專利名稱：Cdk抑制劑的鹽類的制作方法
CDK抑制劑的鹽類本發(fā)明涉及新的結晶、Cdk抑制劑的水溶性鹽類、其制備方法、該新的鹽形式的水合物與多晶型物、其在治療中的應用及包含它們的藥物組合物。眾所周知，細胞周期的進程受到一系列檢查點的控制，這些檢查點也被稱為限制點，其受到稱為細胞周期蛋白-依賴性激酶(cdk)的酶家族的調節(jié)。繼而，cdk本身在許多水平上受到調節(jié)，例如與細胞周期蛋白結合。不同的細胞周期蛋白/cdk復合物的協(xié)調活化及失活是細胞周期正常進程所必需的。關鍵的Gl-S及G2-M轉變都受到不同的細胞周期蛋白/cdk活性活化的控制。在Gl中， 細胞周期蛋白D/cdk4及細胞周期蛋白E/cdk2均被認為介導S-期的開始。S-期的進程需要細胞周期蛋白A/cdk2的活性，而有絲分裂的開始需要細胞周期蛋白A/cdc2 (cdkl)及細胞周期蛋白B/cdc2的活化。關于細胞周期蛋白及細胞周期蛋白-依賴性激酶的一般參考文獻可以參見例如Kevin R. Webster 等，Exp. Opin. Inves t. Drugs，1998，Vol. 7 (6)，865—887。腫瘤細胞中檢查點控制是有缺陷的，其可以部分歸因于cdk活性的失調。例如，在腫瘤細胞中已經觀察到細胞周期蛋白E及cdk的表達改變，并且小鼠中cdk抑制劑p27KIP 基因的缺失已經顯示會導致較高的癌癥發(fā)生率。有不斷增加的證據(jù)支持如下觀點，即cdk是細胞周期進程中的限速酶，因此代表了治療性干預的靶分子。特別是cdk/細胞周期蛋白激酶活性的直接抑制應當有助于限制腫瘤細胞的失調增生。已經證實一些吡唑并喹唑啉類化合物是細胞周期蛋白依賴性激酶酶(尤其是 cdk2)的強效抑制劑。這些化合物中的一種化合物目前正被開發(fā)作為一種抗癌劑。cdk抑制劑被認為可阻斷來自細胞周期的G2/M相的細胞的傳代。在第一個方面，本發(fā)明的一個目的是提供一種具有下式的化合物125的鹽
權利要求
1. 一種具有以下化學式的化合物125的鹽類及其晶型
2.化合物125的鹽類的晶型，其選自鹽酸鹽、二鹽酸鹽及三鹽酸鹽。
3.權利要求1或2中所定義的化合物125的鹽類的水合物及多晶型物。
4.化合物125馬來酸鹽的晶型及水合物。
5.游離堿形式的化合物125的穩(wěn)定晶型。
6.一種藥物組合物，其包含作為活性成分的權利要求1或2中所定義的化合物125的任何鹽、權利要求4中所定義的化合物125馬來酸鹽的晶型或水合物、或權利要求5中所定義的游離堿形式的化合物125的晶型，以及藥學上可接受的賦形劑和/或載體。
7.用作藥物的權利要求1或2中所定義的化合物125的任何鹽、權利要求4中所定義的化合物125馬來酸鹽的晶型或水合物、或權利要求5中所定義的游離堿形式的化合物125 的晶型。
8.用于權利要求7所述的用途的權利要求1或2中所定義的化合物125的任何鹽、權利要求4中所定義的化合物125馬來酸鹽的晶型或水合物、或權利要求5中所定義的游離堿形式的化合物125的晶型，其中所述藥物用作CDK抑制劑。
9.一種治療需要CDK抑制的哺乳動物包括人類的方法，其包括向該哺乳動物給予治療有效量的權利要求1或2中所定義的化合物125的任何鹽、權利要求4中所定義的化合物 125馬來酸鹽的晶型或水合物、或權利要求5中所定義的游離堿形式的化合物125的晶型。
10.權利要求1或2中所定義的化合物125的任何鹽、權利要求4中所定義的化合物 125馬來酸鹽的晶型或水合物、或權利要求5中所定義的游離堿形式的化合物125的晶型， 其是用在治療患有通過CDK抑制而可治療的疾病狀態(tài)的哺乳動物包括人類的方法中。
11.權利要求10所述的化合物125的任何鹽、化合物125馬來酸鹽的晶型或水合物、或游離堿形式的化合物125的晶型，其特征在于通過CDK抑制而可治療的疾病狀態(tài)是細胞增生障礙、病毒感染、自身免疫疾病或神經變性障礙。
12.權利要求11所述的化合物125的任何鹽、化合物125馬來酸鹽的晶型或水合物、或游離堿形式的化合物125的晶型，其特征在于所述細胞增生障礙是癌癥。
13.權利要求12所述的化合物125的任何鹽、化合物125馬來酸鹽的晶型或水合物、或游離堿形式的化合物125的晶型，其特征在于所述癌癥包括所有類型的癌、髓系或淋巴系的造血系統(tǒng)癌、間質來源的腫瘤、中樞及周圍神經系統(tǒng)的腫瘤、黑色素瘤、間皮瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤及卡波西氏肉瘤。
14.權利要求1或2中所定義的化合物125的任何鹽、權利要求4中所定義的化合物 125馬來酸鹽的晶型或水合物、或權利要求5中所定義的游離堿形式的化合物125的晶型在制備用于治療通過CDK抑制而可治療的疾病狀態(tài)的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及cdk抑制劑的水溶性鹽類及游離堿的新晶型。這些結晶鹽類是，例如，富馬酸鹽、L-蘋果酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、己二酸鹽、丙二酸鹽、羥基乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、L-乳酸鹽、鹽酸鹽、二鹽酸鹽、三鹽酸鹽。本申請中還要求保護并記載了這些新鹽形式的水合物及多晶型物，其制備方法，其在治療中的用途以及包含它們的藥物組合物。
文檔編號A61P35/00GK102428086SQ201080018865
公開日2012年4月25日 申請日期2010年4月23日 優(yōu)先權日2009年4月29日
發(fā)明者A·艾羅爾迪, M·G·布拉斯卡, M·G·弗納雷托, M·贊姆皮里 申請人:內爾維阿諾醫(yī)學科學有限公司