中以0.5cm/s的速度抽出。將該底涂層風干持續(xù)至少10分鐘。然后將該底涂層進行紫外線固化。具體而言，使該涂覆的球囊在具有400瓦特金屬鹵化物燈泡的Dymax 2000-EC系列UV泛光燈的前面旋轉3分鐘 (大致距離該光源20cm)。留有一些未涂覆有底涂層的球囊作為對照。通過將紫杉醇以大約30-50mg/ml的濃度溶解在乙酸乙酯溶劑中而制備了第一頂涂層溶液。通過將紫杉醇以大約30-50mg/ml的濃度溶解在氯仿溶劑中而制備了第二頂涂層溶液。該頂涂層是通過滴涂而施加的。具體而言，使用一種正位移移液管(positive displacement pipette)針對該球囊來施加一個適當體積的頂涂層溶液以實現(xiàn)3 μ g/mm2的目標載藥量。然后用手將該球囊旋轉以將頂涂層溶液均勻地分布在該球囊表面上。紫杉醇是以無定形的形式沉積的。
實例 2 M^mmMhmmmumtmmm (硅)從Cole-Parmer儀器公司獲得硅酮管(0. 125英寸內徑，0. 188英寸外徑，0. 0315 英寸壁厚)。將該硅酮管切割成1.5英寸的長度。將這些硅酮管碎片單獨地放置于4mL的棕色玻璃小瓶中，該棕色玻璃小瓶充滿pH 為7. 4的在水浴中預熱到37°C的4mL的PBS (磷酸鹽緩沖液)。將一個癟的折疊的球囊(如以上所述進行制備)放置在預熱的(37°C)8mL的小瓶中，該小瓶充滿有8mL的pH為7. 4的PBS (磷酸鹽緩沖液)，并且浸泡持續(xù)4分鐘。使該球囊滑入該硅酮管的內腔中(浸沒在4mL的小瓶的內部)并且在4個大氣壓的氣壓下膨脹持續(xù)30秒。釋放球囊的壓力并且將該球囊從該管中移開。然后確定紫杉醇轉移至該管的內腔壁上的量。具體而言，將該管浸沒在4mL的在甲醇中的0.1%冰醋酸的混合物(提取介質)中持續(xù)M小時。將350yL等分部分的提取介質轉移至96孔板上，用于通過UV032nm)測量生物活性劑的含量。結果顯示于圖3中。 顯示于圖3中的基于PA的底涂層的分類指示了用該第二底涂層和該第三底涂層涂覆溶液兩者所獲得的結果。這個實例顯示的是，主要由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚丙烯酰胺(PA)組成的底涂層對應地以81%和150% (相比于沒有底涂層的對照球囊)增加了無定形紫杉醇從乙酸乙酯施加到模擬脈管的轉移。這個實例進一步顯示的是，主要由聚丙烯酰胺(PA)組成的底涂層以106% (相比于沒有底涂層的對照球囊)增加了無定形紫杉醇從氯仿施加到模擬脈管的轉移。因此，這個實例顯示的是，可以使用親水底涂層來大大增加一種實質上無定形疏水生物活性劑從一個球囊裝置遞送的量。最后，這個實例顯示的是，主要由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)組成的底涂層以58% (相比于沒有底涂層的對照球囊)降低了無定形紫杉醇從氯仿施加到模擬脈管的轉移。盡管并不旨在受到理論的限制，所相信的是這種降低是因為氯仿(來自該生物活性劑組合物)作為一種針對PVP的溶劑而其作用，以及在將該生物活性劑施加到頂涂層的過程中該PVP底涂層與在該氯仿溶液中的紫杉醇形成了一種互穿網絡。
輔丨丨3晨總■輸本跑滅豬動脈是從Pel-Freeze獲得的。將該豬動脈切割成1. 5英寸的長度。將該這些豬動脈碎片單獨地放置于4mL的棕色玻璃小瓶中，該棕色玻璃小瓶充滿有PH為7. 4的在水浴中預熱到37°C的4mL的PBS (磷酸鹽緩沖液)。將一個癟的折疊的球囊(如以上所述進行制備)放置在預熱的(37°C)8mL的小瓶中，該小瓶充滿有8mL的pH為7. 4的PBS (磷酸鹽緩沖液)，并且浸泡持續(xù)4分鐘。使該球囊滑入該豬動脈的內腔中(浸沒在4mL的小瓶的內部)并且在4個大氣壓的氣壓下膨脹持續(xù)30秒。釋放球囊的壓力并且將該球囊從該管中移開。然后確定紫杉醇轉移至該動脈的內腔壁上的量。具體而言，將該動脈浸沒在4mL 的在甲醇中的0. 冰醋酸的混合物中持續(xù)M小時。然后經由HPLC確定在該提取介質中的紫杉醇的量。結果顯示于圖4中。顯示于圖4中的基于PA的底涂層的分類指示了用該第二底涂層和該第三底涂層涂覆溶液兩者所獲得的結果。這個實例顯示的是，主要由聚丙烯酰胺(PA)組成的底涂層以77%增加了無定形紫杉醇從乙酸乙酯施加到模擬脈管的轉移。因此，這個實例顯示的是，可以使用親水底涂層來大大增加一種實質上無定形的疏水生物活性劑從一個球囊裝置遞送的量。應當注意的是，作為在本說明書中以及隨附的權利要求書中所使用的單數(shù)形式的 “一個”、“一種”、以及“該”包括復數(shù)指示物，除非另外清楚地指示該內容。因此，例如，當提到一種組合物含有“一種化合物”時，它包括兩種或更多種化合物的混合物。應當注意的是， 術語“或”通常以包括它的“和/或”的含義而采用，除非另外清楚地指示該內容。還應當注意的是，作為在本說明書中以及隨附的權利要求書中所使用的短語“配置的”描述一個被構造或配置以進行一個特定的任務或采取一個特定的配置的系統(tǒng)、裝置、 或其他結構。該短語“配置的”可以與其他類似短語如安排的和配置的、構造的和安排的、 構造的、制造的和安排的、等等互換地使用。在本說明書中的所有出版物和專利申請對于本發(fā)明涉及的領域的普通技術人員而言是指示性的。所有出版物和專利申請通過引用結合在此，其程度如同每個單獨的出版物或專利申請被特定地并單獨地通過引用而表明結合一樣。在此絕不是解釋為承認諸位發(fā)明人沒有資格先于任何出版物和/或專利，包括在此引證的任何出版物和/或專利。參考不同的特定和優(yōu)選的實施方案和技術已經對本發(fā)明進行了說明。然而，應當理解的是可以做出許多變更和修改，同時保持在本發(fā)明的精神和范圍之內。
另外的實施方案
13
在一個實施方案中，本發(fā)明包括一種生物活性劑遞送裝置，該裝置包括一個基底、 一種置于該基底上的親水聚合物、以及一種置于該親水聚合物的表面上的實質上無定形的生物活性劑。在一個實施方案中，該親水聚合物共價結合到該基底上。在一個實施方案中， 該親水聚合物通過一種潛在光反應基團的反應產物共價結合到該基底上。在一個實施方案中，該基底包括一種聚合物。在一個實施方案中，該聚合物包括一種彈性體。在一個實施方案中，該無定形生物活性劑包括一種疏水生物活性劑。在一個實施方案中，該無定形生物活性劑包括紫杉醇。在一個實施方案中，該無定形生物活性劑包括雷帕霉素。在一個實施方案中，該親水聚合物選自下組，該組由以下各項組成聚(丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酰胺)、 聚(乙烯基砒咯烷酮)、聚(丙烯酸)、聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(HEMA)、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物、以及乙烯基砒咯烷酮/(甲基)丙烯酰胺共聚物。在一個實施方案中，該親水聚合物是聚(丙烯酰胺)。在一個實施方案中，該親水聚合物是聚(乙烯基砒咯烷酮)。在一個實施方案中，本發(fā)明包括一種制造生物活性劑遞送裝置的方法。該方法可以包括將一種親水聚合物沉積在一個基底上形成一個親水表面并且將一種實質上無定形的生物活性劑沉積在該親水表面上。在一些實施方案中，將親水聚合物沉積在該基底上可以包括將一種光聚合物沉積在該基底上，該光聚合物包括多個潛在光反應基團和一個親水主鏈；并且對該光聚合物施加光化輻射。在一個實施方案中，將一種實質上無定形的生物活性劑沉積在該親水表面上包括將該無定形的生物活性劑與一種溶劑混合以形成一種生物活性劑混合物，將該生物活性劑混合物沉積該親水表面上，并且蒸發(fā)掉該溶劑。在一個實施方案中，蒸發(fā)是在保留該生物活性劑的無定形特征的方式下進行的。在一個實施方案中，用于該生物活性劑混合物的溶劑是如此選擇的，它不使該親水聚合物溶劑化。在一個實施方案中，該溶劑包括乙酸乙酯。在一個實施方案中，該無定形生物活性劑包括一種疏水生物活性劑。在一個實施方案中，該無定形生物活性劑包括紫杉醇。在一個實施方案中，該親水聚合物選自下組，該組由以下各項組成聚(丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(乙烯基砒咯烷酮)、聚(丙烯酸)、聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(HEMA)、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物、以及乙烯基砒咯烷酮/(甲基)丙烯酰胺共聚物。在一個實施方案中，本發(fā)明包括一種生物活性劑洗脫導管，該裝置包括一個導管軸；一個置于該導管軸上的可膨脹球囊；一種置于該球囊的外表面上的親水聚合物；以及一種置于該親水聚合物的表面上的實質上無定形的生物活性劑。在一個實施方案中，該親水聚合物共價結合到該基底上。在一個實施方案中，該親水聚合物通過一種潛在光反應基團的反應產物共價結合到該基底上。在一個實施方案中，該基底包括一種聚合物。在一個實施方案中，該聚合物是一種彈性體。在一個實施方案中，該無定形生物活性劑包括一種疏水生物活性劑。在一個實施方案中，該無定形生物活性劑包括紫杉醇。在一個實施方案中，該無定形生物活性劑包括雷帕霉素。在一個實施方案中，該親水聚合物是選自下組，該組由以下各項組成聚(丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(乙烯基砒咯烷酮)、聚(丙烯酸)、 聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(HEMA)、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物、以及乙烯基砒咯烷酮/(甲基)丙烯酰胺共聚物。在一個實施方案中，該親水聚合物包括聚(丙烯酰胺)。 在一個實施方案中，該親水聚合物包括聚(乙烯基砒咯烷酮)。
權利要求
1.一種制造一種生物活性劑遞送裝置的方法，該方法包括將一種親水聚合物沉積在一個基底上形成一個親水表面；并且將一種實質上無定形的生物活性劑沉積在該親水表面上。
2.如權利要求1所述的方法，其中將該親水聚合物沉積在該基底上包括將一種光聚合物沉積在該基底上，該光聚合物包括多個潛在光反應基團以及一個親水主鏈；并且對該光聚合物施加光化輻射。
3.如權利要求1所述的方法，其中將一種實質上無定形的生物活性劑沉積在該親水表面上包括選擇一種不使該親水聚合物溶劑化的溶劑；將該無定形的生物活性劑與該選擇的溶劑混合以形成一種生物活性劑混合物；將該生物活性劑混合物沉積在該親水表面上；并且蒸發(fā)掉該溶劑。
4.如權利要求3所述的方法，其中將該生物活性劑混合物沉積在該親水表面上不會導致在該親水聚合物與該生物活性劑混合物之間形成一種互穿網絡。
5.如權利要求3所述的方法，其中該蒸發(fā)保留了該生物活性劑的無定形特征。
6.如權利要求1所述的方法，其中選擇一種不使該親水聚合物溶劑化的溶劑包括從由乙酸乙酯和氯仿組成的組中選擇至少一種。
7.如權利要求1所述的方法，該無定形生物活性劑包括一種疏水生物活性劑。
8.如權利要求1所述的方法，該無定形生物活性劑包括選自下組的至少一種，該組由以下各項組成紫杉醇、雷帕霉素、以及雷帕霉素類似物(rapalog)。
9.如權利要求1所述的方法，該親水聚合物選自下組，該組由以下各項組成聚(丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(乙烯基砒咯烷酮)、聚(丙烯酸)、聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(HEMA)、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物、以及乙烯基砒咯烷酮/(甲基)丙烯酰胺共聚物。
10.一種生物活性劑遞送裝置，該裝置包括一個基底；一種置于該基底上的親水聚合物；以及一種置于該親水聚合物的表面上的實質上無定形的生物活性劑組合物。
11.如權利要求10所述的生物活性劑遞送裝置，該親水聚合物通過一種潛在光反應基團的反應產物共價結合到該基底上。
12.如權利要求10所述的生物活性劑遞送裝置，該實質上無定形的生物活性劑組合物置于該親水聚合物的表面上而沒有滲入該親水聚合物中。
13.如權利要求10所述的生物活性劑遞送裝置，該無定形的生物活性劑組合物包括微量的一種溶劑，該溶劑包括一種不使該親水聚合物溶劑化的化合物。
14.如權利要求10所述的生物活性劑遞送裝置，該無定形的生物活性劑包括一種疏水生物活性劑。
15.如權利要求10所述的生物活性劑遞送裝置，該親水聚合物選自下組，該組由以下各項組成聚(丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(乙烯基砒咯烷酮)、聚(丙烯酸)、聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(HEMA)、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物、以及乙烯基砒咯烷酮/(甲基)丙烯酰胺共聚物。
16.一種生物活性劑洗脫導管，該導管包括一個導管軸；一個置于該導管軸上的可膨脹球囊；一種置于該球囊的外表面上的親水聚合物；以及一種置于該親水聚合物的表面上的實質上無定形的生物活性劑。
17.如權利要求16所述的生物活性劑洗脫導管，該親水聚合物通過一種潛在光反應基團的反應產物共價結合到該基底上。
18.如權利要求16所述的生物活性劑洗脫導管，該親水聚合物選自下組，該組由以下各項組成聚(丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(乙烯基砒咯烷酮)、聚(丙烯酸)、聚 (乙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(HEMA)、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物、以及乙烯基砒咯烷酮/(甲基)丙烯酰胺共聚物。
19.如權利要求16所述的生物活性劑洗脫導管，該實質上無定形的生物活性劑組合物置于該親水聚合物的表面上而沒有滲入該親水聚合物中。
20.如權利要求16所述的生物活性劑洗脫導管，該無定形的生物活性劑組合物包括微量的一種溶劑，該溶劑包括一種不使該親水聚合物溶劑化的化合物。
全文摘要
本發(fā)明的實施方案包括生物活性劑洗脫裝置。本發(fā)明的一個實施方案中包括一種生物活性劑遞送裝置，該裝置包括一個基底、一種置于該基底上的親水聚合物、以及一種置于該親水聚合物的表面上的實質上無定形的生物活性劑。在一個實施方案中，本發(fā)明包括一種制造生物活性劑遞送裝置的方法，包括將一種親水聚合物沉積在一個基底上形成一個親水表面，并且在該親水表面上沉積一種實質上無定形的生物活性劑。在一個實施方案中，本發(fā)明包括一種生物活性劑洗脫導管，該導管包括一個導管軸以及一個置于該導管軸上的可膨脹球囊。在此包括其他的實施方案。
文檔編號A61L29/08GK102427834SQ201080018767
公開日2012年4月25日 申請日期2010年4月28日 優(yōu)先權日2009年4月28日
發(fā)明者A·G·巴赫, R·A·查帕 申請人:蘇爾莫迪克斯公司