專利名稱：創(chuàng)建活體內(nèi)免疫增強(qiáng)空間的裝置、系統(tǒng)和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)療裝置、系統(tǒng)和方法，用于在哺乳動(dòng)物活體內(nèi)創(chuàng)建免疫增強(qiáng)或保護(hù)空間，以使哺乳動(dòng)物的免疫體系在抗原的識(shí)別和操作中適當(dāng)?shù)匕l(fā)揮功用。特別地，為了達(dá)到對抗感染的目的，免疫保護(hù)或增強(qiáng)空間通過消除免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子的影響使誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞的抗原提呈過程得以完成，包括在活體內(nèi)接種抗腫瘤疫苗或抑制自身免疫。
背景技術(shù)：
全世界每年有1200萬個(gè)體得癌癥，其中750萬會(huì)死亡。在目前的趨勢下，到2010 年癌癥將變成世界范圍主要的單獨(dú)致死原因之一。目前對于超過第3階段的癌癥的治療方法是使用化學(xué)治療劑和放射，這些方法是一個(gè)不幸的失敗。超過第3階段的癌癥，這些措施通常僅僅幫病人買來一些額外的時(shí)間；但是對大多數(shù)病人而言，這些措施將帶來極大痛苦和降低生命的質(zhì)量的沉重代價(jià)。私下地，許多癌癥專家建議，在將來的癌癥治療中最有希望的方法是通過控制免疫系統(tǒng)。臨床證實(shí)自然康復(fù)案例的存在，暗示免疫系統(tǒng)不能產(chǎn)生適當(dāng)反應(yīng)對癌癥問題極為重要。身體不能產(chǎn)生功能性疫苗抵抗癌癥，以致癌癥不受控制地生長。眾所周知，增加各種細(xì)胞因子、細(xì)胞因子受體和神經(jīng)節(jié)苷脂(鞘糖脂)的濃度已知會(huì)降低免疫反應(yīng)，并且各種細(xì)胞因子、細(xì)胞因子受體和神經(jīng)節(jié)苷脂(鞘糖脂)作為一個(gè)組已知作為免疫系統(tǒng)和免疫功能系統(tǒng)的可溶性抑制因子(以下簡稱“可溶性抑制因子”)。以下不完全的清單是已知的免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子的類別成員神經(jīng)節(jié)苷脂(gangliosides)；所有已知生長因子，特別是腫瘤壞死因子-α (TNF-α)，轉(zhuǎn)生長因子-β (TGF-β)及其變體，血小板衍生生長因子(PDGF)，表皮生長因子(EGF)，胰島素樣生長因子(IGF)及其變體，陳纖維細(xì)胞生長因子(FGF)及其變體和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)； 所有已知炎癥性細(xì)胞因子受體，特別是TNF- α族一腫瘤壞死因子受體1 (TNF-Rl)，腫瘤壞死因子受體2(TNF-M)，腫瘤壞死因子相關(guān)激活蛋白(CD40L)，神經(jīng)生長因子受體 (NGFR)，腫瘤壞死因子凋亡配體(TRAIL)及其變體，F(xiàn)as配體(FASL)，白細(xì)胞介素1_受體 1 (IL-IRl)，白細(xì)胞介素1-受體2(IL1R2)，白細(xì)胞介素2受體(IL-2R)，白細(xì)胞介素3受體(IL-3R)，白細(xì)胞介素5受體(IL-5R)，白細(xì)胞介素6受體(IL-6R)，白細(xì)胞介素7受體 (IL-7R)，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體(GM-CSFR)，白細(xì)胞介素9受體(IL-9R)，白細(xì)胞介素12受體(IL-12R)和紅細(xì)胞生成素受體。許多病人和大部分癌癥病人的一種或多種可溶性抑制因子水平都提高了，這些因子危害他們的免疫系統(tǒng)，并抑制身體對病原菌，包括細(xì)菌、病毒和癌癥的控制。
此處通過引用并入的美國專利US6，156，305(專利‘305)公開了一種預(yù)防和治療癌癥的方法，該方法是使用一種單腔植入裝置將癌細(xì)胞移植入哺乳動(dòng)物內(nèi)。所述腫瘤細(xì)胞可以是病人自身的腫瘤細(xì)胞或處理過的存在于病人腫瘤細(xì)胞中的含有抗原的腫瘤細(xì)胞。植入物的界限阻止了并入的免疫系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞之間的細(xì)胞接觸，但是允許亞細(xì)胞物質(zhì)通過腔室。專利‘305聲稱在荷瘤實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中有60%的緩解率。

發(fā)明內(nèi)容
簡要地，依照本發(fā)明，哺乳動(dòng)物用植入裝置處理，引發(fā)對抗原的免疫反應(yīng)，其中所述抗原于活體內(nèi)在保護(hù)空間內(nèi)提呈到哺乳動(dòng)物的免疫系統(tǒng)。給哺乳動(dòng)物提供一個(gè)植入裝置，所述植入裝置包括一個(gè)用于免疫細(xì)胞(例如樹突狀細(xì)胞)的抗原提呈的保護(hù)空間，其中所述保護(hù)空間被可溶性抑制因子吸附劑包圍。一種或多種抗原，或者含有一種或多種抗原的細(xì)胞被放入植入裝置保護(hù)空間的最里面部分。從哺乳動(dòng)物獲得的含單核細(xì)胞的血液樣品和一種或多種樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子也被放入植入裝置的保護(hù)空間，以從單核細(xì)胞誘導(dǎo)形成激活態(tài)樹突狀細(xì)胞。將負(fù)載的植入裝置植入哺乳動(dòng)物內(nèi)，在保護(hù)空間內(nèi)進(jìn)行免疫反應(yīng)，所述保護(hù)空間實(shí)質(zhì)上不存在可溶性抑制因子。激活態(tài)樹突狀細(xì)胞形成后，使它們從植入物中釋放并在哺乳動(dòng)物血管系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)。所述的可溶性抑制因子吸附劑能與可溶性抑制因子結(jié)合，使抗原呈遞給誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞的過程進(jìn)行至完成?？乖梢允侨我饪乖?，例如細(xì)菌抗原，病毒抗原和與癌細(xì)胞相關(guān)的抗原。在一個(gè)廣泛的方面，本發(fā)明通過消除哺乳動(dòng)物體內(nèi)限定的空間內(nèi)哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子的影響，在哺乳動(dòng)物活體內(nèi)創(chuàng)建了一個(gè)免疫保護(hù)/增強(qiáng)空間。將抗原來源連同來自被治療的哺乳動(dòng)物的含單核細(xì)胞的血液樣品和樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子一起放入限定的保護(hù)空間，使樹突狀細(xì)胞-抗原提呈過程進(jìn)行至完成。所述的保護(hù)/增強(qiáng)空間是通過用配體包圍保護(hù)空間而被創(chuàng)建，所述配體能吸附或結(jié)合一種或多種可溶性抑制因子。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明醫(yī)療植入裝置包括(a) —個(gè)生物相容性外殼；(b) — 個(gè)免疫保護(hù)/增強(qiáng)內(nèi)部空間，所述內(nèi)部空間含有(i) 一種或多種抗原，(ii) 一種或多種樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子，(iii)含單核細(xì)胞的血液樣品，例如血沉棕黃層樣品，所述樣品來自將作為醫(yī)療植入裝置接受體的哺乳動(dòng)物，和(iv)吸附劑，所述吸附劑能與哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)的可溶性免疫抑制因子結(jié)合；以及(c) 一個(gè)蓋子(plug)，在免疫保護(hù)內(nèi)部空間內(nèi)樹突狀細(xì)胞-抗原提呈過程充分進(jìn)行至形成激活態(tài)樹突狀細(xì)胞后，所述蓋子使得在免疫保護(hù)/增強(qiáng)內(nèi)部空間形成的激活態(tài)樹突狀細(xì)胞釋放進(jìn)入哺乳動(dòng)物的血管系統(tǒng)?？扇苄砸种埔蜃游絼┑臉?gòu)造限定了免疫保護(hù)內(nèi)部空間。植入物的尺寸對于本發(fā)明的實(shí)施不是關(guān)鍵性的，植入物可以從若干厘米長度至小型粒子，若干厘米長度的植入物可使用小外科手術(shù)切口植入，小型粒子(pellet)可以用例如帶12或16號(hào)針頭的注射器插入?；蛘?，用于哺乳動(dòng)物的醫(yī)療植入裝置包括一個(gè)生物相容性外殼和一個(gè)免疫保護(hù)內(nèi)部空間，所述的生物相容性外殼在植入裝置植入哺乳動(dòng)物時(shí)，使得血液/血漿能流入植入裝置，所述的免疫保護(hù)內(nèi)部空間含有⑴一種或多種抗原，(ii)白細(xì)胞引誘劑(leukocyte atractant)，和(iii)哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)的可溶性免疫抑制因子的吸附劑，借此樹突狀細(xì)胞抗原提呈過程能夠充分進(jìn)行以形成成熟的激活態(tài)樹突狀細(xì)胞。
另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種用于治療哺乳動(dòng)物癌癥的醫(yī)療植入裝置，其中所述植入物包括(a) —個(gè)滲透性生物相容性外殼，(b) —個(gè)生物相容性外殼內(nèi)的外圍區(qū)域，所述外圍區(qū)域包含能與哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子結(jié)合的配體，和(c) 一個(gè)內(nèi)部區(qū)域，所述內(nèi)部區(qū)域包含癌細(xì)胞抗原，一種或多種樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子和白細(xì)胞樣品(血沉棕黃層樣品)，所述的白細(xì)胞樣品來自將進(jìn)行癌癥治療的哺乳動(dòng)物。所述內(nèi)部區(qū)域由外圍區(qū)域內(nèi)的可溶性抑制因子配體的構(gòu)造限定，所述內(nèi)部區(qū)域提供一個(gè)活體內(nèi)保護(hù)空間，所述保護(hù)空間能進(jìn)行樹突狀細(xì)胞的抗原提呈，所述樹突狀細(xì)胞是在內(nèi)部區(qū)域內(nèi)由包含在血沉棕黃層樣品中的單核細(xì)胞形成。一個(gè)可生物降解的蓋子允許內(nèi)部區(qū)域的激活態(tài)樹突狀細(xì)胞釋放進(jìn)入哺乳動(dòng)物的血管系統(tǒng)中。所述的可生物降解的蓋子可以設(shè)計(jì)成在任意時(shí)間范圍內(nèi)降解，如在約3到約20天，優(yōu)選大約在5到7天。外圍區(qū)域和內(nèi)部區(qū)域被一層膜分隔，所述膜對于亞細(xì)胞組分，例如抗原蛋白、非活性病毒、細(xì)胞因子、細(xì)胞因子受體等等是可滲透的。本發(fā)明進(jìn)一步的方面，提供了一種皮下植入物以促進(jìn)天然癌癥疫苗的誘導(dǎo)。這種做法采用以前從未嘗試過的方法。這種裝置創(chuàng)建了一種理想的免疫空間，在所述免疫空間內(nèi)產(chǎn)生疫苗的自然過程不受病人的對癌癥缺乏免疫力/受到癌癥影響的免疫系統(tǒng)的影響。 病人自身的血細(xì)胞或部分血細(xì)胞被收集和放置在本發(fā)明植入物內(nèi)。所述裝置內(nèi)的另外一個(gè)腔室負(fù)載癌細(xì)胞，優(yōu)選從病人的癌/腫瘤及其他對免疫系統(tǒng)表現(xiàn)出癌的物質(zhì)收集。一種微小的外科手術(shù)將植入物進(jìn)行皮下植入，以病人自身的身體作為培養(yǎng)箱。或者，植入物可以小型化成粒狀，用帶針頭的注射器注射。在植入物內(nèi)，疫苗過程按常規(guī)進(jìn)行。在預(yù)定時(shí)間，植入物產(chǎn)生身體免疫細(xì)胞的珍貴貨物(cargo)，并且一種抗癌疫苗從植入物中釋放。釋放的免疫細(xì)胞行進(jìn)到最近的淋巴結(jié)，在淋巴結(jié)內(nèi)，疫苗作為T細(xì)胞和B細(xì)胞的抗原提呈細(xì)胞將被擴(kuò)增和增殖至全身。本發(fā)明實(shí)施的特別興趣點(diǎn)在于，人類病患采用本發(fā)明醫(yī)療植入裝置治療癌癥。給病人提供一個(gè)植入裝置，所述植入裝置包括用于病人的免疫細(xì)胞(例如樹突狀細(xì)胞)的抗原提呈的保護(hù)空間，其中所述的保護(hù)空間被可溶性抑制因子吸附劑包圍。所述的保護(hù)空間是通過提供配體形成的，所述配體能結(jié)合或吸附病人免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子，尤其是位于植入裝置周圍的可溶性抑制因子。病人癌細(xì)胞的樣品被放入植入裝置保護(hù)空間最里面部分的一個(gè)腔室中，所述腔室對于亞細(xì)胞組分是可滲透的但是對于細(xì)胞是不可滲透的。病人血液的含單核細(xì)胞部分(例如血沉棕黃層樣品)或從病人獲得的白細(xì)胞部分以及一種或多種樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子也被放入保護(hù)空間，但其放在含癌細(xì)胞的腔室的外面，用以誘導(dǎo)形成激活態(tài)樹突狀細(xì)胞。另外，白細(xì)胞引誘劑也可被放入保護(hù)空間。負(fù)載的植入裝置被植入病人體內(nèi)，在保護(hù)空間內(nèi)進(jìn)行免疫反應(yīng)，由于可溶性抑制因子與配體結(jié)合，所述保護(hù)空間內(nèi)實(shí)質(zhì)上不存在可溶性抑制因子。免疫反應(yīng)包括癌抗原到激活態(tài)樹突狀細(xì)胞的提呈。在激活態(tài)樹突狀細(xì)胞形成并與癌抗原起反應(yīng)后，它們利用可生物降解的蓋子的降解從植入物中釋放并在哺乳動(dòng)物的血管系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)，所述蓋子封住醫(yī)療植入裝置的某部分，所述的部分包含含單核細(xì)胞部分(如血沉棕黃層)?？扇苄砸种埔蜃游絼┦沟谜T導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞的抗原(選自癌細(xì)胞樣品)提呈進(jìn)行至完成。在9天或更多天后將植入裝置移除，并可代之以另一個(gè)新的植入裝置。這個(gè)過程可以重復(fù)若干次。在一個(gè)廣泛的方面，本發(fā)明通過消除哺乳動(dòng)物體內(nèi)限定的空間內(nèi)的免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子的影響，在哺乳動(dòng)物活體內(nèi)創(chuàng)建了一個(gè)免疫保護(hù)/增強(qiáng)空間。將抗原來源連同來自被處理的哺乳動(dòng)物的白細(xì)胞樣品(如血沉棕黃層)和一種或多種樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子放入限定的保護(hù)空間內(nèi)，在實(shí)質(zhì)上不存在可溶性抑制因子的情況下進(jìn)行樹突狀細(xì)胞-抗原提呈過程直至完成。所述的保護(hù)/增強(qiáng)空間通過用配體包圍保護(hù)空間而被創(chuàng)建，所述配體吸附和/或結(jié)合一種或多種可溶性抑制因子。在本發(fā)明一種實(shí)施方式中，植入裝置由三層同軸生物相容性中空纖維膜構(gòu)成，大約5cm長，外徑大約5-20毫米，其可以經(jīng)一個(gè)小切口植入。在另一種實(shí)施方式中，植入裝置包括可注射的粒子(pellets)，粒子直徑從大約0. 5mm到大約2mm，長度大約3_10mm或更長，其可以通過帶針頭的注射器植入。可注射粒子也可以制成3層同軸中空纖維膜的構(gòu)造。植入裝置的精確尺寸和形狀對于本發(fā)明的實(shí)施不是關(guān)鍵性的。裝置的最外面部分可以被顆粒(beads)填充，所述顆粒能吸附干擾免疫系統(tǒng)的特定化學(xué)信使，如可溶性抑制因子，且最外面部分限定裝置內(nèi)的保護(hù)空間。中間部分或保護(hù)空間包含(a)病人自身免疫細(xì)胞，如血沉棕黃層，(b)樹突狀細(xì)胞生長因子和(c)癌細(xì)胞或癌標(biāo)志物(抗原)，其中癌細(xì)胞或抗原被包含在一個(gè)單獨(dú)的隔室，該隔室對于細(xì)胞是不可滲透的但對于亞細(xì)胞組分是可滲透的。一個(gè)定時(shí)的、可生物降解的蓋子經(jīng)過若干天降解，蓋子最終完全分解，使保護(hù)空間內(nèi)的激活態(tài)免疫細(xì)胞釋放進(jìn)入病人的血管系統(tǒng)以將疫苗傳送至病人的血流中。本發(fā)明的各種醫(yī)療植入裝置和相關(guān)方法通過消除免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子的影響，在活體內(nèi)創(chuàng)建了一個(gè)免疫保護(hù)/增強(qiáng)空間。為達(dá)到抵抗感染的目的，誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞的抗原提呈過程在免疫保護(hù)/增強(qiáng)空間進(jìn)行至完成，包括在活體內(nèi)接種抗腫瘤疫苗或抑制自身免疫。


圖1顯示一種醫(yī)療植入裝置，其用一個(gè)小外科手術(shù)切口植入哺乳動(dòng)物內(nèi)；圖2顯示一種醫(yī)療植入裝置粒子，其通過帶針頭的注射器植入哺乳動(dòng)物內(nèi)；圖3是本發(fā)明一種醫(yī)療植入裝置的剖面圖，其設(shè)計(jì)成三層同軸中空纖維膜；圖4是本發(fā)明一種醫(yī)療植入裝置的剖面圖，其設(shè)計(jì)成兩層同軸中空纖維膜；圖5是本發(fā)明一種醫(yī)療植入裝置的剖面圖，其設(shè)計(jì)成兩層截面中空纖維膜，其中可溶性抑制因子的配體和樹突狀細(xì)胞生長因子共價(jià)結(jié)合到中空纖維膜上。
具體實(shí)施例方式在本發(fā)明的實(shí)施中，哺乳動(dòng)物用植入裝置處理，以引發(fā)對抗原的免疫反應(yīng)，其中所述抗原在活體內(nèi)在一個(gè)保護(hù)空間內(nèi)被提呈到哺乳動(dòng)物的免疫系統(tǒng)。所述哺乳動(dòng)物可以是除人類以外的任意哺乳動(dòng)物，優(yōu)選非人靈長類，狗，貓，馬，動(dòng)物園動(dòng)物，優(yōu)秀的育種公牛和任何其他商業(yè)上有價(jià)值的農(nóng)業(yè)動(dòng)物。此處任何關(guān)于人類的描述都是同樣適用于其他哺乳動(dòng)物。以下定義適用于本發(fā)明的實(shí)施術(shù)語“白細(xì)胞部分”或“含白細(xì)胞部分”是指含有白細(xì)胞的哺乳動(dòng)物血液的任何部分，所述白細(xì)胞包括單核細(xì)胞。血沉棕黃層是一種白細(xì)胞部分。術(shù)語“血沉棕黃層”是指抗凝血液樣品在密度梯度離心后包含大部分白細(xì)胞和血小板的部分。
此處使用的術(shù)語“癌”和“腫瘤”是指惡性腫瘤，包括實(shí)體瘤，轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞及血液、骨髓和淋巴系統(tǒng)的非實(shí)體癌癥?！鞍焙汀澳[瘤”應(yīng)該包括癌(carcinomas，來源于上皮細(xì)胞的癌)，惡性毒瘤(來源于間葉組織)，淋巴瘤(淋巴系統(tǒng)的實(shí)體瘤)和白血病(淋巴細(xì)胞或其它造血細(xì)胞的骨髓或血源性腫瘤)。具體的癌包括膀胱癌，乳腺癌，黑素瘤，肺癌， 腎癌，子宮內(nèi)膜癌，結(jié)腸癌和直腸癌，腦癌，甲狀腺癌，胰腺癌，前列腺癌，非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphomas)，非黑素瘤皮膚癌(包括基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌)和白血病。給哺乳動(dòng)物提供一個(gè)植入裝置，所述植入裝置包括一個(gè)用于免疫細(xì)胞(例如樹突細(xì)胞)的抗原提呈的保護(hù)空間，其中所述的保護(hù)空間被可溶性抑制因子吸附劑包圍。一種或多種抗原，或包含一種或多種抗原的細(xì)胞被放入植入裝置保護(hù)空間的最里面部分或腔室。最里面的腔室包含在保護(hù)空間最里面部分內(nèi)的抗原或抗原細(xì)胞，并阻止與保護(hù)空間內(nèi)其他細(xì)胞的細(xì)胞性接觸以及阻止細(xì)胞釋放進(jìn)入宿主哺乳動(dòng)物。然而，腔室的壁對于包含在保護(hù)空間內(nèi)的亞細(xì)胞組分是可滲透的。來自待處理的哺乳動(dòng)物的含單核細(xì)胞的血液樣品， 例如血沉棕黃層樣品，和一種或多種樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子被放入植入裝置的保護(hù)空間，用以誘導(dǎo)形成激活態(tài)樹突狀細(xì)胞。保護(hù)空間內(nèi)的抗原被提呈到激活態(tài)樹突狀細(xì)胞。負(fù)載的植入裝置被植入哺乳動(dòng)物內(nèi)，在保護(hù)空間內(nèi)進(jìn)行免疫反應(yīng)，由于包圍著所述的保護(hù)空間的可溶性抑制因子吸附劑中含有能吸附可溶性抑制因子的特異性配體，故所述保護(hù)空間實(shí)質(zhì)上不存在可溶性抑制因子。激活態(tài)樹突狀細(xì)胞在保護(hù)空間內(nèi)形成后，它們從植入物中釋放并在哺乳動(dòng)物的血管系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)?？扇苄砸种埔蜃游絼┦拐T導(dǎo)的、成熟的樹突狀細(xì)胞的抗原提呈進(jìn)行至完成。所述的抗原可以是任意抗原，如細(xì)菌抗原，病毒抗原和與癌細(xì)胞或自身免疫病相關(guān)的抗原。抗原可以是抗原的任意來源，包括但不限于重組抗原決定簇，滅活病毒，滅活病毒微粒，細(xì)菌細(xì)胞，和癌細(xì)胞。盡管抗原的確切用量對于本發(fā)明的實(shí)施不是關(guān)鍵性的，但通常在植入裝置的最里面部分加入至少約0. 05mcg抗原和優(yōu)選地大約0. Imcg或更多癌細(xì)胞。本發(fā)明植入裝置可以用生物相容性聚合物、生物聚合物或復(fù)合材料多孔膜通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的制作方法制作。聚合物膜孔徑從大約0. 6到大約60 μ m或更大是有利的。優(yōu)選地，里面的膜(見下面描述)的孔徑小于約1 μ m，外面的膜(見下面描述)孔徑小于約5 μ m。最外面的膜應(yīng)該能促進(jìn)在植入物外部周圍形成血管，為了促進(jìn)血管形成，孔徑約 60 μ m的膜是優(yōu)選的。所有的膜都應(yīng)當(dāng)允許亞細(xì)胞組分自由通過。合適的聚合物膜包括標(biāo)稱孔徑1. 2 to 8. 0 μ m的混合纖維素酯；標(biāo)稱孔徑0. 8到8. 0 μ m的纖維素醋酸酯；和標(biāo)稱孔徑1.0 to 15 μ m的聚四氟乙烯(PTFE)/聚酯。參見美國專利US5，964，804，此處其通過引用方式并入。本發(fā)明中用于釋放激活態(tài)樹突狀細(xì)胞進(jìn)入病人的循環(huán)系統(tǒng)的可生物降解的蓋子可以用任何可生物降解的生物相容性聚合物制備。具有生物相容性的可生物降解的聚合物是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的。優(yōu)選的聚合物選自由下列組分組成的組聚交酯，聚乙交酯，聚(二氧環(huán)己酮)，聚(三亞甲基碳酸酯共聚物)，聚(ε-己內(nèi)酯)均聚物和共聚物，聚原酸酯，聚膦腈(polyphosphazenes)，聚交酯和聚乙交酯的共聚物，丙交酯和內(nèi)酯的共聚物，多聚糖，聚酐(polyanhydrides)，聚苯乙烯，聚氰基丙烯酸烷基酯 (polyalkylcyanoacrylates)，聚酰胺，聚甲基丙烯酸甲酯，聚氨酯，甲基丙烯酸和丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸羥乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，聚氨基酸(polyaminoacids)和多肽。優(yōu)選的用作可生物降解的蓋子的可生物降解的生物相容性聚合物包括選自所有主要供應(yīng)商的聚合物，例如 Purac Biomaterials 的 PURASORB ，Boehringer Ingelheim 的 RES0MER通，以及 Lakeshore 和 Lactel/Durect 供應(yīng)的聚合物。能加速聚合物降解的因素包括，例如具有較親水的骨架，具有較親水的末端基團(tuán)， 在骨架中具有較多水解基團(tuán)，具有較小的結(jié)晶度，具有較高的孔隙度以及聚合物蓋子的機(jī)械或物理屬性(例如蓋子的厚度)的修飾。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠?qū)⑦@些因素加以考慮以最優(yōu)化聚合物蓋子的降解時(shí)間，無需過度實(shí)驗(yàn)。在本發(fā)明優(yōu)選的一種實(shí)施方式中，可生物降解的蓋子形成醫(yī)療植入裝置的末端， 毗鄰裝置中激活態(tài)免疫細(xì)胞形成的部分。蓋子的降解使激活態(tài)免疫細(xì)胞被釋放到病人循環(huán)系統(tǒng)，最終到達(dá)淋巴結(jié)。例如，可生物降解的蓋子將形成圖3所示的內(nèi)部腔室32、圖4所示的外部腔室/隔室42和圖5所示的外部腔室/隔室52的末端?？缮锝到獾纳w子采用通常的制作技術(shù)固定到醫(yī)療植入裝置的末端。包含病人的單核細(xì)胞血液部分(如血沉棕黃層)的腔室是通過經(jīng)可生物降解的蓋子注射血沉棕黃層進(jìn)入腔室而實(shí)現(xiàn)負(fù)載。醫(yī)療植入裝置最里面的腔室包含抗原(如癌細(xì)胞)，所述腔室優(yōu)選包括一層隔膜， 抗原經(jīng)隔膜注射進(jìn)入到含抗原的腔室。當(dāng)細(xì)胞作為抗原來源時(shí)，細(xì)胞被注射到腔室中，并被包含在腔室內(nèi)。所述隔膜阻止細(xì)胞滲出進(jìn)入病人的循環(huán)系統(tǒng)。例如，所述隔膜形成圖3所示的最里面的腔室31、圖4所示的內(nèi)部抗原腔室/隔室41和圖5所示的內(nèi)部抗原腔室/隔室51的末端。所述隔膜采用標(biāo)準(zhǔn)制作技術(shù)固定到醫(yī)療植入裝置的末端。包含抗原(如癌細(xì)胞)腔室是通過經(jīng)隔膜注射抗原/細(xì)胞進(jìn)入腔室而實(shí)現(xiàn)負(fù)載。本發(fā)明的醫(yī)療植入裝置的一種優(yōu)選的構(gòu)造具有三層同軸中空纖維膜，其包含(a) 抗原，包含在最里面的中空纖維空間內(nèi)，(b)病人的單核細(xì)胞和一種或多種樹突狀細(xì)胞生長因子，包含在中間的中空纖維空間內(nèi)，和(c)可溶性抑制因子吸附劑，包含在最外面的中空纖維空間內(nèi)?？扇苄砸种埔蜃游絼┛梢允且环N由顆粒構(gòu)成的基質(zhì)，所述顆粒含有能與病人免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子結(jié)合的配體，從而在醫(yī)療植入裝置內(nèi)提供保護(hù)空間，使病人的癌細(xì)胞的抗體與病人的免疫系統(tǒng)(如活性樹突狀細(xì)胞)能充分反應(yīng)。單核細(xì)胞典型地由從待處理的哺乳動(dòng)物獲得的白細(xì)胞部分或血沉棕黃層樣品提供。存在于本發(fā)明的植入物中的抗原可以是能進(jìn)行病人期望的合適的免疫反應(yīng)的任意抗原?？乖?xì)菌抗原、病毒抗原、腫瘤抗原和癌細(xì)胞中存在的任意抗原?？乖梢允侵亟M抗原域，純化抗原蛋白，或含有/表達(dá)抗原的細(xì)胞。當(dāng)本發(fā)明的植入裝置被用于治療癌癥時(shí)，抗原可以是自體同源癌細(xì)胞或同種異體癌細(xì)胞，所述同種異體癌細(xì)胞含有的抗原與病人的癌細(xì)胞相同。同種異體癌細(xì)胞可以通過外科手術(shù)從其他病人處移出，或從體外癌細(xì)胞系獲得。優(yōu)選地，用于本發(fā)明的醫(yī)學(xué)植入裝置的抗原是自體同源癌細(xì)胞，所述自體同源癌細(xì)胞是使用公知的外科手術(shù)技術(shù)從被治療病人自身的腫瘤中收集得到的?？乖环湃脶t(yī)療植入裝置的內(nèi)部隔室(抗原隔室)，其中隔室的壁對于亞細(xì)胞組分是可滲透的但是對于細(xì)胞是不可滲透的。重要的是細(xì)菌和癌細(xì)胞包含在內(nèi)部隔室，且不會(huì)釋放到被治療的哺乳動(dòng)物的血流中。細(xì)菌細(xì)胞或癌細(xì)胞被收集并放入內(nèi)部的抗原隔室， 然后抗原隔室被密封以阻止細(xì)胞釋放到哺乳動(dòng)物血流中?；蛘撸景l(fā)明的植入裝置被制成含有一層隔膜，所述隔膜允許抗原，尤其是癌細(xì)胞，直接被注射到內(nèi)部的含抗原隔室。在優(yōu)選的一種實(shí)施方式中，癌細(xì)胞通過外科手術(shù)或針穿刺活檢從癌癥病人處收集得到，并被放入內(nèi)部抗原隔室，然后封住隔室，或者癌細(xì)胞直接經(jīng)隔膜注射入內(nèi)部抗原隔室。非必需地，當(dāng)內(nèi)部抗原隔室包含細(xì)胞時(shí)，研磨材料可被加入到內(nèi)部抗原隔室中。當(dāng)植入裝置被植入哺乳動(dòng)物時(shí)，研磨材料將限制內(nèi)部抗原隔室內(nèi)的細(xì)胞過度生長。當(dāng)植入物被植入哺乳動(dòng)物體內(nèi)，研磨材料機(jī)械地破壞細(xì)胞壁膜并限制包含在內(nèi)部抗原隔室中的細(xì)菌或癌細(xì)胞過度生長。研磨材料可以是研磨顆?；蜓心ダw維。研磨顆?？梢园谎心o機(jī)化合物。合適的研磨纖維包括硅纖維晶須和陶瓷晶須。在優(yōu)選的一種實(shí)施方式中，樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子存在于本發(fā)明的醫(yī)療植入裝置的保護(hù)空間內(nèi)。這些因子可以以能與病人的單核細(xì)胞反應(yīng)形成樹突狀細(xì)胞的任意形式存在。 樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子可以與聚合物顆粒(beads)結(jié)合，或者滲入多孔聚合物顆粒中，由此所述樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子可以擴(kuò)散到保護(hù)空間內(nèi)。所述顆粒可以是任意可商購的色譜柱顆粒，例如Pierce Ultra Link顆粒。顆粒的尺寸對本發(fā)明的實(shí)施不是關(guān)鍵性的，且典型地直徑為50-100 μ m。合適的顆粒包括高度交聯(lián)的雙-丙烯酰胺/惡唑酮共聚物顆粒。優(yōu)選的， 采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)制作步驟，樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子與存在于醫(yī)療植入裝置中的聚合物膜共價(jià)結(jié)合。樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子與顆粒結(jié)合/滲透到顆粒中，或者與一層膜結(jié)合，所述樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子包括白細(xì)胞介素4(IL-4)，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)，白細(xì)胞介素10 (IL-10)，白細(xì)胞介素13 (IL-13)，白細(xì)胞介素17 (IL-17)細(xì)胞因子家族和白細(xì)胞介素18(IL-18)細(xì)胞因子家族。樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子和含有單核細(xì)胞的血沉棕黃層或白細(xì)胞部分一起被放入本發(fā)明植入裝置的保護(hù)空間內(nèi)，或者樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子與一層合適的膜結(jié)合，所述的膜與存在于裝置內(nèi)的單核細(xì)胞接觸。免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子是公知的，并包括神經(jīng)節(jié)苷脂(gangliosides)；所有已知的生長因子，特別是腫瘤壞死因子-α (TNF-α)，轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β)及其變體，血小板衍生生長因子(PDGF)，表皮生長因子(EGF)，胰島素樣生長因子(IGF)及其變體，成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)及其變體和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)；所有已知炎癥性細(xì)胞因子受體，特別是TNF- α家族一腫瘤壞死因子受體1 (TNF-Rl)，腫瘤壞死因子受體 2(TNF-M)，腫瘤壞死因子相關(guān)激活蛋白(CD40L)，神經(jīng)生長因子受體(NGFR)，腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)及其變體，F(xiàn)as配體(FASL)，白細(xì)胞介素1_受體1 (IL-IRl)， 白細(xì)胞介素1-受體2 (IL-1R2)，白細(xì)胞介素2-受體(IL-2R)，白細(xì)胞介素3-受體(IL-3R)， 白細(xì)胞介素5-受體(IL-5R)，白細(xì)胞介素6-受體(IL-6R)，白細(xì)胞介素7-受體(IL-7R)， 粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體(GM-CSFR)，白細(xì)胞介素9-受體(IL-9R)，白細(xì)胞介素 12-受體(IL-12R)，和促紅細(xì)胞生成素受體。用于結(jié)合一種或多種可溶性抑制因子的配體結(jié)合到固體支撐物上并成形在本發(fā)明的植入物中，用以限定植入物的保護(hù)空間?？扇苄砸种埔蜃拥呐潴w與聚合物顆粒結(jié)合，所述的聚合物顆粒例如那些用于遞送此處描述的樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子的聚合物顆粒。優(yōu)選地，采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)制作步驟，所述的配體共價(jià)結(jié)合到存在于醫(yī)療植入裝置內(nèi)的聚合物膜上。配體結(jié)合的膜應(yīng)該位于包含抗體的最里面的膜的外面。優(yōu)選的配體包括那些能與TGF-β，TNF-Rl和TNF-R2結(jié)合的配體。所述植入物可以被插入身體的任何皮下組織。適當(dāng)?shù)奈恢冒ㄊ直蹆?nèi)側(cè)，手臂腋窩下面胸部的側(cè)面中間區(qū)域，側(cè)腹部區(qū)域和大腿內(nèi)側(cè)。優(yōu)選的植入物植入位置是盡可能遠(yuǎn)離主要腫瘤和任何轉(zhuǎn)移性病變的位置。植入物插入可以方便地在門診設(shè)施下以小外科手術(shù)的形式完成?？缮锝到獾纳w子降解后，植入物被移除。另外的植入物可以植入保健醫(yī)生認(rèn)為有必要的身體不同部位。一旦一個(gè)植入物被移除，一個(gè)新的植入物可以被植入?；蛘撸?另外的植入物以1或2周的間隔時(shí)間被替換。在另外一種實(shí)施方式中，兩個(gè)或更多個(gè)植入物同時(shí)被植入。病人的癌使用標(biāo)準(zhǔn)診斷/監(jiān)控技術(shù)進(jìn)行監(jiān)控，所述的標(biāo)準(zhǔn)診斷/監(jiān)控技術(shù)例如用以確定癌標(biāo)識(shí)物水平的血液檢測，χ-射線和掃描。本發(fā)明的醫(yī)療植入裝置可以在任意時(shí)間給予病人，但是優(yōu)選的給予植入物的時(shí)間是當(dāng)病人免疫系統(tǒng)還未處于缺乏抵抗力的情況下，如在化學(xué)療法或放射療法期間或結(jié)束后不久。一旦病人的白細(xì)胞數(shù)在正常范圍內(nèi)，那么更適宜給予本發(fā)明的植入物。其他生活方式的選擇對改善病人的免疫系統(tǒng)是有益的。這些生活方式的選擇包括足夠的睡眠，適度的鍛煉，低胰島素飲食，消耗二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)及其他的Ω-3脂肪酸(例如在冷水海洋魚(三文魚，金槍魚，沙丁魚，鯖等等)中發(fā)現(xiàn)的Ω-3脂肪酸)，減少Ω-6脂肪酸，飲食中排除反式脂肪，限制α-亞麻酸攝入量等等。免疫增強(qiáng)補(bǔ)充物也可被攝入，例如維生素C，輔酶Q-IO和維生素D。在本發(fā)明優(yōu)選的一種實(shí)施方式中，負(fù)載的植入物通過插入開在所期望位置的小切口或通過帶針頭的注射器注射植入物粒子的方式被放入病人體內(nèi)。至少在可生物降解的蓋子降解并向病人血管系統(tǒng)供應(yīng)激活態(tài)免疫細(xì)胞前，植入物優(yōu)選留在病人體內(nèi)。然后另一種植入物可以被植入，且根據(jù)病人的反應(yīng)可重復(fù)所期望的次數(shù)。圖1是本發(fā)明的醫(yī)療植入裝置12的一種實(shí)施方式。線17代表穿過醫(yī)療植入裝置中心的軸線。三層同軸中空纖維大約50mm長，按下述方式裝載最里面的中空纖維13填充有含腫瘤細(xì)胞或腫瘤抗原的血漿(或其它媒介物)，并在末端14密封，避免腫瘤細(xì)胞從最里面的中空纖維滲出。中間的(次最里面)中空纖維15填充有來自病人血液的細(xì)胞混合物，通常被稱為“血沉棕黃層”，其含有巨噬細(xì)胞、T-細(xì)胞、B-細(xì)胞和其它白血球。中間的中空纖維還包含20-100微米的顆粒，所述顆粒內(nèi)充滿樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子，所述樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子包括下列一種或多種因子IL_4、GM-CSF, IL-10、IL-13和TNF-α，可以包括或者不包括IL-17或IL-18細(xì)胞因子家族的成員。中間的中空纖維還裝有可生物降解的聚合物蓋子(沒有顯示)，所述蓋子在5-7天或更多天內(nèi)降解，其允許激活態(tài)免疫細(xì)胞從中間的中空纖維釋放并進(jìn)入病人的血管系統(tǒng)。外面的(最外面部分)中空纖維16填充有20-100微米的顆粒(beads)，所述顆粒中加入結(jié)合配體直至飽和，目的是吸附免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子并作為免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子的濃縮池。外面的中空纖維被密封以阻止顆粒滲出進(jìn)入病人的血管系統(tǒng)。所描述的醫(yī)療裝置植入物，其外徑大約5mm，通過小外科手術(shù)切口被植入病人體內(nèi)，并有力地保護(hù)抗原提呈過程不受免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子的影響，促進(jìn)免疫反應(yīng)，克服抑制因子引起的無反應(yīng)性。免疫反應(yīng)也能通過下述方式觸發(fā)存在高度定域的樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子和T-細(xì)胞活化因子的濃聚物，同時(shí)使白細(xì)胞部分與感興趣的抗原接觸，所述抗原從中心中空纖維擴(kuò)散。圖2是本發(fā)明醫(yī)療植入裝置的另外一種實(shí)施方式，作為一種可注射粒子植入物 22。線27表示穿過醫(yī)療植入裝置中心的軸線。三層同軸中空纖維約5mm長，按下述方式裝載最里面的中空纖維23填充有含腫瘤細(xì)胞或腫瘤抗原的血漿(或其它媒介物)，且在末端對密封，以避免腫瘤細(xì)胞從最里面的中空纖維滲出。中間的中空纖維25填充有來自病人血液的細(xì)胞混合物，通常被稱為“血沉棕黃層”，其含有單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T-細(xì)胞、B-細(xì)胞核和其它白細(xì)胞。中間的中空纖維還包含20-100微米的顆粒(沒有顯示)，所述顆粒內(nèi)充滿樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子，所述樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子包括下列一種或多種IL_4，GM-CSF, IL-10, IL-13和TNF-α，其可以包括或者不包括IL-17或IL-18細(xì)胞因子家族的成員。中間的中空纖維還裝有可生物降解的聚合物蓋子(沒有顯示)，所述蓋子在5-9或更多天內(nèi)降解，允許激活態(tài)免疫細(xì)胞從中間的中空纖維釋放并進(jìn)入病人的血管系統(tǒng)。外面的中空纖維 26填充有20-100微米的顆粒，所述顆粒中加入結(jié)合配體至飽和，目的是吸附免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子并作為免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子的濃縮池。外面的中空纖維被密封，以阻止顆粒滲出進(jìn)入病人的血管系統(tǒng)。所描述的醫(yī)療裝置植入物，外徑約l_2mm，采用帶針頭的注射器(12-16號(hào)針頭)植入病人體內(nèi)，并有力地保護(hù)抗原提呈過程不受免疫系統(tǒng)可溶性抑制因子的影響，促進(jìn)免疫反應(yīng)，克服抑制因子引起的無反應(yīng)性。免疫反應(yīng)還可以通過下述方式觸發(fā)存在高度定域的樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子和T-細(xì)胞活化因子的濃聚物，同時(shí)使白細(xì)胞部分與感興趣的抗原接觸，所述的抗原是從中心中空纖維層擴(kuò)散。圖3顯示本發(fā)明植入物30的剖視圖，所述植入物用于治療癌癥，并由3層同軸中空纖維膜34，35和36制成。最里面的中空纖維膜36限定最里面的腔室31，所述最里面的腔室包含來自被治療病人的癌細(xì)胞(未顯示)。中空纖維薄膜36不能通過細(xì)胞但能通過亞細(xì)胞組分，如抗原、細(xì)胞因子、細(xì)胞因子受體等等。中空纖維膜36兩端被封住以阻止癌細(xì)胞 (未顯示)釋放進(jìn)入病人的血管系統(tǒng)。中間的中空纖維膜35限定中間腔室32，所述中間腔室包含來自被治療病人的血沉棕黃層樣品(未顯示)，還包含有一種或多種樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子(未顯示)。中空纖維薄膜35對于細(xì)胞是不可滲透的，但對于亞細(xì)胞組分，如抗原、 細(xì)胞因子、細(xì)胞因子受體等等是可滲透的。中空纖維膜35 —端被封住，另一端用可生物降解的聚合物蓋子(未顯示)封住，所述蓋子將隨時(shí)間降解，使包含在中空纖維膜內(nèi)的病人的免疫細(xì)胞和其他包含在內(nèi)的亞細(xì)胞組分釋放到病人的血管系統(tǒng)中。最外層中空纖維薄膜34 限定最外層腔室33，所述最外層腔室包含一種含有配體的基質(zhì)，所述配體可與免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子(未顯示)結(jié)合。所述配體典型地與惰性聚合物配體結(jié)合。中空纖維薄膜34 對于細(xì)胞是不可滲透的，但對于亞細(xì)胞組分，如抗原、細(xì)胞因子、細(xì)胞因子受體等等是可滲透的，且所述中空纖維薄膜34可促進(jìn)血管形成，抑制病人免疫系統(tǒng)囊化(encapsulation)。 中空纖維薄膜34兩端(未顯示)被封住，阻止可溶性抑制因子基質(zhì)釋放到病人的血管系統(tǒng)。在癌癥病人的血管系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)的可溶性抑制因子能夠進(jìn)入醫(yī)學(xué)植入裝置，但被包含在植入裝置30的最外面部分33內(nèi)的配體吸附，其在植入裝置30的中間部分32和最里面部分31提供了保護(hù)空間。圖4顯示本發(fā)明植入物40的剖視圖，所述植入物40用于治療癌癥，且由2層同軸中空纖維膜43和44制成。最里面的中空纖維薄膜43限定內(nèi)部抗原腔室或隔室41，其包含來自待治療病人的癌細(xì)胞(未顯示)。中空纖維膜43對于細(xì)胞是不可滲透的，但對于亞細(xì)胞組分，如抗原、細(xì)胞因子、細(xì)胞因子受體等等是可滲透的。中空纖維膜43兩端被封住， 以阻止癌細(xì)胞(未顯示)釋放到病人的血管系統(tǒng)中。外面的中空纖維膜44限定外部腔室或隔室42，其包含來自待治療病人的血沉棕黃層樣品(未顯示)，還含有(a) —種或多種樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子(未顯示)和(b) —種或多種可溶性抑制因子配體(未顯示)。外部的中空纖維膜44對于細(xì)胞是不可滲透的，但對于亞細(xì)胞組分，如抗原、細(xì)胞因子、細(xì)胞因子配體等等是可滲透的。中空纖維膜44 一端被封住，另一端被可生物降解的聚合物蓋子(未顯示)封住，所述蓋子將隨時(shí)間降解，使得包含在腔室42內(nèi)的病人免疫細(xì)胞和其他亞細(xì)胞組分釋放到病人的血管系統(tǒng)中。中空纖維膜44還能通過病人免疫系統(tǒng)促進(jìn)血管形成并抑制囊化?？扇苄砸种埔蜃釉诎┌Y病人的血管系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)，其能進(jìn)入醫(yī)療植入裝置，但被包含在植入裝置40的外部腔室或隔室42內(nèi)的配體吸附，所述植入裝置40在內(nèi)部腔室或隔室41 和外部腔室42提供了一個(gè)保護(hù)空間?？扇苄砸种埔蜃拥呐潴w和樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子能夠結(jié)合到此處所描述的聚合物顆粒上，或者它們能夠共價(jià)結(jié)合到中空纖維薄膜43和44上，如圖5所示。圖5是本發(fā)明植入物50的剖視圖，所述植入物50用于治療癌癥且由2層同軸中空纖維膜53和M制成。最里面的中空纖維膜53限定內(nèi)部抗原腔室或隔室51，其包含來自待治療病人的癌細(xì)胞(未顯示)。外面的中空纖維膜M限定外部腔室或隔室52，其包含含白細(xì)胞的血液樣品，例如來自待治療病人的血沉棕黃層樣品(未顯示)。外面的中空纖維膜討，細(xì)胞不能通過，但能通過亞細(xì)胞組分，如抗原、細(xì)胞因子、細(xì)胞因子配體等等。中空纖維膜M —端被密封，另一端用可生物降解的聚合物蓋子(未顯示)密封，所述蓋子將隨時(shí)間降解，使得包含在隔室52內(nèi)的病人免疫細(xì)胞和其他亞細(xì)胞組分釋放到病人的血管系統(tǒng)中。 中空纖維膜M還能通過病人免疫系統(tǒng)促進(jìn)血管形成并抑制囊化。中空纖維薄膜53對于細(xì)胞是不可滲透的，但對于亞細(xì)胞組分，如抗原、細(xì)胞因子、細(xì)胞因子受體等等是可滲透的。采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的制作技術(shù)，免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子的配體56 (如“Y”所示)與中空纖維膜M共價(jià)結(jié)合，樹突狀細(xì)胞生長因子陽(如“T”所示)與中空纖維膜53 共價(jià)結(jié)合。在一種可供選擇的實(shí)施方式中，可溶性抑制因子的配體可以附著到里面的中空纖維膜53上，樹突狀細(xì)胞生長因子可以附著到最外面的中空纖維膜M上。在一種進(jìn)一步的實(shí)施方式中，可溶性抑制因子的配體和樹突狀細(xì)胞生長因子都可以附著到中空纖維膜53 和M上。中空纖維膜43兩端被封住，以阻止癌細(xì)胞(未顯示)釋放到病人的血管系統(tǒng)中。本說明書所涉及的“一種實(shí)施方式”或類似語句意思是所描述的與實(shí)施方式有關(guān)的一種具體的特性、結(jié)構(gòu)或特征被包含在至少一種本發(fā)明的實(shí)施方式中。因此，本說明書出現(xiàn)的短語“在一種實(shí)施方式中”和類似語句可以，但不是必須，都是指同一種實(shí)施方式。本發(fā)明在沒有違背其本質(zhì)或基本特征的情況下，可以以其他特定形式實(shí)施。所描述的實(shí)施方式從各方面來講都僅被視為解釋性的，而非限制性的。因此，本發(fā)明的范圍由附加的權(quán)利要求表明而非以上所述。在權(quán)利要求意思范圍內(nèi)和等價(jià)于權(quán)利要求范圍的所有改變均屬于權(quán)利要求的范圍。
權(quán)利要求
1.一種在哺乳動(dòng)物活體內(nèi)創(chuàng)建免疫保護(hù)/增強(qiáng)空間的方法，所述方法包括a)在哺乳動(dòng)物體內(nèi)一個(gè)限定的空間內(nèi)，消除哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子的影響，并且b)將一種抗原來源放入限定的空間內(nèi)，使樹突狀細(xì)胞-抗原提呈過程進(jìn)行至完成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的抗原來源是一種或多種細(xì)菌抗原、一種或多種病毒抗原或者一種或多種癌細(xì)胞抗原。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的哺乳動(dòng)物患有癌癥，且一種或多種癌抗原是從哺乳動(dòng)物的癌收集的自體同源癌細(xì)胞。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述限定的空間通過提供一種或多種配體而被創(chuàng)建，所述配體與哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子結(jié)合。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的配體與免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子中的一種或多種結(jié)合，所述的可溶性抑制因子選自由下列組分組成的組神經(jīng)節(jié)苷脂 (gangliosides)，生長因子，腫瘤壞死因子-a (TNF-α )，轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β)及其變體，血小板衍生生長因子(PDGF)，表皮生長因子(EGF)，胰島素樣生長因子(IGF)及其變體，成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)及其變體，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，炎癥性細(xì)胞因子受體，所述炎癥性細(xì)胞因子受體選自由下列組分組成的組TNF-a家族腫瘤壞死因子受體 1 (TNF-Rl)，腫瘤壞死因子受體2 (TNF-R2)，腫瘤壞死因子相關(guān)激活蛋白(CD40L)，神經(jīng)生長因子受體(NGFR)，腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)及其變體，F(xiàn)as配體(FASL)，白細(xì)胞介素1受體I(IL-IRl)，白細(xì)胞介素1受體2(IL1R2)，白細(xì)胞介素2受體(IL-2R)，白細(xì)胞介素3受體(IL-3R)，白細(xì)胞介素5受體(IL-5R)，白細(xì)胞介素6受體(IL-6R)、白細(xì)胞介素7受體(IL-7R)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體(GM-CSFR)，白細(xì)胞介素9受體 (IL-9R)，白細(xì)胞介素12受體(IL-12R)，和促紅細(xì)胞生成素受體。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類。
7.—種在患有癌癥的哺乳動(dòng)物活體內(nèi)創(chuàng)建一個(gè)免疫保護(hù)/增強(qiáng)空間的方法，所述方法包括a)在哺乳動(dòng)物體內(nèi)提供一個(gè)封閉空間，所述封閉空間包括一個(gè)內(nèi)部區(qū)域和一個(gè)外圍區(qū)域組成，其中所述外圍區(qū)域包含配體，所述配體與哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子結(jié)合并限定內(nèi)部區(qū)域；b)在所述封閉空間的內(nèi)部區(qū)域放入(i) 一種或多種癌細(xì)胞抗原或哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞樣品，( )哺乳動(dòng)物血液的含單核細(xì)胞部分，和(iii) 一種或多種樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子；c)由所述的單核細(xì)胞誘導(dǎo)形成樹突狀細(xì)胞，借此在實(shí)際上不存在哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子的條件下使誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞的抗原提呈進(jìn)行至完成，以形成激活態(tài)樹突狀細(xì)胞；并且d)使激活態(tài)樹突狀細(xì)胞在哺乳動(dòng)物血管系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述癌細(xì)胞是從病人的癌收集的自體同源細(xì)胞。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述癌細(xì)胞被放入內(nèi)部區(qū)域中的一個(gè)具有腔室壁的腔室中，其中所述腔室壁對于細(xì)胞是不能滲透的但對于亞細(xì)胞組分是能滲透的。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的能與免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子中的一種或多種結(jié)合的配體是一種或多種配體，選自由下列組分組成的組神經(jīng)節(jié)苷脂 (gangliosides)，生長因子，轉(zhuǎn)化生長因子-a (TGF-α )，轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β)及其變體，血小板衍生生長因子(PDGF)，表皮生長因子(EGF)，胰島素樣生長因子(IGF)及其變體，成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)及其變體，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，炎癥性細(xì)胞因子受體，所述炎癥性細(xì)胞因子受體選自由下列組分組成的組TNF-α家族腫瘤壞死因子受體 1 (TNF-Rl)，腫瘤壞死因子受體2 (TNF-R2)，腫瘤壞死因子相關(guān)激活蛋白(CD40L)，神經(jīng)生長因子受體(NGFR)，腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)及其變體，F(xiàn)as配體(FASL)，白細(xì)胞介素1受體1 (IL-IRl)，白細(xì)胞介素1受體2(IL1R2)，白細(xì)胞介素2受體(IL-2R)，白細(xì)胞介素3受體(IL-3R)，白細(xì)胞介素5受體(IL-5R)，白細(xì)胞介素6受體(IL-6R)，白細(xì)胞介素7受體(IL-7R)，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體(GM-CSFR)，白細(xì)胞介素9受體 (IL-9R)，白細(xì)胞介素12受體(IL-12R)，和促紅細(xì)胞生成素受體。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子包括白細(xì)胞介素 4 (IL-4)，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)，白細(xì)胞介素10 (IL-10)，白細(xì)胞介素 13 (IL-13)，白細(xì)胞介素17細(xì)胞因子(IL-17)，白細(xì)胞介素18細(xì)胞因子(IL-18)或者它們的混合物。
12.一種使用植入裝置治療患有癌癥的哺乳動(dòng)物的方法，所述方法包括a)提供一種植入裝置，所述植入裝置包括一個(gè)用于樹突狀細(xì)胞的抗原提呈的保護(hù)空間，其中所述保護(hù)空間被可溶性細(xì)胞因子吸附劑包圍；b)將一種或多種抗原或含有一種或多種抗原的細(xì)胞放入植入裝置的保護(hù)空間；c)將從哺乳動(dòng)物獲得的血液的白細(xì)胞部分和一種或多種樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子放入植入裝置的保護(hù)空間，以誘導(dǎo)形成樹突狀細(xì)胞，從而形成負(fù)載的植入裝置；d)將負(fù)載的植入裝置插入哺乳動(dòng)物；并且e)允許誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞從植入裝置釋放并在哺乳動(dòng)物血管系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)，借此可溶性抑制因子吸附劑使誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞的抗原提呈進(jìn)行至完成。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述的一種或多種抗原是一種或多種細(xì)菌抗原、一種或多種病毒抗原或者一種或多種癌細(xì)胞抗原。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的一種或多種癌抗原是從哺乳動(dòng)物的癌收集的自體同源癌細(xì)胞。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述可溶性抑制因子吸附劑包含一種或多種能與免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子中的一種或多種結(jié)合的配體，所述可溶性抑制因子選自由下列組分組成的組神經(jīng)節(jié)苷脂(gangliosides)，生長因子，轉(zhuǎn)化生長因子-a (TGF-α )，轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β)及其變體，血小板衍生生長因子(PDGF)，表皮生長因子(EGF)，胰島素樣生長因子(IGF)及其變體，成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)及其變體，血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)，炎癥性細(xì)胞因子受體，所述炎癥性細(xì)胞因子受體選自由下列組分組成的組TNF- α 家族腫瘤壞死因子受體1 (TNF-Rl)，腫瘤壞死因子受體2 (TNF-似)，腫瘤壞死因子相關(guān)激活蛋白(CD40L)，神經(jīng)生長因子受體(NGFR)，腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)及其變體，F(xiàn)as配體(FASL)，白細(xì)胞介素1受體1 (IL-IRl)，白細(xì)胞介素1受體2(IL1R2)，白細(xì)胞介素2受體(IL-2R)，白細(xì)胞介素3受體(IL-3R)，白細(xì)胞介素5受體(IL-5R)，白細(xì)胞介素6受體(IL-6R)，白細(xì)胞介素7受體(IL-7R)，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體 (GM-CSFR)，白細(xì)胞介素9受體(IL-9R)，白細(xì)胞介素12受體(IL-12R)，和促紅細(xì)胞生成素受體。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述的樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子包括白細(xì)胞介素 4(IL-4)，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)，白細(xì)胞介素10 (IL-10)，白細(xì)胞介素 13 (IL-13)，白細(xì)胞介素17細(xì)胞因子(IL-17)，白細(xì)胞介素18細(xì)胞因子(IL-18)或者它們的混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述負(fù)載的植入物是經(jīng)皮膚上的小切口插入到皮下組織。
18.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述負(fù)載的植入物是使用帶針頭的注射器插入到皮下組織。
19.一種在哺乳動(dòng)物活體內(nèi)創(chuàng)建一個(gè)免疫保護(hù)/增強(qiáng)空間的方法，所述方法包括a)在哺乳動(dòng)物內(nèi)提供一個(gè)封閉空間，所述封閉空間包括一個(gè)內(nèi)部區(qū)域和一個(gè)外圍區(qū)域，其中所述外圍區(qū)域包含能與哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子結(jié)合的配體；b)在所述封閉空間的內(nèi)部區(qū)域放入(i) 一種或多種抗原或含有一種或多種抗原的細(xì)胞，( )哺乳動(dòng)物血液的含樹突狀細(xì)胞前體細(xì)胞的部分，和(iii) 一種或多種樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子；c)誘導(dǎo)形成樹突狀細(xì)胞，借此在實(shí)質(zhì)上不存在哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子的條件下使所述的誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞的抗原提呈進(jìn)行至完成，以形成激活態(tài)樹突狀細(xì)胞；并且d)使激活態(tài)樹突狀細(xì)胞在哺乳動(dòng)物血管系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述的一種或多種抗原是一種或多種細(xì)菌抗原、一種或多種病毒抗原或者一種或多種癌細(xì)胞抗原。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述的哺乳動(dòng)物患有癌癥，且所述的一種或多種癌抗原是從哺乳動(dòng)物的癌收集的自體同源癌細(xì)胞。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述的配體與免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子中的一種或多種結(jié)合，所述的可溶性抑制因子選自由下列組分組成的組神經(jīng)節(jié)苷脂 (gangliosides)，生長因子，轉(zhuǎn)化生長因子-a (TGF-α )，轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β)及其變體，血小板衍生生長因子(PDGF)，表皮生長因子(EGF)，胰島素樣生長因子(IGF)及其變體，成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)及其變體，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，炎癥性細(xì)胞因子受體，所述炎癥性細(xì)胞因子受體選自由下列組分組成的組TNF-α家族腫瘤壞死因子受體 1 (TNF-Rl)，腫瘤壞死因子受體2 (TNF-R2)，腫瘤壞死因子相關(guān)激活蛋白(CD40L)，神經(jīng)生長因子受體(NGFR)，腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)及其變體，F(xiàn)as配體(FASL)，白細(xì)胞介素1受體I(IL-IRl)，白細(xì)胞介素1受體2(IL1R2)，白細(xì)胞介素2受體(IL-2R)，白細(xì)胞介素3受體(IL-3R)，白細(xì)胞介素5受體(IL-5R)，白細(xì)胞介素6受體(IL-6R)，白細(xì)胞介素7受體(IL-7R)，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體(GM-CSFR)，白細(xì)胞介素9受體 (IL-9R)，白細(xì)胞介素12受體(IL-12R)，和促紅細(xì)胞生成素受體。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述方法，其中所述的樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子包括白細(xì)胞介素·4 (IL-4)，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)，白細(xì)胞介素10 (IL-10)，白細(xì)胞介素 13 (IL-13)，白細(xì)胞介素17細(xì)胞因子(IL-17)，白細(xì)胞介素18細(xì)胞因子(IL-18)或者它們的混合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述的封閉空間位于皮下組織。
25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述的封閉空間位于皮下組織。
26.一種使用植入裝置治療患有癌癥的病人的方法，所述方法包括a)提供一個(gè)植入裝置，所述植入裝置包括一個(gè)用于樹突狀細(xì)胞的癌抗原提呈的保護(hù)空間，其中所述保護(hù)空間被可溶性抑制因子吸附劑包圍；b)將一種或多種癌抗原或癌細(xì)胞放入植入裝置的保護(hù)空間；c)將從病人獲得的血液樣品的白細(xì)胞部分和一種或多種樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子加入植入裝置的保護(hù)空間以誘導(dǎo)形成樹突狀細(xì)胞，從而形成負(fù)載的植入裝置；d)將負(fù)載的植入裝置插入病人；并且e)允許形成的樹突狀細(xì)胞從植入物中釋放，并在病人的血管系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)，借此可溶性抑制因子吸附劑使所述的誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞的抗原提呈進(jìn)行至完成。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述癌細(xì)胞是從病人的癌收集的自體同源細(xì)胞。
28.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述癌細(xì)胞被放入保護(hù)空間內(nèi)的一個(gè)具有腔室壁的腔室中，其中所述腔室壁對于細(xì)胞是不可滲透的，但對于亞細(xì)胞組分是可滲透的。
29.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述植入裝置包含聚合物組分，所述聚合物組分對于細(xì)胞是不可滲透的但對于亞細(xì)胞組分是可滲透的。
30.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述負(fù)載的植入裝置是經(jīng)皮膚上的小切口插入到皮下組織。
31.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述負(fù)載的植入裝置是使用帶針頭的注射器插入到皮下組織。
32.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述可溶性抑制因子吸附劑包含一種或多種能與一種或多種免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子結(jié)合的配體，所述可溶性抑制因子選自由下列組分組成的組神經(jīng)節(jié)苷脂(gangliosides)，生長因子，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-α)，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)及其變體，血小板衍生生長因子(PDGF)，表皮生長因子(EGF)，胰島素樣生長因子(IGF)及其變體，成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)及其變體，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)， 炎癥性細(xì)胞因子受體，所述炎癥性細(xì)胞因子受體選自由下列組分組成的組TNF-α家族 腫瘤壞死因子受體1 (TNF-Rl)，腫瘤壞死因子受體2 (TNF-I^)，腫瘤壞死因子相關(guān)激活蛋白 (CD40L)，神經(jīng)生長因子受體(NGFR)，腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)及其變體， Fas配體(FASL)，白細(xì)胞介素1受體1 (IL-IRl)，白細(xì)胞介素1受體2(IL1R2)，白細(xì)胞介素 2受體(IL-2R)，白細(xì)胞介素3受體(IL-3R)，白細(xì)胞介素5受體(IL-5R)，白細(xì)胞介素6受體(IL-6R)，白細(xì)胞介素7受體(IL-7R)，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體(GM-CSFR)， 白細(xì)胞介素9受體(IL-9R)，白細(xì)胞介素12受體(IL-12R)，和促紅細(xì)胞生成素受體。
33.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，所述樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子包括白細(xì)胞介素4(IL-4)， 粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子(GM-CSF)，白細(xì)胞介素IO(IL-IO)，白細(xì)胞介素13(IL_13)，白細(xì)胞介素17細(xì)胞因子(IL-17)，白細(xì)胞介素18細(xì)胞因子(IL-18)或者它們的混合物。
34.一種用于哺乳動(dòng)物的醫(yī)療植入裝置，所述裝置包括a)一個(gè)可滲透的生物相容性外殼，b)一個(gè)免疫保護(hù)/增強(qiáng)內(nèi)部空間，所述內(nèi)部空間包含(i) 一種或多種抗原，( ) 一種或多種樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子，(iii)來自哺乳動(dòng)物的血液樣品的白細(xì)胞部分，所述哺乳動(dòng)物將作為所述醫(yī)療植入裝置的接受者，和(iv)哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子的吸附劑，以及c)一個(gè)可生物降解的蓋子。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述的一種或多種抗原為細(xì)菌抗原、 病毒抗原或癌細(xì)胞抗原。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述哺乳動(dòng)物患有癌癥，且所述的一種或多種抗原是從哺乳動(dòng)物的癌收集的自體同源癌細(xì)胞。
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述癌細(xì)胞被放入所述免疫保護(hù)內(nèi)部空間內(nèi)的一個(gè)腔室中，所述腔室對于細(xì)胞是不可滲透的但對于亞細(xì)胞組分是可滲透的。
38.根據(jù)權(quán)利要求34所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述的可滲透的生物相容性外殼包含聚合物組分，所述聚合物組分對于細(xì)胞是不可滲透的但對于亞細(xì)胞組分是可滲透的。
39.根據(jù)權(quán)利要求34所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述植入裝置是經(jīng)皮膚上的小切口插入到皮下組織而被給予。
40.根據(jù)權(quán)利要求34所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述植入裝置是通過使用帶針頭的注射器插入到皮下組織而被給予。
41.根據(jù)權(quán)利要求34所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述的可溶性抑制因子吸附劑包含一種或多種能與免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子中的一種或多種結(jié)合的配體，所述可溶性抑制因子選自由下列組分組成的組神經(jīng)節(jié)苷脂(gangliosides)，生長因子，轉(zhuǎn)化生長因子-α (TGF-α)，轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β)及其變體，血小板衍生生長因子(PDGF)，表皮生長因子(EGF)，胰島素樣生長因子(IGF)及其變體，成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)及其變體， 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，炎癥性細(xì)胞因子受體，所述炎癥性細(xì)胞因子受體選自由下列組分組成的組TNF- α家族腫瘤壞死因子受體1 (TNF-Rl)，腫瘤壞死因子受體2 (TNF-R2)，腫瘤壞死因子相關(guān)激活蛋白(CD40L)，神經(jīng)生長因子受體(NGFR)，腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)及其變體，F(xiàn)as配體(FASL)，白細(xì)胞介素1受體1 (IL-IRl)，白細(xì)胞介素1受體2(IL1R2)，白細(xì)胞介素2受體(IL-2R)，白細(xì)胞介素3受體(IL-3R)，白細(xì)胞介素5受體 (IL-5R)，白細(xì)胞介素6受體(IL-6R)，白細(xì)胞介素7受體(IL-7R)，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體(GM-CSFR)，白細(xì)胞介素9受體(IL-9R)，白細(xì)胞介素12受體(IL-12R)，和促紅細(xì)胞生成素受體。
42.根據(jù)權(quán)利要求34所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述的一種或多種樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子選自由下列組分組成的組白細(xì)胞介素4(IL-4)，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF)，白細(xì)胞介素10 (IL-10)，白細(xì)胞介素13 (IL-13)，白細(xì)胞介素17細(xì)胞因子(IL-17) 和白細(xì)胞介素18細(xì)胞因子(IL-18)。
43.一種用于在哺乳動(dòng)物體內(nèi)對抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)的醫(yī)療植入裝置，所述裝置包括a)一個(gè)可滲透的生物相容性外殼，b)一個(gè)生物相容性外殼內(nèi)的外圍區(qū)域，所述外圍區(qū)域包含能與哺乳類動(dòng)物免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子結(jié)合的配體，c)一個(gè)內(nèi)部區(qū)域，所述內(nèi)部區(qū)域包含一種或多種抗原、來自待治療的哺乳動(dòng)物的血液樣品的白細(xì)胞部分和一種或多種樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子，和d)一個(gè)可生物降解的蓋子，其中所述外圍區(qū)域和內(nèi)部區(qū)域被一層膜分隔，所述膜對于細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體是可滲透的，但對于細(xì)胞是不可滲透的。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述一種或多種抗原為細(xì)菌抗原、病毒抗原或癌細(xì)胞抗原。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述癌細(xì)胞抗原為從將用所述醫(yī)療植入裝置治療的哺乳動(dòng)物收集的自體同源癌細(xì)胞。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述癌細(xì)胞被放入內(nèi)部區(qū)域內(nèi)的一種腔室中，其中所述腔室對于細(xì)胞是不可滲透的，但對于亞細(xì)胞組分是可滲透的。
47.根據(jù)權(quán)利要求43所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述植入裝置是經(jīng)小切口插入到皮下組織而被給予。
48.根據(jù)權(quán)利要求43所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述植入裝置是通過使用帶針頭的注射器插入到皮下組織而被給予。
49.根據(jù)權(quán)利要求43所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述配體與免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子中的一種或多種結(jié)合，所述可溶性抑制因子選自由下列組分組成的組神經(jīng)節(jié)苷脂 (gangliosides)，生長因子，轉(zhuǎn)化生長因子-a (TGF-α )，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)及其變體，血小板衍生生長因子(PDGF)，表皮生長因子(EGF)，胰島素樣生長因子(IGF)及其變體，成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)及其變體，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，炎癥性細(xì)胞因子受體，所述炎癥性細(xì)胞因子受體選自由下列組分組成的組TNF-a家族腫瘤壞死因子受體 1 (TNF-Rl)，腫瘤壞死因子受體2 (TNF-R2)，腫瘤壞死因子相關(guān)激活蛋白(CD40L)，神經(jīng)生長因子受體(NGFR)，腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)及其變體，F(xiàn)as配體(FASL)，白細(xì)胞介素1受體I(IL-IRl)，白細(xì)胞介素1受體2(IL1R2)，白細(xì)胞介素2受體(IL-2R)，白細(xì)胞介素3受體(IL-3R)，白細(xì)胞介素5受體(IL-5R)，白細(xì)胞介素6受體(IL-6R)，白細(xì)胞介素7受體(IL-7R)，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體(GM-CSFR)，白細(xì)胞介素9受體 (IL-9R)，白細(xì)胞介素12受體(IL-12R)，和促紅細(xì)胞生成素受體。
50.根據(jù)權(quán)利要求43所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述的一種或多種樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子選自由下列組分組成的組白細(xì)胞介素4(IL-4)，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF)，白細(xì)胞介素10 (IL-10)，白細(xì)胞介素13 (IL-13)，白細(xì)胞介素17細(xì)胞因子(IL-17) 和白細(xì)胞介素18細(xì)胞因子(IL-18)。
51.一種用于哺乳動(dòng)物的醫(yī)療植入裝置，所述裝置包括a)一個(gè)生物相容性外殼，當(dāng)所述植入裝置被植入哺乳動(dòng)物體內(nèi)時(shí)，所述外殼允許血液流入植入裝置，和b)一個(gè)免疫保護(hù)內(nèi)部空間，所述內(nèi)部空間包含(i) 一種或多種抗原，( )白細(xì)胞引誘劑，和(iii)哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子的吸附劑，借此樹突狀細(xì)胞-抗原提呈過程能夠充分進(jìn)行，以形成激活的樹突細(xì)胞。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述的一種或多種抗原為細(xì)菌抗原、 病毒抗原或癌細(xì)胞抗原。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述癌細(xì)胞抗原為從將接受所述醫(yī)療植入裝置治療的哺乳動(dòng)物收集的自體同源癌細(xì)胞。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述癌細(xì)胞被放入免疫保護(hù)內(nèi)部空間內(nèi)的一個(gè)腔室中，其中所述腔室對于細(xì)胞是不可滲透的但對于亞細(xì)胞組分是可滲透的。
55.根據(jù)權(quán)利要求51所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述植入裝置是經(jīng)小切口插入到皮下組織而被給予。
56.根據(jù)權(quán)利要求51所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述植入裝置是通過使用帶針頭的注射器插入到皮下組織而被給予。
57.根據(jù)權(quán)利要求51所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述可溶性抑制因子吸附劑包含一種或多種能與免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子中的一種或多種結(jié)合的配體，所述可溶性抑制因子選自由下列組分組成的組神經(jīng)節(jié)苷脂(gangliosides)，生長因子，轉(zhuǎn)化生長因子 (TGF-α)，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)及其變體，血小板衍生生長因子(PDGF)，表皮生長因子(EGF)，胰島素樣生長因子(IGF)及其變體，成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)及其變體，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，炎癥性細(xì)胞因子受體，所述炎癥性細(xì)胞因子受體選自由下列組分組成的組TNF-a家族腫瘤壞死因子受體I(TNF-Rl)，腫瘤壞死因子受體2 (TNF-R2)，腫瘤壞死因子相關(guān)激活蛋白(CD40L)，神經(jīng)生長因子受體(NGFR)，腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)及其變體，F(xiàn)as配體(FASL)，白細(xì)胞介素1受體1 (IL-IRl)，白細(xì)胞介素1受體2(IL1R2)，白細(xì)胞介素2受體(IL-2R)，白細(xì)胞介素3受體(IL-3R)，白細(xì)胞介素5受體 (IL-5R)，白細(xì)胞介素6受體(IL-6R)，白細(xì)胞介素7受體(IL-7R)，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體(GM-CSFR)，白細(xì)胞介素9受體(IL-9R)，白細(xì)胞介素12受體(IL-12R)，和促紅細(xì)胞生成素受體。
58.一種用于在哺乳動(dòng)物內(nèi)治療癌癥的醫(yī)療植入裝置，所述裝置包括a)一個(gè)可滲透的生物相容性外殼，b)一個(gè)生物相容性外殼內(nèi)的外圍區(qū)域，所述外圍區(qū)域包含能與哺乳類動(dòng)物免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子結(jié)合的配體，c)一個(gè)內(nèi)部區(qū)域，所述內(nèi)部區(qū)域包含癌抗原和來自將接受癌癥治療的哺乳動(dòng)物的血液樣品的白細(xì)胞部分，以及d)一個(gè)可生物降解的蓋子，其中所述外圍區(qū)域和內(nèi)部區(qū)域被一層膜分隔，所述膜對于細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體是可滲透的，但對于細(xì)胞是不可滲透的。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述癌抗原為從哺乳動(dòng)物的癌收集的自體同源癌細(xì)胞。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述癌細(xì)胞被放入免疫保護(hù)內(nèi)部空間內(nèi)的一個(gè)腔室中，其中所述腔室的壁對于細(xì)胞是不可滲透的但對于亞細(xì)胞組分是可滲透的。
61.根據(jù)權(quán)利要求58所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述的可滲透的生物相容性外殼包含聚合物組分，所述聚合物組分對于細(xì)胞是不可滲透，但對于亞細(xì)胞組分是可滲透的。
62.根據(jù)權(quán)利要求58所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述植入裝置是經(jīng)小切口插入到皮下組織而被給予。
63.根據(jù)權(quán)利要求58所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述植入裝置是通過使用帶針頭的注射器插入到皮下組織而被給予。
64.根據(jù)權(quán)利要求58所述的醫(yī)療植入裝置，其中所述配體與免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子中的一種或多種結(jié)合，所述可溶性抑制因子選自由下列組分組成的組神經(jīng)節(jié)苷脂 (gangliosides)，生長因子，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-α )，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)及其變體，血小板衍生生長因子(PDGF)，表皮生長因子(EGF)，胰島素樣生長因子(IGF)及其變體，成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)及其變體，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，炎癥性細(xì)胞因子受體，所述炎癥性細(xì)胞因子受體選自由下列組分組成的組TNF- α家族腫瘤壞死因子受體1 (TNF-Rl)， 腫瘤壞死因子受體2(TNF-M)，腫瘤壞死因子相關(guān)激活蛋白(CD40L)，神經(jīng)生長因子受體 (NGFR)，腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)及其變體，F(xiàn)as配體(FASL)，白細(xì)胞介素 1受體1 (IL-IRl)，白細(xì)胞介素1受體2 (IL1R2)，白細(xì)胞介素2受體(IL-2R)，白細(xì)胞介素3 受體(IL-3R)，白細(xì)胞介素5受體(IL-5R)，白細(xì)胞介素6受體(IL-6R)，白細(xì)胞介素7受體 (IL-7R)，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體(GM-CSFR)，白細(xì)胞介素9受體(IL-9R)，白細(xì)胞介素12受體(IL-12R)，和促紅細(xì)胞生成素受體。
65.根據(jù)權(quán)利要求58所述的醫(yī)療植入裝置，進(jìn)一步包含一種或多種樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子，所述樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子選自有下列組分組成的組白細(xì)胞介素4 (IL-4)，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)，白細(xì)胞介素IO(IL-IO)，白細(xì)胞介素13 (IL-13)，白細(xì)胞介素17細(xì)胞因子(IL-17)和白細(xì)胞介素18細(xì)胞因子(IL-18)。
66.一種用于在哺乳動(dòng)物內(nèi)治療癌癥的醫(yī)療植入粒子，所述植入粒子可使用一個(gè)帶針頭的注射器來植入，所述醫(yī)療植入粒子包括a)一個(gè)可滲透的生物相容性外殼，b)一個(gè)生物相容性外殼內(nèi)的外圍區(qū)域，所述外圍區(qū)域包含能與哺乳類動(dòng)物免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子結(jié)合的配體，c)一個(gè)內(nèi)部區(qū)域，所述內(nèi)部區(qū)域包含癌抗原、來自將進(jìn)行癌癥治療的哺乳動(dòng)物的血液樣品的白細(xì)胞部分和一種或多種樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子，以及d)一個(gè)可生物降解的蓋子，其中所述外圍區(qū)域和內(nèi)部區(qū)域被一層膜分隔，所述膜對于細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體是可滲透的，但對于細(xì)胞是不可滲透的。
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的醫(yī)療植入粒子，所述粒子外形為圓柱形，且外徑為 0. 5-2mm。
68.根據(jù)權(quán)利要求66所述的醫(yī)療植入粒子，其中所述癌抗原為從待治療的哺乳動(dòng)物收集的自體同源癌細(xì)胞。
69.根據(jù)權(quán)利要求66所述的醫(yī)療植入粒子，其中所述癌細(xì)胞被放入內(nèi)部空間內(nèi)的一個(gè)腔室中，其中所述腔室對于細(xì)胞是不可滲透的但對于亞細(xì)胞組分是可滲透的。
70.根據(jù)權(quán)利要求66所述的醫(yī)療植入粒子，其中所述可滲透的生物相容性外殼包含聚合物組分，所述聚合物組分對于細(xì)胞是不可滲透的，但對于亞細(xì)胞組分是可滲透的。
71.根據(jù)權(quán)利要求66所述的醫(yī)療植入粒子，其中所述醫(yī)療植入粒子是通過使用一個(gè)帶針頭的注射器插入到皮下組織而被給予。
72.根據(jù)權(quán)利要求66所述的醫(yī)療植入粒子，其中所述配體與免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子中的一種或多種結(jié)合，所述可溶性抑制因子選自由下列組分組成的組神經(jīng)節(jié)苷脂 (gangliosides)，生長因子，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-α )，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)及其變體，血小板衍生生長因子(PDGF)，表皮生長因子(EGF)，胰島素樣生長因子(IGF)及其變體，成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)及其變體，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，炎癥性細(xì)胞因子受體，所述炎癥性細(xì)胞因子受體選自由下列組分組成的組TNF- α家族腫瘤壞死因子受體1 (TNF-Rl)， 腫瘤壞死因子受體2(TNF-M)，腫瘤壞死因子相關(guān)激活蛋白(CD40L)，神經(jīng)生長因子受體 (NGFR)，腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)及其變體，F(xiàn)as配體(FASL)，白細(xì)胞介素 1受體1 (IL-IRl)，白細(xì)胞介素1受體2 (IL1R2)，白細(xì)胞介素2受體(IL-2R)，白細(xì)胞介素3 受體(IL-3R)，白細(xì)胞介素5受體(IL-5R)，白細(xì)胞介素6受體(IL-6R)，白細(xì)胞介素7受體 (IL-7R)，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體(GM-CSFR)，白細(xì)胞介素9受體(IL-9R)，白細(xì)胞介素12受體(IL-12R)，和促紅細(xì)胞生成素受體。
73.根據(jù)權(quán)利要求66所述的醫(yī)療植入粒子，其中所述一種或多種樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子選自由下列組分組成的組白細(xì)胞介素4(IL-4)，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF)，白細(xì)胞介素10 (IL-10)，白細(xì)胞介素13 (IL-13)，白細(xì)胞介素17細(xì)胞因子(IL-17) 和白細(xì)胞介素18細(xì)胞因子(IL-18)。
全文摘要
本發(fā)明通過消除哺乳動(dòng)物體內(nèi)限定的空間內(nèi)的免疫系統(tǒng)的可溶性抑制因子的影響，在哺乳動(dòng)物活體內(nèi)創(chuàng)建了一個(gè)免疫保護(hù)/增強(qiáng)空間。將抗原來源連同來自被處理的哺乳動(dòng)物的含單核細(xì)胞血液樣品和樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)因子一起放入限定的保護(hù)空間內(nèi)，使樹突狀細(xì)胞-抗原提呈過程能進(jìn)行至完成。所述保護(hù)/增強(qiáng)空間是通過用配體包圍所述的保護(hù)空間而被創(chuàng)建，所述配體能吸附和/或結(jié)合一種或多種可溶性抑制因子。所述植入物能負(fù)載病人的癌細(xì)胞以治療癌癥。
文檔編號(hào)A61L27/54GK102414224SQ201080018786
公開日2012年4月11日 申請日期2010年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月28日
發(fā)明者C·肯尼薩維奇, R·希爾維茲 申請人:C·肯尼薩維奇