專利名稱：利用芳基哌嗪衍生物的組合物、合成及方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及芳基哌嗪衍生物的組合物、芳基哌嗪衍生物的合成及利用芳基哌嗪衍生物的方法。本發(fā)明更具體地涉及利用基于芳基哌嗪的化合物的合成、組合物及方法，所述基于芳基哌嗪的化合物用于藥理學治療精神分裂癥和相關(guān)精神病，例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨癥和抑郁。
背景技術(shù)：
用于治療精神病的藥物稱為抗精神病藥。典型的抗精神病藥(有時稱為傳統(tǒng)抗精神病藥)是第一代抗精神病藥類別，用于治療包括精神分裂癥在內(nèi)的精神病。典型的抗精神病藥包括氯丙嗪、(THORAZINE )、氟奮乃靜(PROLIXIN )、氟哌丁苯(HALDOL )、氨砜噻噸(NAVANE )、三氟拉嗪(STELAZINE )、奮乃靜(TRILAF0N )和甲硫噠嗪 (MELLARIL )。20世紀90年代引入的第二代抗精神病藥稱為非典型抗精神病藥。與第一代抗精神病藥相比，非典型抗精神病藥似乎在減少幻覺和妄想等陽性癥狀方面同樣有效，但在緩解諸如情感淡漠、退縮、情緒抑郁等精神分裂癥的陰性癥狀方面可優(yōu)于典型的抗精神病藥。目前臨床上使用的非典型抗精神病藥包括阿立哌唑(ABILIFY )、氯氮平 (CLOZARIL )、利哌酮(RISPERDAL )、奧氮平(ZYPREXA .⑧)、喹硫平(SEROQUEL )和齊拉西酮(GE0D0N )。非典型抗精神病藥相比典型抗精神病藥降低了引起錐體束外綜合征(EPS)和遲發(fā)性運動障礙(TD)的傾向。與非典型抗精神病藥有關(guān)的另外的益處包括陰性癥狀的更好治療、更好的依從性、對認知減退的可能益處及較低的復發(fā)率。然而，在非典型抗精神病藥類別中，在功效和副作用兩方面都存在差異。氯氮平不引起EPS，明顯比至今用于人的所有其它抗精神病藥更有效。然而，其為改變生命的藥物，因為其引起粒細胞缺乏癥的副作用， 在某些國家需要連續(xù)醫(yī)學監(jiān)測。這顯著限制其使用。具有最大數(shù)量的功效數(shù)據(jù)的其它非典型抗精神病藥為利哌酮和奧氮平。這些藥物是今天最常使用的一線抗精神病藥。使其如此的原因是它們比常規(guī)藥物在臨床上更有效并比氯氮平更容易使用。然而，利哌酮和奧氮平二者都受到副作用的限制。利哌酮導致催乳激素升高、體重增加及劑量依賴性EPS。奧氮平除了與脂類及葡萄糖異常有關(guān)外，還與更多體重增加有關(guān)。喹硫平和齊拉西酮相比利哌酮和奧氮平可能是更安全的備選藥物，但這些藥物似乎在臨床上不如其它非典型抗精神病藥有效。阿立哌唑是由FDA在2002年11月批準用于治療精神分裂癥的新一代非典型抗精神病藥之一(Satyanarayana，C.等 WO 2006/030446 ；Tsujimori, H.等 WO 2004/063162 ； Salama, P.等 W 2004/099152 ；Wikstorm, H.等 W 2003/064393)。其在 2005 年 3 月被批準用于治療急性躁狂和與雙相性精神障礙相關(guān)的混合發(fā)作。阿立哌唑與其它的非典型抗精神病藥在治療響應、功效及耐受性方面沒有很大不同。
非典型抗精神病藥越來越多地用于兒童和青少年的多種精神病況。開非典型抗精神病藥針對的病況包括雙相性精神障礙、精神病性抑郁癥、精神分裂癥、全身性發(fā)育遲緩、 注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、對立違抗性障礙(ODD)和品行障礙。它們亦用于對癥治療暴怒、失眠和食欲缺乏。與用非典型抗精神病藥治療有關(guān)的有害作用(尤其是體重增加及藥物誘導的糖尿病)的風險似乎對于年輕患者更高。一般而言，非典型抗精神病藥與典型抗精神病藥共有很多副作用，所述副作用包括鎮(zhèn)靜作用、靜坐不能、體重增加、錐體束外綜合征(EPS)、神經(jīng)惡性綜合征 (neuromalignant syndrome)和遲發(fā)性運動障礙；長時間使用顯示需要考慮新的風險，例如代謝綜合征和QTc間期延長(Qtc prolongation)。已知QTc間期延長具有產(chǎn)生致死性扭轉(zhuǎn)型心動過速(TdP)心律失常的潛在傾向。業(yè)已確定諸如體重增加、脂類異常和糖尿病等藥物誘導的有害代謝作用為各種醫(yī)學疾病的主要風險因子，其可能是在用非典型抗精神病藥治療的精神病患者中部分增加的發(fā)病率和死亡率的原因。脫靶藥理學及藥物間相互作用為與非典型抗精神病藥有關(guān)的大部分有害副作用的主要原因。目前用于治療精神分裂癥和相關(guān)精神病的所有非典型抗精神病藥具有差的治療靶標選擇性。例如，據(jù)報道最廣泛的處方非典型抗精神病藥之一奧氮平和最有效的非典型抗精神病藥氯氮平對超過12種受體具有顯著活性，所述受體例如多巴胺(Dp D2、D3和 D4)受體、血清素(5-!11^、5-!11^、5-肌6和5_HT7)受體、腎上腺素能受體(α 1和α 2)、組胺 (H1)受體、毒蕈堿受體饑)、多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白(DAT)受體和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白(NET)受體(Miyamoto 等，Molecular Psychiatry，2005，10，79)。同樣，亦報道其它的 FDA 批準的非典型抗精神病藥例如利哌酮和阿立哌唑?qū)Τ^9種上述受體具有顯著活性。目前的研究表明，針對多巴胺(D2)和血清素(5-HT1A* 5-HT2A)受體表現(xiàn)出活性的化合物可能具有預期的抗精神病藥作用(Snyder, S. H. , Nature 2008，452，38—39 ；Di Pietro,N. C. ,Seamans, J. K.， Pharmacopsychitry 2007,40(Si), S27-S33 ；Stark, A. D.等，Psychopharmacology 2007, 190，373-382)，而針對例如血清素5HT2C、組胺(H1)和腎上腺素(α )等其它受體表現(xiàn)出活性的化合物可能引起諸如心律失常等有害副作用。雖然目前在臨床上使用的非典型抗精神病藥(阿立哌唑、氯氮平、利哌酮、奧氮平、喹硫平和齊拉西酮)代表在治療精神分裂癥人群中的重大進展，但是需要具有改進安全性特征的新的向精神藥物。因此，開發(fā)相比目前可用治療藥具有改進的治療靶標選擇性的新抗精神病藥，將提供用于治療精神分裂癥和相關(guān)精神病的更有效及更安全的藥物。發(fā)明簡述本發(fā)明提供化合物、化合物的合成、使用所述化合物治療精神分裂癥和相關(guān)精神病的組合物和方法，所述相關(guān)精神病例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨癥和抑郁，其中所述化合物為芳基哌嗪衍生物。本發(fā)明提供用于合成這樣的芳基哌嗪化合物的方法。本發(fā)明亦提供使用基于芳基哌嗪的非典型抗精神病藥和基于芳基哌嗪的非典型抗精神病藥的組合物用于治療精神分裂癥和相關(guān)精神病的方法，所述相關(guān)精神病例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨癥和抑郁。本發(fā)明化合物提供下一代的新型抗精神病藥，所述藥物對于治療精神分裂癥尤其有效并更安全。它們因其高度合乎需要的藥理學、代謝及藥代動力學特征而有利。將本發(fā)明化合物設計為1)對多巴胺2(D2)受體表現(xiàn)出親和力；2)對血清素1A(5_HT1a)受體表現(xiàn)出親和力；3)對血清素2Α(5-ΗΤ2Α)受體表現(xiàn)出親和力；4)形成無治療活性或最小治療活性的一種或多種代謝物。在一個方面，本發(fā)明提供芳基哌嗪衍生物，其包含式(1)化合物或其藥學上可接
受的鹽、外消旋物或非對映混合物其中A 為-(CH2) n-、-O-(CH2)n-, -S-(CH2)n-, -S(O) (O)-(CH2)n-, -NH-(CH2) n-、-CH2-O-(CH2) n-、-(CH2)n-O-CH2-CH2-, -CH2-S-(CH2) n-、-(CH2)n-S-CH2-CH2-, -CH2-S(O) (0) - (CH2)n-, -(CH2)n-S(O) (0) -CH2-CH2-, -O-C(O)-(CH2)n-, -S-C (0) - (CH2) n-、-NH-C(O)-(CH2) n-、-CH2-C (O)-O-(CH2) n-、-CH2-C (O)-NH-(CH2) n-、-CH2-C (0) -S- (CH2) n-、- (CH2) n-C (0) -O-CH2-CH2-、- (CH2) n_C (0) -NH-CH2-CH2-、- (CH2) n_C (0) -S-CH2-CH2-、-CH2-O-C (0) - (CH2) n-、-CH2-NH-C (0) - (CH2) n-、-CH2-S-C (0) - (CH2) n-、- (CH2) n_0_C (0) -CH2-CH2-、(CH2) n-NH-C (O)-CH2-CH2-或(CH2)n-S-C (O)-CH2-CH2-，其中 η 為 1_7 的整數(shù)；B 為 0、S、S (0) (0)或 NR5 ；禾口R1Hm.R7和R8各自獨立地為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、
芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、酰基烴基氧基羰基、?；趸鶡N基氧基羰基、 ?；鶡N基氧基羰基氨基、?；趸鶡N基氧基羰基氨基、烴氧基、烴氧基羰基、烴氧基羰基烴氧基、烴氧基羰基烴基氨基、烴基亞磺?；?、烴基磺?；N基硫基、氨基、烴基氨基、芳基烴基氨基、二烴基氨基、芳基烴氧基、芳基烴氧基羰基烴氧基、芳基烴氧基羰基烴基氨基、芳基氧基羰基、芳基氧基羰基烴氧基、芳基氧基羰基烴基氨基、羧基、氨基甲?；?、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、氰基、鹵素、雜芳基氧基羰基、羥基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基或磺酰胺基，其中R1HHU和R8以及A可任選被同位素取代，所述同位素包括但不限于 2H(氘)、3Η(氚)、13C、36C1、18F、15N、170、180、31P、32P 和 35S0在本發(fā)明的一個方面，提供包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。在本發(fā)明的一個方面，闡述了治療精神病、精神分裂癥、急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨癥或抑郁之一的方法，所述方法包括將本發(fā)明化合物給予有需要的患者。在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明化合物用于治療精神病、精神分裂癥、急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨癥或抑郁。在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明化合物用于制備用于治療以下疾病的藥物精神病、 精神分裂癥、急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨癥或抑郁，精神病、精神分裂癥、急性躁狂、雙
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O^ N ^相性精神障礙、孤獨癥或抑郁。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及使用芳基哌嗪衍生物的合成、組合物及方法，所述芳基哌嗪衍生物可用于治療精神分裂癥和相關(guān)精神病，例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨癥和抑郁。本發(fā)明提供用于藥理學治療精神分裂癥和相關(guān)精神病(例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨癥和抑郁)的化合物、組合物和方法。定義除非另外指出，否則包括說明書和權(quán)利要求在內(nèi)的本申請中所用的以下術(shù)語具有下文給出的定義。本文未直接定義的任何術(shù)語，應該理解為具有通常與其在本發(fā)明領域內(nèi)所理解的相關(guān)的含義。應該注意，除非上下文另外明確指出，否則在本說明書和附加權(quán)利要求中所用的單數(shù)形式“一個”、“一種”和“該”包括復數(shù)指示物?？稍趨⒖贾髦邪l(fā)現(xiàn)標準化學術(shù)語的定義，所述著作包括Carey和 Sundberg (1992)的"Advanced Organic Chemistry 第三版” A 禾口 B 卷，Plenum Press, New York。除非另外指出，否則本發(fā)明的實施將采用本領域技術(shù)內(nèi)的質(zhì)譜法、蛋白質(zhì)化學、 生物化學、重組DNA技術(shù)及藥理學的常規(guī)方法?？刹捎迷赗emington，s Pharmaceutical Sciences,18 片反(Easton, Pennsylvania :Mack Publishing Company, 1990)中可用白勺藥學上可接受的賦形劑及鹽來實施本文所述組合物和制劑?！氨景l(fā)明化合物”指由本文所公開的結(jié)構(gòu)式(1)所涵蓋的化合物?？赏ㄟ^它們的化學結(jié)構(gòu)和/或化學名稱來識別本發(fā)明化合物。當化學結(jié)構(gòu)和化學名稱有矛盾時，化學結(jié)構(gòu)是識別化合物的決定性因子。本發(fā)明化合物可含有一個或多個手性中心和/或雙鍵，因此可作為立體異構(gòu)體存在，所述立體異構(gòu)體例如雙鍵異構(gòu)體(即幾何異構(gòu)體)、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。因此，本文描繪的化學結(jié)構(gòu)涵蓋所闡明的化合物的所有可能的對映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，其包括立體異構(gòu)純形式(例如幾何純、對映異構(gòu)純或非對映純)以及對映異構(gòu)混合物和立體異構(gòu)混合物。可用技術(shù)人員熟知的分離技術(shù)或手性合成技術(shù)，將對映異構(gòu)混合物和立體異構(gòu)混合物分拆為其組分的對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。本發(fā)明化合物亦可以以若干互變異構(gòu)形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文描繪的化學結(jié)構(gòu)涵蓋所闡明的化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式。本發(fā)明化合物亦包括同位素標記的化合物，其中一個或多個原子具有的原子質(zhì)量不同于自然界常規(guī)發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量?？蓳饺氡景l(fā)明化合物中的同位素實例包括但不限于2H、3H、13C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36C1。另夕卜， 應該理解，當闡明本發(fā)明化合物的部分結(jié)構(gòu)時，凸出的破折號表明所述部分結(jié)構(gòu)與分子的其余部分的連接點?！氨景l(fā)明組合物”指至少一種本發(fā)明化合物和藥學上可接受的溶媒，所述化合物與所述藥學上可接受的溶媒一起給予患者。當給予患者時，給予的本發(fā)明化合物為分離形式， 意即與合成的有機反應混合物分開的?！盁N基(alkyl) ”指飽和或不飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀單價烴基團，其通過從母體烷烴、烯烴或炔烴的單個碳原子上除去一個氫原子而得到。典型的烴基包括但不限于 甲基；乙基，例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基，例如丙-1-基、丙-2-基、環(huán)丙-1-基、 丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、環(huán)丙-1-烯-1-基、環(huán)丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，例如丁 -1-基、丁 -2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、環(huán)丁 -1-基、丁 -1-烯-1-基、丁 -1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁 -2-烯-1-基、丁 -2-烯-2-基、丁 -1，3- 二烯-1-基、丁 -1，3- 二烯-2-基、環(huán)丁 -1-烯-1-基、環(huán)丁 -1-烯-3-基、環(huán)丁 -1，3- 二烯-1-基、丁 -1-炔-1-基、 丁 -1-炔-3-基、丁 -3-炔-1-基等；等。術(shù)語“烴基”明確意欲包括具有任何飽和程度或水平的基團，即為僅具有碳_碳單鍵的基團、具有一個或多個碳_碳雙鍵的基團、具有一個或多個碳-碳三鍵的基團和具有碳-碳單鍵、雙鍵及三鍵混合的基團。當意指特定的飽和水平時，使用表述“烷基 (alkanyl) ”、“烯基”和“炔基”。優(yōu)選烴基包含1_20個碳原子，更優(yōu)選1_10個碳原子?！巴榛敝革柡椭ф?、直鏈或環(huán)狀烴基，其通過從母體烷烴的單個碳原子上除去一個氫原子得到。典型的烷基包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基，例如丙-ι-基、 丙-2-基(異丙基)、環(huán)丙-1-基等；丁烷基，例如丁 -1-基、丁 -2-基(仲-丁基)、2_甲基-丙-1-基(異丁基)、2_甲基-丙-2-基(叔-丁基)、環(huán)丁 -1-基等；等?！跋┗敝妇哂兄辽僖粋€碳_碳雙鍵的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀烴基，其通過從母體烯烴的單個碳原子上除去一個氫原子得到。該基團可關(guān)于雙鍵處于順式或反式構(gòu)象。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基，例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、 丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、環(huán)丙-1-烯-1-基、環(huán)丙-2-烯-1-基；丁烯基，例如丁 -1-烯-1-基、丁 -1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁 -2-烯-1-基、 丁 -2-烯-2-基、丁 -1，3- 二烯-1-基、丁 -1，3- 二烯-2-基、環(huán)丁 -1-烯-1-基、環(huán)丁 -1-烯-3-基、環(huán)丁 -1，3- 二烯-1-基等；等。“炔基”指具有至少一個碳_碳三鍵的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀烴基，其通過從母體炔烴的單個碳原子上除去一個氫原子得到。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基， 例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基，例如丁 -1-炔-1-基、丁 -1-炔-3-基、 丁-3-炔-1-基等；諸如此類?！磅；敝富鶊F-C(O)R,其中R為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。 代表性實例包括但不限于甲?；?、乙?；?、環(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲酰基、苯甲基
羰基等?！磅；趸鶡N基氧基羰基”指基團-C(0)0CR’ R”0C(0)R”’，其中R’、R”和R”’各自獨立地為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于-c(0) OCH2OC (0) CH3、-C (0) OCH2OC (0) CH2CH3、-C (0) OCH (CH3) OC (0) CH2CH3、-C (0) OCH (CH3) OC (0) C6H5寸?！磅；鶡N基氧基羰基”指基團-C(0)0CR’R”C(0)R”’，其中R’、R”和R”各自獨立地為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于-C(O)OCH2C(O) CH3、-C (0) OCH2C (0) CH2CH3、-C (0) OCH (CH3) C (0) CH2CH3、-C (0) OCH (CH3) C (0) C6H5 等?！磅；趸鶡N基氧基羰基氨基”指基團-NRC(0)0CR’ R” OC(0)R”’，其中R、R’、 R”和R”’各自獨立地為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于-NHC (0) OCH2OC (0) CH3、-NHC (0) OCH2OC (0) CH2CH3、-NHC (0) OCH (CH3) OC (0) CH2CH3、-NHC (0) OCH (CH3) OC (0) C6H5 等?！磅；鶡N基氧基羰基氨基”指基團-NRC(0)0CR’ R” C(O) R”’，其中R、R’、R”和R”’ 各自獨立地為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基， 其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于-NHC(O) OCH2C(O) CH3 > -NHC (0) OCH2C (0) CH2CH3、-NHC (0) OCH (CH3) C (0) CH2CH3、-NHC(O) OCH(CH3)C(O) C6H5 等?！磅；被敝副疚乃x的“酰胺基”?！盁N基氨基”意即基團-NHR，其中R代表烴基或環(huán)烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、 1-甲基乙基氨基、環(huán)己基氨基等?！盁N氧基”指基團-0R，其中R代表烴基或環(huán)烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、 環(huán)己氧基等。“烴氧基羰基”指基團-C(O)-烴氧基，其中烴氧基如本文所定義?！盁N氧基羰基烴氧基”指基團-OCR’ R”C(0)_烴氧基，其中烴氧基如本文所定義。 同樣，其中R’和R”各自獨立地為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于-0CH2C(0)OCH3>-OCH2C(0)0CH2CH3、-OCH(CH3)C(0)OCH2CH3^-OCH(C6H5)C(0) OCH2CH3、-OCH (CH2C6H5) C (0) OCH2CH3、-OC (CH3) (CH3) C (0) OCH2CH3 等?！盁N氧基羰基烴基氨基”指基團-NRCR’ R”C(0)_烴氧基，其中烴氧基如本文所定義。同樣，其中R、R’、R’和R”各自獨立地為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、 雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于-NHCH2C (0) OCH3、-N (CH3) CH2C (0) OCH2CH3、-NHCH (CH3) C (0) 0CH2CH3、-NHCH (C6H5) C(O) OCH2CH3、-NHCH (CH2C6H5) C (0) 0CH2CH3> -NHC (CH3) (CH3) C (0) OCH2CH3寸?！盁N基磺酰基”指基團-S (O)2R,其中R為烴基或環(huán)烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于甲基磺?；⒁一酋；?、
丙基磺?；?、丁基磺?；??！盁N基亞磺?；敝富鶊F-S(O)R,其中R為烴基或環(huán)烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于甲基亞磺?；⒁一鶃?br> 磺?；⒈鶃喕酋；⒍』鶃喕酋；?。“烴基硫基”指基團-SR，其中R為烴基或環(huán)烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、 丁基硫基等?！磅０坊被颉磅；被敝富鶊F-NR’ C(0)R”，其中R’和R”各自獨立地為氫、烴基、
環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于甲?；被?、乙?；被?、環(huán)己基羰基氨基、環(huán)己基甲基羰基-氨基、苯甲?；被⒈郊谆驶被?。“氨基”指基團-NH2?！胺蓟敝竼蝺r芳香烴基團，其通過從母體芳香環(huán)系統(tǒng)的單個碳原子上除去一個氫原子得到。典型的芳基包括但不限于得自以下物質(zhì)的基團醋蒽烯、苊烯、醋菲烯(ac印henanthrylene)、蒽、奧、苯、窟、暈苯、焚蒽、莉(fluorine)、己搭省、己芬、己搭烯、不對稱引達省、對稱引達省、茚滿、茚、萘、辛搭省、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2，4-二烯、 戊搭省、戊搭烯、戊芬、茈、非那烯、菲、甚、pleidene、芘、皮蒽、玉紅省、三亞苯、三亞萘 (trinaphthalene)等。優(yōu)選芳基包含6_20個碳原子，更優(yōu)選6_12個碳原子?！胺蓟鶡N基”指其中與碳原子(通常為末端或SP3碳原子)鍵合的氫原子之一被芳基取代的無環(huán)烴基。通常芳基烴基包括但不限于苯甲基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苯甲基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。當意指特定烴基部分時，使用術(shù)語芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。優(yōu)選芳基烴基為(C6-C3tl)芳基烴基，例如芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分為(C1-Cltl),芳基部分為(C6-C2tl),更優(yōu)選芳基烴基為(C6-C2tl)芳基烴基，例如芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分為 (C1-C8),芳基部分為(C6-C12)?！胺蓟鶡N氧基”指-0-芳基烴基，其中芳基烴基如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代?！胺蓟鶡N氧基羰基烴氧基”指基團-OCR’ R” C(O)-芳基烴氧基，其中芳基烴氧基如本文所定義。同樣，其中R’和R”各自獨立地為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、 雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于-0CH2C (0) OCH2C6H5, -OCH (CH3) C (0) OCH2C6H5, -OCH (C6H5) C (0) OCH2C6H5、-OCH (CH2C6H5) C (0) OCH2C6H5、-OC (CH3) (CH3) C (0) OCH2C6H5 等?！胺蓟鶡N氧基羰基烴基氨基”指基團-NRCR’ R”C(0)_芳基烴氧基，其中芳基烴氧基如本文所定義。同樣，其中R、R’、R’和R”各自獨立地為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于-NHCH2C(0)0CH2C6H5、-N(CH3) CH2C (0) OCH2C6H5、-NHCH (CH3) C (0) OCH2C6H5、-NHCH (C6H5) C (0) OCH2C6H5、-NHCH (CH2C6H5) C (0) OCH2C6H5、-NHC (CH3) (CH3) C (0) OCH2C6H5 等?！胺蓟趸驶敝富鶊F-C (0) -0-芳基，其中芳基如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代?！胺蓟趸驶鶡N氧基”指基團-OCR’ R”C(0)_芳基氧基，其中芳基氧基如本文所定義。同樣，其中R’和R”各自獨立地為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、 雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于-0CH2C(0)OC6H5、-OCH(CH3)C(O)OC6H5、-OCH(C6H5)C(O) OC6H5、-OCH (CH2C6H5) C (0) OC6H5、-OC (CH3) (CH3) C (0) OC6H5 等?！胺蓟趸驶鶡N基氨基”指基團-NRCR’ R”C(0)_芳基氧基，其中芳基氧基如本文所定義。同樣，其中R、R’、R’和R”各自獨立地為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于-NHCH2C(0)OC6H5、-N(CH3)CH2C(0)OC6H5、-NHCH(CH3)C(0)OC6H5、-NHCH (C6H5) C (0) OC6H5、-NHCH (CH2C6H5) C (0) OC6H5、-NHC (CH3) (CH3) C (0) OC6H5 等。“氨基甲?；敝富鶊F-C(O)NRR,其中各R基獨立地為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、 芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被如本文所定義的一個或多個取代基取代。“氨基甲酸酯基”指基團-NR，C(0)0R”，其中R’和R”各自獨立地為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于氨基甲酸甲酯基(-NHC(O) OCH3)、氨基甲酸乙酯基(-NHC(O)OCH2CH3)、氨基甲酸苯甲酯基(-NHC(O)OCH2C6H5)等。“碳酸酯基”指基團-OC(O)OR,其中R為烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、 雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于碳酸甲酯基(-C(O)OCH3)、碳酸環(huán)己酯基(-C(O)OC6H11)、碳酸苯酯基(-C(O)OC6H5)、碳酸苯甲酯基(-C(O)OCH2C6H5)等?！棒然币饧椿鶊F_C(0)0H?！扒杌币饧椿鶊F-CN?！碍h(huán)烴基”指取代的或未被取代的環(huán)烴基。當意指特定的飽和水平時，使用術(shù)語“環(huán)烷基”或“環(huán)烯基”。典型的環(huán)烴基包括但不限于得自環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷等的基團。在一個優(yōu)選實施方案中，環(huán)烴基為(C3-Cltl)環(huán)烴基，更優(yōu)選(C3-C7)環(huán)烴基?！碍h(huán)雜烴基”指飽和或不飽和環(huán)烴基，其中一個或多個碳原子(及任何相連的氫原子)獨立地被相同或不同的雜原子取代。取代一個或多個碳原子的典型的雜原子包括但不限于N、P、0、S、Si等。當意指特定的飽和水平時，使用術(shù)語“環(huán)雜烷基”或“環(huán)雜烯基”。典型的環(huán)雜烴基包括但不限于得自環(huán)氧化物、咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎寧環(huán)等的基團?！碍h(huán)雜烴氧基羰基”指基團-C(O)-OR,其中R為環(huán)雜烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代?！岸N基氨基”意即基團-NRR’，其中R和R’獨立地代表烴基或環(huán)烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二 -(ι-甲基乙基)氨基、(環(huán)己基)(甲基)氨基、(環(huán)己基)(乙基)氨基、(環(huán)己基)(丙基)氨基等?！暗米运幬铩敝冈诮Y(jié)構(gòu)上與所述藥物相關(guān)的片段。該片段的結(jié)構(gòu)與所述藥物相同， 但其中與雜原子(N或0)連接的氫原子被與另一基團(通常為引入基團(promoiety))的共價鍵取代。注意當藥物為羧酸、膦酸或磷酸的鹽形式時，認為得自所述藥物的相應的結(jié)構(gòu)片段是得自質(zhì)子化酸形式。“藥物”指當以有效量給予患者或哺乳動物時表現(xiàn)出治療性和/或預防性和/或診斷效用的化合物?！磅セ敝富鶊F-C(O)OR,其中R為烴基、取代的烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于甲酯基(-C(O)OCH3)、環(huán)己酯基(-C (0) OC6H11)、苯酯基(-C (0) OC6H5)、苯甲酯基(-C (0) OCH2C6H5)等。
“醚基”指基團-0R，其中R為烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被如本文所定義的一個或多個取代基取代?！胞u素”意即氟、氯、溴或碘?！半s烴氧基”意即-0-雜烴基，其中雜烴基如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。“雜烴基、雜烷基、雜烯基、雜炔基”分別指其中一個或多個碳原子(及任何相連的氫原子)各自獨立地被相同或不同的雜原子基團取代的烴基、烷基、烯基和炔基。典型的雜原子基團包括但不限于-0_、-S-、-0-0-, -S-S-、-OS-、-NR’ -、= N-N =、-N = N-、-N = N -NR，-、-PH-、-P (0)2-、_0-P (0) -、-S (0-、-S (0)2-、-SnH2-等，其中 R，為氫、烴基、取代的烴基、 環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、芳基或取代的芳基，其可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代?！半s芳基”指通過從母體雜芳環(huán)系統(tǒng)的單個原子上除去一個氫原子得到的單價雜芳族基團。典型的雜芳基包括但不限于得自以下物質(zhì)的基團吖啶、砷雜茚、咔唑、咔啉、 色滿、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異螺唑、萘啶、嘿二唑、嘿唑、卩白啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrro 1 iζ ine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、咕噸等。優(yōu)選雜芳基為5-20員雜芳基，且更優(yōu)選5-10員雜芳基。優(yōu)選雜芳基得自以下物質(zhì)噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、 喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪?！半s芳基氧基羰基”指基團-C(O)-OR,其中R為如定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代的雜芳基?！半s芳基烴基”指其中與碳原子(通常為末端或sp3碳原子)鍵合的氫原子之一被雜芳基取代的無環(huán)烴基。當意指特定烴基部分時，使用術(shù)語雜芳基烷基、雜芳基烯基和/或雜芳基炔基。優(yōu)選雜芳基烴基為6-30個碳成員雜芳基烴基，例如雜芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分為1-10員，雜芳基部分為5-20員雜芳基，更優(yōu)選6-20員雜芳基烴基，例如雜芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分為1-8員，雜芳基部分為5-12員雜芳基。“羥基”意即基團-0H?！把趸币饧炊r基團=0。本文所用術(shù)語“患者”涵蓋哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物實例包括但不限于任何哺乳動物綱成員人，非人靈長類，例如黑猩猩和其它的猿和猴物種；農(nóng)場動物，例如牛、 馬、綿羊、山羊、豬；馴養(yǎng)動物，例如兔、狗和貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物實例包括但不限于鳥、魚等。該術(shù)語不表示特定年齡或性別。“藥學上可接受的”意即由聯(lián)邦或州政府管理機構(gòu)批準或可批準或者美國藥典或其它的通常公認藥典列舉的用于動物更具體地用于人?！八帉W上可接受的鹽”指本發(fā)明化合物的鹽，其是藥學上可接受的，并具有母體化合物的所期需的藥理學活性。這樣的鹽包括(1)與無機酸形成的酸加成鹽，無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機酸形成的酸加成鹽，有機酸例如乙酸、丙酸、己酸、 環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4_羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2_乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2，2， 2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)當存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子置換時形成的鹽，金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子；或與有機堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位形成的鹽?！八帉W上可接受的溶媒”指本發(fā)明化合物與之一起給予的稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體。“磷酸酯基”指基團-OP(O) (OR，) (0R”)，其中R，和R”各自獨立地為氫、烴基、環(huán)
烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。“膦酸酯基”指基團-P(O) (OR’ ) (OR”)，其中R’和R”各自獨立地為氫、烴基、環(huán)烴
基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代“預防”指降低獲得疾病或病癥(即引起未在患者中顯現(xiàn)的疾病的至少一種臨床癥狀，該患者可能暴露于或易感染該疾病但尚未經(jīng)歷或顯示該疾病的癥狀)的風險?！氨Ｗo基”指當與分子面具(molecule mask)中的反應性基團連接時降低或防止反應活性的原子基團。保護基實例可在以下文獻中找到Green等，“Protective Groups in Organic Chemistry，，，(Wiley,第 2 版，1991)禾口 Harrison 等，"Compendium of Synthetic Organic Methods”，第 1-8 卷(John Wiley and Sons，1971-1996)。代表性氨基保護基包括但不限于甲?；?、乙?；?、三氟乙?；?、苯甲基、苯甲氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基 (“Boc”)、三甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲硅烷基-乙磺?；?“SES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基-羰基(“FM0C”)、硝基藜蘆氧基羰基(“NV0C”) 等。代表性羥基保護基包括但不限于其中羥基被酰化或烷化的基團，例如苯甲基和三烴基甲硅烷基醚和烯丙基醚?！巴庀铩敝甘中苑肿拥膶τ钞悩?gòu)體的等摩爾混合物?！叭〈摹敝钙渲幸粋€或多個氫原子各自獨立地被相同或不同的一個或多個取代基取代的基團。典型的取代基包括但不限于-X、-R54> -0_、= 0、-OR54、-SR54, -S、= S、-NR54R55, = NR54、-CX3> -CF3> _CN、-0CN、-SCN、-NO、-NO2, = N2, -N3, -S (0) 20\ -S (0) 20H、-S (0) 20R54、-OS (0) 2031、-OS (0) 2R54、-P (0) (0-) 2、-P (0) (OR14) (O31)、-OP (0) (OR54) (OR55)、-C (0) R54、-C(S)R54, -C(O) OR54、-C(O) NR54R55, -C (O)CT、-C(S)OR54, -NR56C (0) NR54R55、-NR56C (S) NR54R55、-NR57C (NR56) NR54R55 和-C (NR56) NR54R55,其中每個 X 獨立地為鹵素；R54、R55、R56 和 R57 各自獨立地為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、 取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、 雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-NR58R59, -C (0) R58或-S (0) 2R58，或任選R58和R59與其二者都連接的原子一起形成環(huán)雜烴基環(huán)或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；和R58和R59獨立地為氫、烴基、 取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜方基經(jīng)基?！傲蛩狨セ敝富鶊F-OS(O) (0)0R，其中R為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代?！盎酋０坊敝富鶊F-S(O) (O)NR' R”，其中R，和R”獨立地為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代，或任選R’和R”與其二者都連接的原子一起形成環(huán)雜烴基環(huán)或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。代表性實例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、 4-(NR”’)_哌嗪基或咪唑基，其中所述基團可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。 R”’為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代?！盎撬狨セ敝富鶊F-S(O) (0)0R，其中R為氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代?！皫€基”意即基團-SH。“硫醚基”指基團-SR，其中R為烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、 雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。在一個實施方案中，“治療”任何疾病或病癥指改善疾病或病癥(即阻止或減少疾病或其至少一種臨床癥狀的進展)。在另一實施方案中，“治療”指改善可能不被患者所識別的至少一種物理參數(shù)。在又一實施方案中，“治療”指在物理上(例如可識別癥狀的穩(wěn)定)、 生理上(例如物理參數(shù)的穩(wěn)定)或兩方面抑制疾病或病癥。在又一實施方案中，“治療”指延遲疾病或病癥的發(fā)作。“治療有效量”意即當給予患者用于治療疾病時足以實現(xiàn)對該疾病的治療的化合物的量?！爸委熡行Я俊睂⒁暬衔铩⒓膊〖捌鋰乐爻潭群痛委熁颊叩哪挲g、體重等而變化，并可由本領域技術(shù)人員不必經(jīng)過過度的實驗確定?，F(xiàn)在將詳細論及本發(fā)明優(yōu)選實施方案。盡管將與優(yōu)選實施方案一起闡述本發(fā)明， 但應該理解，并非意欲將本發(fā)明限制于這些優(yōu)選實施方案。相反，旨在涵蓋可包括在由附加權(quán)利要求所限定的本發(fā)明精神及范圍內(nèi)的備選、修改及等同物。本發(fā)明化合物在本發(fā)明的一個方面，闡述式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽、外消旋物或非對映混合物其中A 為-(CH2)n-, -O-(CH2)n-, -S-(CH2)n-, -S(O) (O)-(CH2)n-, -NH-(CH2) n-、-CH2-O-(CH2) n-、-(CH2)n-O-CH2-CH2-, -CH2-S-(CH2) n-、-(CH2)n-S-CH2-CH2-, -CH2-S(O) (0) - (CH2)n-, -(CH2)n-S(O) (0) -CH2-CH2-, -O-C(O)-(CH2)n-, -S-C (0) - (CH2)
R6
14n-、-NH-C(O)-(CH2) n-、-CH2-C (O)-O-(CH2) n-、-CH2-C (O)-NH-(CH2) n-、-CH2-C (0) -S- (CH2) n-、- (CH2) n-C (0) -O-CH2-CH2-、- (CH2) n_C (0) -NH-CH2-CH2-、- (CH2) n_C (0) -S-CH2-CH2-、-CH2-O-C (0) - (CH2) n-、-CH2-NH-C (0) - (CH2) n-、-CH2-S-C (0) - (CH2) n-、- (CH2) n_0_C (0) -CH2-CH2-、(CH2) n-NH-C (O)-CH2-CH2-或(CH2)n-S-C (O)-CH2-CH2-，其中 η 為 1_7 的整數(shù)；B 為 0、S、S(O) (0)或 NR5 ；和R1、! 2、! 3、! 4、! 5、! 6、^和R8各自獨立地為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、
芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、?；鶡N基氧基羰基、?；趸鶡N基氧基羰基、 ?；鶡N基氧基羰基氨基、?；趸鶡N基氧基羰基氨基、烴氧基、烴氧基羰基、烴氧基羰基烴氧基、烴氧基羰基烴基氨基、烴基亞磺?；?、烴基磺?；?、烴基硫基、氨基、烴基氨基、芳基烴基氨基、二烴基氨基、芳基烴氧基、芳基烴氧基羰基烴氧基、芳基烴氧基羰基烴基氨基、芳基氧基羰基、芳基氧基羰基烴氧基、芳基氧基羰基烴基氨基、羧基、氨基甲?；被姿狨セ?、碳酸酯基、氰基、鹵素、雜芳基氧基羰基、羥基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基或磺酰胺基，其中R1HHU和R8以及A可任選被同位素取代，所述同位素包括但不限于 2H(氘)、3H(氚)、13C、36C1、18F、15N、170、180、31P、32P 和 35S0
權(quán)利要求
1.式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽、外消旋物或非對映混合物
2.基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、?；鶡N基氧基羰基、?；趸鶡N基氧基羰基、酰基烴基氧基羰基氨基、酰基氧基烴基氧基羰基氨基、烴氧基、烴氧基羰基、烴氧基羰基烴氧基、烴氧基羰基烴基氨基、烴基亞磺?；?、烴基磺酰基、烴基硫基、氨基、烴基氨基、芳基烴基氨基、二烴基氨基、芳基烴氧基、芳基烴氧基羰基烴氧基、芳基烴氧基羰基烴基氨基、芳基氧基羰基、芳基氧基羰基烴氧基、芳基氧基羰基烴基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、 碳酸酯基、氰基、商素、雜芳基氧基羰基、羥基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基或磺酰胺基，其中R1HHH和R8和A可任選被同位素取代，所述同位素包括但不限于 2H(氘)、3Η(氚)、13C、36C1、18F、15N、170、180、31P、32P 和 35S0 2.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為式(Ia)化合物
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中A為-(CH2)n-。
4.權(quán)利要求1 或 2 的化合物，其中 A 為-0-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-CH2-O-(CH2)n-、_(CH2) 1-0-CH2-CH2-, -CH2-S- (CH2) n_ 或-(CH2) n-S-CH2-CH2-。
5.權(quán)利要求1 或 2 的化合物，其中 A 為-NH-C(O)-(CH2) n-、-CH2-NH-C(O)-(CH2) 「、-CH2-C (0) -NH- (CH2) n_ 或-(CH2) n_C (0) -NH-CH2-CH2-。
6.權(quán)利要求1或2的化合物，其中B為0。
7.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R4為H。
8.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1和R2各自獨立地為H、鹵素、鹵代烴基或烴氧基。
9.權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述化合物通過以下表征 對多巴胺D2受體的親和力；對血清素5-HT1A受體的親和力； 對血清素5-HT2A受體的親和力；具有至少一種可水解鍵，所述鍵可被水解酶非氧化性地裂解； 具有從非氧化性代謝途徑產(chǎn)生的初級代謝產(chǎn)物；具有在血漿母體藥物正常治療濃度時對HERG (人ether-a-go-go相關(guān)基因)鉀通道具有可忽略的抑制活性的一種或多種初級代謝產(chǎn)物；當與其它藥物共給予時，減少或具有降低的代謝藥物-藥物相互作用的發(fā)生； 當單獨給予時，不相當大地升高肝功能檢測值；或具有口服生物利用度。
10.包含權(quán)利要求1-9中任一項的化合物的藥物組合物。
11.治療精神病、精神分裂癥、急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨癥或抑郁之一的方法， 所述方法包括將權(quán)利要求1-10中任一項的化合物給予有需要的患者。
12.治療精神分裂癥的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1-10中任一項的化合物給予有需要的患者。
13.治療雙相性精神障礙的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1-10中任一項的化合物給予有需要的患者。
14.權(quán)利要求1-10中任一項的化合物用于治療精神病、精神分裂癥、急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨癥或抑郁之一的用途。
15.權(quán)利要求14的用途，其中所述用途包括治療精神分裂癥。
16.權(quán)利要求14的用途，其中所述用途包括治療雙相性精神障礙。
17.權(quán)利要求1-10中任一項的化合物在制備用于治療精神病、精神分裂癥、急性躁狂、 雙相性精神障礙、孤獨癥或抑郁之一的藥物中的用途。
18.權(quán)利要求1-10中任一項的化合物在制備用于治療精神分裂癥的藥物中的用途。
19.權(quán)利要求1-10中任一項的化合物在制備用于治療雙相性精神障礙的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供可有利地用于治療精神分裂癥和相關(guān)精神病例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨癥和抑郁的芳基哌嗪衍生物。
文檔編號A61K31/497GK102413830SQ201080019233
公開日2012年4月11日 申請日期2010年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月26日
發(fā)明者K·阿迪, L·巴特, P·P·莫哈帕特拉 申請人:雷維瓦藥品公司