專利名稱：醫(yī)療中使用的子宮內(nèi)系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及子宮內(nèi)系統(tǒng)，特別是涉及能夠在子宮內(nèi)保持和釋放有效治療劑量的生物學(xué)活性化合物以便進(jìn)行醫(yī)學(xué)治療的裝置。本發(fā)明還涉及其中沉積有生物學(xué)活性化合物的子宮內(nèi)系統(tǒng)的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
使用子宮內(nèi)避孕器(IUD)長久以來被認(rèn)為是提供長期避孕的一種方便的方式。子宮內(nèi)裝置的存在引起子宮內(nèi)膜或子宮內(nèi)皮釋放白細(xì)胞和前列腺素。這些物質(zhì)對精子和卵子都是不利的，并且被認(rèn)為會(huì)阻止受精和任何隨后的受精卵到子宮內(nèi)膜上的附著。在IUD中使用銅增強(qiáng)了殺精的作用。已被廣泛接受的IUD是目前由N. V. Organon銷售的品牌為Multiload 的產(chǎn)品。 這種裝置在US3952734中進(jìn)行了描述，其包括細(xì)長柄，該細(xì)長柄在一個(gè)末端攜帶有兩個(gè)在柄的每一側(cè)上側(cè)向延伸的彈性懸臂。銅線繞該柄纏繞。為了插入到子宮腔中，將柄包含在管狀護(hù)套內(nèi)，借此可以將裝置插入通過子宮頸。護(hù)套嚴(yán)密地包封柄，且臂的形狀和撓性選擇為使得它們在插入過程中可以圍繞護(hù)套折疊。然后可以將護(hù)套拉回，并且使臂展開以便將 IUD保持在子宮內(nèi)。為了收回，將線連接于柄的與臂相反的末端。所述線延伸通過子宮頸并可以被拉動(dòng)以便取出裝置。在正常情況下，IUD可以在長至5年的長時(shí)間內(nèi)有效使用而不用取出。近來，已經(jīng)開發(fā)了一些裝置，其可包括一定量的激素用于長期保持在子宮內(nèi)并在子宮內(nèi)釋放。這些裝置通常稱為子宮內(nèi)系統(tǒng)(IUS)，且以下將使用的該術(shù)語IUS是指具有結(jié)合有藥劑的IUD。一個(gè)系統(tǒng)是由ScheringAG銷售的品牌為Mirena 的產(chǎn)品。該系統(tǒng)包括 T形聚乙烯框架，在柄周圍具有類固醇儲(chǔ)存器。儲(chǔ)存器包括由左炔諾孕酮(levonogestrel) 和有機(jī)硅的混合物制成的筒體。所述儲(chǔ)存器由硅氧烷膜覆蓋，所述硅氧烷膜在3至5年的時(shí)間段內(nèi)控制釋放速率為每天約20微克。該系統(tǒng)的插入和取出大體上與上述的那些相似。 這種系統(tǒng)在US4341728中進(jìn)行了描述。使用類固醇可以增強(qiáng)避孕作用，并且還有助于系統(tǒng)的非避孕健康益處(例如，月經(jīng)過多)。銅線圈型的IUD傾向于在婦女月經(jīng)周期過程中增加出血。使用基于激素的IUS，可以減少月經(jīng)出血甚至停止出血。激素的局部給藥還允許使用相比主要作用方式是抑制卵巢功能的其它激素避孕方法更低的劑量。使用一定劑量的孕激素來加強(qiáng)銅線圈的效果的另一種裝置在德國專利DE4125575C中進(jìn)行了描述。根據(jù)該文獻(xiàn)， 孕激素可以結(jié)晶形式置于IUD的頭部中，并且孕激素的釋放速率由通過細(xì)孔或孔眼的擴(kuò)散來控制?？商娲兀梢詫⑵浠旌显诠柩跬?明膠材料或基于橡膠的材料中并設(shè)置在IUD 的外部。為了有效控制藥效性能，系統(tǒng)必須能夠儲(chǔ)存足夠劑量的藥物，以確保在延長時(shí)間段內(nèi)的充分通量，但是也必須足夠小，以防止在通過子宮頸時(shí)的損傷或疼痛。在制造IUS時(shí)遇到的另一個(gè)困難是需要產(chǎn)生足夠堅(jiān)固的結(jié)構(gòu)，以便承受插入、取出和在使用中受到的力， 而不會(huì)損壞，同樣還要求足夠小，以防止通過子宮頸時(shí)的損傷或疼痛。特別地，所述臂和柄之間的連接必須是撓性的，以便允許臂圍繞插入器或在插入器內(nèi)彎折。在取出時(shí)，所述臂必須同樣彎折而不折斷，因?yàn)閷⒀b置的一部分遺失在子宮內(nèi)將會(huì)引起并發(fā)癥。試圖解決這些問題的一個(gè)裝置在US7080647中進(jìn)行了圖示，其中臂連接至含藥的纖維柄中的狹槽。裝置的強(qiáng)度看上去取決于用于狹槽連接的有限的材料。另一個(gè)裝置可從W096/01092獲知，其中含藥的沉積物用于形成裝置的臂，而柄包括圍繞所述臂的環(huán)。另外的困難在于確保藥物的正確劑量?，F(xiàn)有技術(shù)的裝置使用包圍藥劑的速率控制膜。對膜的完整性的要求需要復(fù)雜的模制方法，以便將裝置主體連接至藥物沉積物。 EP1400258和W006/07 9709描述了生產(chǎn)IUS的解決辦法。其中許多其他IUS被公開，所述 IUS提供一定量藥物，例如作為裝置外表面上的涂層被提供。另一個(gè)可選裝置從US3656483得知，其公開了具有孔眼的管狀主體，所述孔眼允許釋放生物學(xué)活性材料。所述材料是一連串小球的形式，其通過彈簧元件向孔眼偏壓。藥物的慮取出現(xiàn)在穿孔區(qū)域，而釋放速率由藥物穿過孔眼的通道來控制。隨著每個(gè)小球溶解， 剩余的小球被彈簧向下推動(dòng)。這樣，可以連續(xù)地釋放一系列不同的藥物。然而，每種藥物的釋放速率取決于制劑和管狀主體中的孔眼之間的相互作用?？籽鄣娜魏味氯紩?huì)影響隨后的藥物釋放。結(jié)構(gòu)的強(qiáng)度由外部的管提供，這使得裝置的插入更加困難和痛苦。非公開PCT申請PCT/EP2008/065149 (以及在后來公開的優(yōu)先權(quán)文獻(xiàn)EP2057972) 中公開了一種子宮內(nèi)系統(tǒng)，其中生物學(xué)活性化合物的沉積物保持于開口框架結(jié)構(gòu)中?？蚣艿拈_口結(jié)構(gòu)允許化合物以被認(rèn)為是基本上獨(dú)立于框架的速率釋放。沉積物的形式為由速率控制膜包繞的桿。許多具有孕激活性的留體化合物被描述，其包括選自下列各項(xiàng)組成的群組的孕激素乙酸諾美孕酮(NOMAc)、天然黃體酮、左炔諾孕酮、依托孕烯、地屈孕酮、美屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、氯地孕酮、乙酸賽普龍、己酸孕諾酮、地美孕酮、普美孕酮、氖留酮(nesterone)、曲美孕酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、利奈孕酮、醋酸乙炔酮 (ethinodiol acetate)、異炔諾酮、炔諾孕酮、諾孕酪、地諾孕素、孕二烯酮、以及屈螺酮。依托孕烯加載值為依托孕烯重量的10-70%以內(nèi)，優(yōu)選30-65%重量，且更優(yōu)選40-65%重量。 文獻(xiàn)中描述了加載54%重量依托孕烯的具體實(shí)例。還總體描述了，子宮內(nèi)給藥也代表許多其他的藥物和藥劑的期望路線，所述藥物和藥劑包括激素取代藥劑、抗癌藥物、化學(xué)療法藥物、治療月經(jīng)失調(diào)的藥物等。該早期申請明確的內(nèi)容在這里具體放棄。子宮內(nèi)給藥也代表許多其他藥物和藥劑的期望路線，所述藥物和藥劑包括激素取代藥劑、抗癌藥物、化學(xué)療法藥物、治療月經(jīng)失調(diào)的藥物等。期望的是提供一種裝置，其能夠簡單地以最小的裝置改進(jìn)來適應(yīng)這些治療中的一種或多種。期望能夠生產(chǎn)其中可以容易地預(yù)測藥物或藥劑的釋放速率以用于其他化合物的簡單的裝置。還應(yīng)該在實(shí)際情況中可靠地保持所述速率。此外，該裝置的結(jié)構(gòu)應(yīng)該簡單，并且涉及最小數(shù)目的組件，但是仍是堅(jiān)固和撓性的，且足夠小以便允許容易插入和準(zhǔn)確取出。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過提供在選自以下各項(xiàng)組成的群組的病癥的治療中使用的子宮內(nèi)系統(tǒng)來解決這些問題，所述群組包括功能障礙性子宮出血、月經(jīng)過多、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、包括潮熱、發(fā)汗以及情感變動(dòng)的更年期病患、骨質(zhì)疏松癥、以及包括陰道萎縮的泌尿生殖器萎縮癥；尤其是用于功能障礙性子宮出血、月經(jīng)過多、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位、和子宮肌瘤的治療。所述系統(tǒng)包括有效治療劑量的生物學(xué)活性化合物的沉積物；限定用于接納沉積物的內(nèi)部空間的框架，所述框架具有允許接觸沉積物外表面的絕大部分的開口結(jié)構(gòu)； 以及一個(gè)或多個(gè)用于將框架保持在雌性哺乳動(dòng)物的(特別是人類的)子宮內(nèi)的保持元件。 由于框架的開口結(jié)構(gòu)，沉積物的外部表面的絕大部分直接暴露于環(huán)境，并且因此向子宮穩(wěn)態(tài)釋放化合物的速率控制作用主要由沉積物本身的結(jié)構(gòu)及其所處環(huán)境來決定。這從生產(chǎn)的角度講是極其有利的，因?yàn)橐坏┛蚣鼙淮_定，則可以將已有的藥物制劑或控制釋放膠囊/ 纖維插入到所述框架中。由于釋放速率主要由沉積物本身決定，框架內(nèi)的釋放速率應(yīng)該能相對容易地被預(yù)測。 在下文中，提及具有允許接觸沉積物外表面的絕大部分的開口結(jié)構(gòu)的框架時(shí)應(yīng)理解為涵蓋其中暴露沉積物外表面的至少50%的方案。優(yōu)選地，外表面的60%以上將是暴露的，更優(yōu)選地外表面的70%以上將是暴露的。本發(fā)明在撓性框架和沉積物相互作用而形成復(fù)合機(jī)械結(jié)構(gòu)的情形下具有特別的優(yōu)勢。如此，產(chǎn)生的系統(tǒng)可以比任一單獨(dú)的框架或沉積物具有更高的機(jī)械強(qiáng)度，尤其是抗彎剛度。事實(shí)上，已經(jīng)顯示，組合體甚至具有比框架和沉積物各自產(chǎn)生的抗彎剛度的和更高的抗彎剛度。因此，可以實(shí)現(xiàn)改善的結(jié)構(gòu)，其確保了適當(dāng)?shù)膹?qiáng)度，同時(shí)由于以這樣的方式可以實(shí)現(xiàn)的框架的小的橫截面而確保了容易插入。盡管不期望被理論所限制，但是可以相信，改善的剛度是沉積物和周圍框架之間的緊密配合或過盈配合的結(jié)果，二者之后共同作為復(fù)合柱發(fā)揮作用。所述緊密配合期望地既是橫向上的又是軸向上的。由于其開口結(jié)構(gòu)和撓性設(shè)計(jì)，框架本身是非常撓性的。組合系統(tǒng)的大部分剛性可以由沉積物提供。尤其是，對于位于框架柄部的桿狀沉積物，沉積物具有比框架本身的柄部的抗彎剛度更高的抗彎剛度。優(yōu)選地，沉積物比框架柄至少硬三倍，更加優(yōu)選地比框架柄硬五倍，以及甚至可比框架柄硬十倍。優(yōu)選地，框架的柄可具有小于4. 5mm的直徑，更優(yōu)選小于4. Omm,且甚至是小于 3. 5mm的直徑。如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的，對于與管狀插入器聯(lián)合使用、對于包圍所述柄，重要的是所述IUS要能夠配合在外徑5. Omm的插入器內(nèi)。這樣，可以實(shí)現(xiàn)與IS0-7439. 2002 的匹配，該標(biāo)準(zhǔn)對于人類接受者要求插入管的外徑不超過5. 0mm。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，所述框架包括用于允許將沉積物引入到內(nèi)部空間中的開口和用于閉合所述開口的閉合元件。優(yōu)選地所述開口位于框架的前部末端。一旦被插入到內(nèi)部空間之后，沉積物就如此被安全地保持，防止了從框架中意外脫離?？商娲?，框架或沉積物中的任一個(gè)或其二者可以是充分撓性的，以便允許將沉積物插入到框架中并隨后在其中保持。優(yōu)選地，閉合元件包括塞子。塞子可以與框架整體形成，或者可以是單獨(dú)的組件。 盡管優(yōu)選使用塞子或端帽，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，可以使用替代的閉合件。特別地，框架可以由兩個(gè)部分形成，所述兩個(gè)部分圍繞沉積物結(jié)合在一起并將沉積物包含在內(nèi)。 可以將所述兩個(gè)部分使用機(jī)械方法，諸如壓入配合、搭扣配合、貼緊配合、螺紋等，來連接以便閉合開口?？商娲?，可以將各部分膠合、焊接、熱印、或者以其它方式結(jié)合在一起。在優(yōu)選實(shí)施例中，如下所述，塞子是基本上不可滲透的，并可以蓋住和保護(hù)沉積物的末端。最優(yōu)選地，框架由基本上惰性的材料形成。在這里，術(shù)語“基本上惰性的材料”是指通過暴露于子宮內(nèi)的環(huán)境而不被侵蝕且本身不主動(dòng)釋放藥物的材料。然而，由于子宮內(nèi)避孕器的性質(zhì)，不排除框架可以引起子宮內(nèi)膜釋放白細(xì)胞和前列腺素。在最優(yōu)選的實(shí)施例中，框架包括生物學(xué)相容性聚合物，特別是聚乙烯(PE)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)或其組合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種聚合物表現(xiàn)出用于這種應(yīng)用的充分的強(qiáng)度和回彈性。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，框架或沉積物的任一種或其二者可包含指示物，諸如不透射線的材料。硫酸鋇是實(shí)現(xiàn)這種目的的優(yōu)選物質(zhì)。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，一個(gè)或多個(gè)保持元件與框架整體形成。所述保持元件可為確保將裝置保持在子宮內(nèi)的功能的任何形式，包括但不限于一個(gè)或多個(gè)臂、線圈結(jié)構(gòu)、 錨定件、鉤、倒鉤、纖維等。然而，重要的是，所述保持元件還允許根據(jù)需要將裝置插入到子宮中或者從子宮中取出。框架可以優(yōu)選地包括在其中有內(nèi)部空間的細(xì)長柄，然后保持元件可形成為從所述柄橫向延伸的臂。適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，所述內(nèi)部空間還可以至少部分地形成在保持元件或臂內(nèi)。臂的各種形式是本領(lǐng)域中公知的。 根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)目的在于將任何合適的有效治療激素或非激素化合物的沉積物有效地用于絕經(jīng)前、絕經(jīng)前后以及絕經(jīng)后期間。本設(shè)計(jì)的一個(gè)優(yōu)勢在于可以制造一種形式的框架，且作為載有根據(jù)治療需要的不同化合物的不同沉積物的基體。沉積物的一種優(yōu)選形式包括聚合物基質(zhì)，其中溶解有或分散有活性藥物或化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該意識(shí)到，合適的化合物尤其可以適用于上文提及的適應(yīng)癥或治療。優(yōu)選地，基質(zhì)負(fù)載有激素、 抗激素、或混合配置的激素，諸如局部激動(dòng)劑、局部拮抗劑、以及它們的組合、或非激素化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，激素、抗激素、或混合配置的激素包括孕酮受體激動(dòng)劑、 孕酮受體拮抗劑、或諸如SPRM(選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑)的混合配置的孕酮受體配體 (mixed-profile progesterone receptor ligand) 0本令頁域技術(shù)人員可以意識(shí)到，此類化合物在功能障礙性子宮出血、月經(jīng)過多、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤的治療中是有效的。在一個(gè)可替代方案中，所述化合物可包括低分子量的促性腺激素釋放激素(GnRH) 拮抗劑或GnRH激動(dòng)劑。這些化合物可特別地用于子宮內(nèi)膜異位和子宮肌瘤的治療?？商娲?，激素、抗激素、或混合配置的激素可包括雌激素受體激動(dòng)劑、雌激素受體拮抗劑、或諸如SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)的混合配置的雌激素受體配體。這種藥物通?？蛇m用于在絕經(jīng)后或絕經(jīng)前后期間內(nèi)緩解更年期疾病。在一個(gè)實(shí)施例中，化合物具有ER(雌激素受體)調(diào)節(jié)活性，并且可選自包括17貝塔-雌二醇、雌三醇、馬結(jié)合雌激素(conjugated equine estrogens)、單獨(dú)或與孕激素結(jié)合的ER-阿爾法選擇性激動(dòng)劑的群組。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以意識(shí)到，這些化合物在更年期疾病(包括潮熱、出汗、以及情緒波動(dòng))、骨質(zhì)疏松、以及泌尿生殖器萎縮癥(包括陰道萎縮)的治療中是有效的。可替代地或另外地，所述化合物可包括他莫昔芬(tamoxifen)或其活性代謝產(chǎn)物、氟維司群 (fulvestrant)、阻止新形成雌二醇的化合物(如芳香酶抑制劑、阿那曲唑(anastrozole)、 來曲唑(Ietrozole)和依西美坦(exemestane))。在另一個(gè)可替代方案中，激素、抗激素、或混合配置的激素可包括具有雄激素受體調(diào)節(jié)活性的化合物，包括雄激素受體激動(dòng)劑、雄激素受體拮抗劑、或混合配置的雄激素受體配體。本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以意識(shí)到，上述化合物的組合也是可取的，包括孕激素、雌激素乃至雄激素受體調(diào)節(jié)劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員也會(huì)意識(shí)到，本發(fā)明延伸到包括具有結(jié)合孕激素、雌激素和/或雄激素調(diào)節(jié)活性的化合物達(dá)那唑是具有混合的雌激素/雄激素調(diào)節(jié)活性的化合物的例子。在另一個(gè)可替代方案中、或除上述之外，所述化合物或沉積物可包括一個(gè)或多個(gè)
非甾體激素?？商娲鼗虺鲜鲋?，所述化合物或沉積物可包括一個(gè)或多個(gè)非激素化合物或藥物，用于醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥的治療以及能夠適用于子宮內(nèi)遞送。這種非激素化合物可包括抗炎齊IJ，抗菌劑，和鎮(zhèn)痛劑。載有活性化合物的聚合物基質(zhì)，可包括EVA聚合物，優(yōu)選地是具有超過10%重量醋酸乙烯酯(VA)的EVA材料，更加優(yōu)選地是具有超過15%重量的VA，以及最優(yōu)選地是具有超過26%重量的VA。由于可操作性問題和剛度損失，重量百分比超過41%的醋酸乙烯酯是不建議的。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，所述聚合物基質(zhì)可由速率控制結(jié)構(gòu)環(huán)繞。所述速率控制結(jié)構(gòu)可與基質(zhì)結(jié)合，其可以是決定活性化合物釋放入子宮內(nèi)的速率的主要因素?？梢岳斫獾氖?，實(shí)際釋放速率將至少部分決定于許多另外的因素。優(yōu)選地，速率控制結(jié)構(gòu)包括環(huán)繞聚合物基質(zhì)芯的膜。所述膜也優(yōu)選包括EVA，特別是含低于33%重量、優(yōu)選低于28%重量、最優(yōu)選低于18%重量百分比VA的EVA。這種結(jié)構(gòu)被認(rèn)為對于確保長時(shí)間以穩(wěn)定速率受控地釋放化合物來說是最有利的。因?yàn)樗瞿ば纬沙练e物的一部分而不是框架的一部分，可以將膜和框架彼此獨(dú)立地進(jìn)行優(yōu)化。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，沉積物的形式基本上是穩(wěn)定的，并且在使用過程中不會(huì)被侵蝕。由于沉積物不會(huì)被侵蝕的事實(shí)，所以在長時(shí)間保持在子宮中的過程中，幾乎沒有沉積物可以從框架的開口結(jié)構(gòu)中脫離的危險(xiǎn)。特別地，框架可設(shè)有大的開口。形式穩(wěn)定的沉積物的另一個(gè)屬性是由于框架和沉積物的相互作用而使IUS的機(jī)械完整性保持完整無損。根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方面，沉積物可生產(chǎn)為具有圓周表面和兩個(gè)端表面的桿狀元件形式。優(yōu)選的桿的尺寸為單個(gè)桿的直徑1. 5-3. 0mm、長度為20_45mm，盡管在一些情況中低到1.0mm的直徑可以提供充分的釋放。一般說來，所述尺寸在很大程度上由標(biāo)準(zhǔn)主體決定，所述標(biāo)準(zhǔn)主體諸如是根據(jù)上述IS0-7439. 2002的，其限制IUD的全長為36mm。還應(yīng)該理解的是，不同的尺寸是可適用的，例如沉積物要被設(shè)置在IUD裝置的臂內(nèi)時(shí)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種沉積物便于通過擠壓方法生產(chǎn)，并可以隨后切割為期望的長度以供使用。特別地，沉積物可通過共同擠壓方法形成，以形成由決定釋放速率的膜所包圍的桿狀聚合物基質(zhì)芯。所述共同擠壓方法的合適實(shí)例可以在US4957119的實(shí)例1至5中找到。在將擠出的桿切割為適當(dāng)長度時(shí)，暴露的末端沒有被膜覆蓋。在這種情況下，期望框架覆蓋兩個(gè)末端表面，以防止或減少化合物從這些區(qū)域的釋放，特別是在開始使用時(shí)的初始爆發(fā)。在這種情況下，特別地， 框架的開口結(jié)構(gòu)所暴露的部分是沉積物圓周外表面周圍的膜。為了使保持在沉積物中的劑量最大化和/或?yàn)榱嗽鰪?qiáng)系統(tǒng)的強(qiáng)度，所述桿可基本上延伸IUD的整個(gè)長度。本發(fā)明還涉及生產(chǎn)子宮內(nèi)系統(tǒng)的方法，其包括形成具有內(nèi)部空間和開口結(jié)構(gòu)的框架；提供有效治療劑量的生物學(xué)活性化合物的沉積物，用于治療從下列各項(xiàng)組成的群組中選出的病癥功能障礙性子宮出血、月經(jīng)過多、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、更年期病患、骨質(zhì)疏松癥、以及泌尿生殖器萎縮癥，所述沉積物具有設(shè)有速率控制結(jié)構(gòu)的外表面；以及將沉積物插入到所述內(nèi)部空間中，使得外表面的絕大部分通過所述開口結(jié)構(gòu)暴露。特別地，提供有效治療劑量的化合物的沉積物可涉及提供用于插入到框架中的現(xiàn)有蓋侖制劑形式的化合物。所述化合物可包括激素、抗激素或混合配置的激素，諸如局部激動(dòng)劑、局部拮抗劑、以及它們的組合、或適合于上文描述的適應(yīng)癥的非激素化合物。優(yōu)選地，所述方法另外包括向框架中的開口施加閉合件，以防止沉積物從所述內(nèi)部空間脫離。閉合件的應(yīng)用可包括使閉合件與框架結(jié)合，以防止其脫離，并且可以自動(dòng)操作來進(jìn)行，例如通過膠粘、焊接、或熱印。如上所指出，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，開口及其閉合件位于框架的前部末端。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述方法包括通過共同擠壓包含化合物的聚合物基質(zhì)芯與速率控制膜而形成所述沉積物。根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方面，所述方法可包括通過注射模制形成框架?？蚣芗捌溟]合件可在單個(gè)模制操作中形成，或者可替代地，它們可作為兩個(gè)不同的組件形成，例如使用不同的材料。


通過參照以下附圖將會(huì)進(jìn)一步理解本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，其中圖1是本發(fā)明的第一實(shí)施例的立體圖；圖2是圖1的IUD沿著線2-2的剖視圖；圖3是本發(fā)明的第二實(shí)施例的立體圖；圖4是本發(fā)明的第三實(shí)施例在組裝之前的立體圖；圖5是圖4的實(shí)施例在插入沉積物之后的立體圖；圖6是本發(fā)明的第四實(shí)施例的立體圖；圖7是本發(fā)明的第五實(shí)施例在插入沉積物的過程中的立體圖；圖8是本發(fā)明的第六實(shí)施例的立體圖；和圖9是根據(jù)本發(fā)明的插入器和IUD組件的立體圖。
具體實(shí)施例方式參照圖1，其中示出了根據(jù)本發(fā)明第一實(shí)施例的子宮內(nèi)系統(tǒng)1。IUD 1具有主體2， 主體2包括柄4，柄4具有一對在其上部末端8處連接的橫向延伸的臂6。在柄4的下部末端10，設(shè)有孔眼12，尼龍線14連接至孔眼12。柄4由框架16形成，框架16具有通向內(nèi)部空間20的開口 18。在內(nèi)部空間20內(nèi)設(shè)有桿狀沉積物22。圖2示出了 IUD 1沿線2-2的剖視圖。圖2更清楚地示出了柄4的框架16和被接收在內(nèi)部空間20內(nèi)的沉積物22。圖2還示出了沉積物22，沉積物22包括核心24和外部膜26。核心24由含28%百分比的乙酸乙烯酯的EVA共聚物組成的基質(zhì)形成，其中已經(jīng)添加了一定量的生物學(xué)活性化合物。核心24加載有上文所述的適合的有效治療劑量的生物學(xué)活性化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道，活性藥物的適當(dāng)?shù)难b載可以根據(jù)目的適應(yīng)癥以及活性遞送周期來考慮。另外，核心24包括12%重量的BaSO4作為不透射線的指示物。膜 26的厚度約為40微米，且由含15%百分比乙酸乙烯酯的EVA共聚物組成。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道，可以使用其它的膜尺寸和組成，如由從核心24釋放活性化合物的期望釋放速率所決定的。沉積物22具有30mm的整體長度和大約2. 3mm的直徑。柄4具有約36mm的整體長度和約3. 2mm的外部直徑。
IUD 1的生產(chǎn)通過將主體2注射模制為包括柄4和臂6的一體件來進(jìn)行。為此，主體2包括44/36/20 %重量混合物的PE/EVA/酸鋇混合物。硫酸鋇的存在改善了最終產(chǎn)品的 X射線可見性。然后通過簡單的繩結(jié)將線14連接至孔眼12。在形成主體2之后，通過使桿狀沉積物22通過一個(gè)開口 18并使其朝向上部末端8滑動(dòng)來將桿狀沉積物22插入到框架 16中。沉積物22是充分撓性的，以允許其略彎曲成S狀，使得沉積物22的另一端可以插入到柄4的下部末端10中?？蚣?6也是撓性的并幫助沉積物22的插入。沉積物22現(xiàn)在被有效地保持在框架16內(nèi)，并且在沒有使用者操作的情況下不會(huì)脫離。然后IUD隨時(shí)可以被使用，并且通常可以由執(zhí)業(yè)醫(yī)生使用其它常規(guī)的插入器來插入到使用者的子宮中。圖3描繪了根據(jù)本發(fā)明的IUD 100的第二實(shí)施例，其中以數(shù)字1開頭的類似參考標(biāo)記用于表示與圖1和2的系統(tǒng)中相同的特征。根據(jù)圖3，IUD 100包括具有柄104的主體 102。柄104由螺旋形線圈116形成，線圈116具有開口 118和內(nèi)部空間120。線圈116優(yōu)選由金屬制成，但是也可以是模制的塑料組件。臂106與柄104的上部末端108整體形成， 其中通過模制程序嵌入線圈116。柄104的 下部末端110也形成為模制的并設(shè)有孔眼112， 線114連接至孔眼112。沉積物122保持在內(nèi)部空間120中。沉積物122通?？梢耘c圖1 和2的那些相同。通過線圈116的變形將沉積物122插入到內(nèi)部空間120中。盡管線114 被描繪為連接至下部末端110，還可能期望使其通過柄104而連接至上部末端108。以這樣的方式，用以去除IUD 100的線114上的張力不會(huì)引起線圈116拉伸。圖4和5描繪了根據(jù)本發(fā)明的IUD 200的第三實(shí)施例，其中以數(shù)字2開頭的類似參考標(biāo)記用于表示與圖1和2的系統(tǒng)中相同的特征。根據(jù)圖4，IUD 200包括具有柄204的主體202，柄204形成為具有搭扣元件209的兩個(gè)框架半體205、205，。孔眼212、212，形成在框架半體205、205，的下部末端210、210，處。柄204的上部末端208帶有一對臂206。主體202通過注射模制方法形成，其在框架半體205、205’和上部末端208之間具有活動(dòng)鉸鏈207、207’。在沉積物222插入之后，框架半體205、205’搭鎖在一起以形成柄 204，如圖5所示。沉積物222現(xiàn)在被保持在內(nèi)部空間220中。沉積物222可以大體上與圖 1和2的那些相同。然后使線214通過孔眼212、212’，從而進(jìn)一步約束框架半體205、205’ 打開。圖6公開了根據(jù)本發(fā)明的IUD 300的第四實(shí)施例，其中以數(shù)字3開頭的類似參考標(biāo)記用于表示與圖1和2的系統(tǒng)中相同的特征。IUD 300與圖1的實(shí)施例大致相似，并且包括主體302，主體302包括柄304，柄304 具有在其上部末端308處連接的一對橫向延伸的臂306。在柄304的下部末端310，提供連接有尼龍線314的孔眼312。柄304形成為框架316，框架316具有通向內(nèi)部空間320的開口 318。在內(nèi)部空間320內(nèi)設(shè)有桿狀沉積物322。與圖1的實(shí)施例不同，IUD 300還包括端帽330，端帽330覆蓋通過上部末端308形成的開口 332。端帽330具有與上部末端308合成一個(gè)整體的光滑外表面。端帽330允許在生產(chǎn)IUD 300的過程中插入沉積物322。在插入之后，開口 332由端帽330閉合，而端帽330通過焊接方法固定就位?？商娲鼗蛘吡硗獾?，可以使用適當(dāng)?shù)恼澈蟿⒍嗣?30膠合到主體302上，或者可以熱印到主體302上，或者采用其它適當(dāng)?shù)募夹g(shù)。圖7描繪了根據(jù)本發(fā)明的IUD 400的第五實(shí)施例，其中以數(shù)字4開頭的類似參考標(biāo)記用于表示與圖1和2的系統(tǒng)中相同的特征。
參照圖7，IUD 400具有包括柄404的主體402，柄404具有在其上部末端408處連接的一對橫向延伸的臂406。與前述實(shí)施例一樣，柄404形成為大體上開口的框架416。 然而，柄404的下部形成為具有匹配的下部末端410、410，的兩個(gè)撓性腿405、405，。孔眼 412,412'形成在所述下部末端405、405，中。主體402通 過注射模制方法形成，且腿405、405，為充分撓性的，它們可以分開，以便插入沉積物422。在插入之后，腿405、405’回到它們的原始位置。然后使線414通過孔眼412,412',以限制腿405、405，打開，從而將沉積物422保持在內(nèi)部空間420中。腿405、 405’也可以在它們的下部末端410、410’處設(shè)置有搭扣連接件(未示出)。圖8描繪了根據(jù)本發(fā)明的IUD 500的第六實(shí)施例，其中以數(shù)字5開頭的類似參考標(biāo)記用于表示與圖1和2的系統(tǒng)中相同的特征。參照圖8，IUD 500包括一對撓性臂506、506’，所述一對撓性臂506、506’在它們的下部末端510處連接在一起。每個(gè)臂506’、506在其上部末端508處帶有與之整體形成的開口框架516?？籽?12形成在下部末端505處，用于接納線514。如可以看到的，一個(gè)臂 506比另一個(gè)506’更長，且二者都是充分撓性的，使得它們可以一起彎折以便將IUD插入到插入管中，從而使框架516在管內(nèi)部彼此基本上對齊。每個(gè)框架516包括內(nèi)部空間520，如前述實(shí)施例那樣在其中保持有沉積物522。圖9示出了用于引入IUD 1、100、200、300、400和500中的任一個(gè)的插入器600。 插入器600包括薄壁中空管602，其具有的外徑為3. 9mm,以及內(nèi)徑約為3. 3mm。在管602上安裝有可滑動(dòng)的標(biāo)尺元件604，以幫助執(zhí)業(yè)醫(yī)生將裝置正確定位。IUD 1最初在插入器內(nèi)處于收回位置，僅有臂6暴露在插入器600的第一末端606處。線14從插入器600的第二末端608伸出，而在第二末端608處由執(zhí)業(yè)醫(yī)生握持。IUD的插入以任何常規(guī)方式進(jìn)行，在此不再進(jìn)一步詳細(xì)描述。本發(fā)明的IUD也可以與其它插入器裝置一起使用，其中IUD設(shè)置在桿或支架的末端上，而不是設(shè)置在管狀元件內(nèi)。此外，盡管在圖9的實(shí)施例中將IUD的臂6 示出為在插入器管外側(cè)周圍折疊，應(yīng)該理解，它們也可以替代地一起彎折在插入器內(nèi)。通過參照上述的某些實(shí)施例進(jìn)而描述了本發(fā)明。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，這些實(shí)施例可以具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種變化和可選擇形式，而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。特別地， 盡管所有實(shí)施例都示出為具有橫向延伸的、彎曲的臂，但是其它形狀也是可以的，包括但不限于直的、分支的以及卷曲的臂。保持元件的其它形式可替代地地或另外地用于將系統(tǒng)保持在子宮內(nèi)。因此，盡管已經(jīng)描述了特定的實(shí)施例，但是這些只是實(shí)例，而不是用于限制本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種子宮內(nèi)系統(tǒng)，其用于治療從下列各項(xiàng)組成的群組中選出的病癥功能障礙性子宮出血、月經(jīng)過多、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、更年期病患、骨質(zhì)疏松癥、以及泌尿生殖器萎縮癥，該系統(tǒng)包括有效治療劑量的生物學(xué)活性化合物的沉積物；框架，其限定用于接納所述沉積物的內(nèi)部空間，所述框架具有允許接觸所述沉積物外表面的絕大部分的開口結(jié)構(gòu)；和一個(gè)或多個(gè)保持元件，其用于將所述框架保持在雌性哺乳動(dòng)物的子宮內(nèi)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述框架總體上是撓性的，并且與沉積物相互作用以形成機(jī)械結(jié)構(gòu)，該機(jī)械結(jié)構(gòu)具有比單獨(dú)使用框架和沉積物產(chǎn)生的剛度總和更高的抗彎剛度。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述沉積物為桿形沉積物，該桿形沉積物位于框架的柄部，并且所述沉積物具有比框架柄部本身更高的抗彎剛度。
4.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的系統(tǒng)，其中所述沉積物包括由速率控制膜環(huán)繞的聚合物基質(zhì)芯。
5.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的系統(tǒng)，其中所述沉積物在使用過程中形式基本穩(wěn)定， 且不會(huì)被腐蝕。
6.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的系統(tǒng)，其中所述化合物是激素、抗激素、或混合配置的激素一諸如局部激動(dòng)劑、局部拮抗劑、以及它們的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的系統(tǒng)，其中所述激素、抗激素、或混合配置的激素包括孕酮受體激動(dòng)劑、孕酮受體拮抗劑、或諸如SPRM(選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑)的混合配置的孕酮受體配體。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的系統(tǒng)，其中所述激素、抗激素、或混合配置的激素包括雌激素受體激動(dòng)劑、雌激素受體拮抗劑、或諸如SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)的混合配置的雌激素受體配體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述化合物具有ER調(diào)節(jié)活性，并且選自下列各項(xiàng)組成的群組17貝塔-雌二醇、雌三醇、馬結(jié)合雌激素、單獨(dú)或與孕激素結(jié)合的ER-阿爾法選擇性激動(dòng)劑、他莫昔芬或其活性代謝產(chǎn)物、氟維司群、阻止新形成雌二醇的化合物，諸如芳香酶抑制劑、阿那曲唑、來曲唑和依西美坦。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的系統(tǒng)，所述激素、抗激素、或混合配置的激素包括具有雄激素受體調(diào)節(jié)活性的化合物，包括雄激素受體激動(dòng)劑、雄激素受體拮抗劑、或混合配置的雄激素受體配體。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述有效治療劑量的生物學(xué)活性化合物包括非激素化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述有效治療劑量的生物學(xué)活性化合物包括非留體激素。
13.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的系統(tǒng)，其中所述框架具有開口結(jié)構(gòu)，該開口結(jié)構(gòu)允許接觸所述沉積物的外表面的至少50 %。
14.一種制造子宮內(nèi)系統(tǒng)的方法，包括形成具有內(nèi)部空間和開口結(jié)構(gòu)的框架；提供有效治療劑量的生物學(xué)活性化合物的沉積物，用于治療從下列各項(xiàng)組成的群組中選出的病癥功能障礙性子宮出血、月經(jīng)過多、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、更年期病患、 骨質(zhì)疏松癥、以及泌尿生殖器萎縮癥，所述沉積物具有設(shè)有速率控制結(jié)構(gòu)的外表面；以及將沉積物插入到所述內(nèi)部空間中，使得所述外表面的絕大部分通過所述開口結(jié)構(gòu)暴露。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，還包括通過將包含所述化合物的聚合物基質(zhì)芯與速率控制膜共同擠壓而形成所述沉積物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種在功能障礙性子宮出血、月經(jīng)過多、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、更年期病患、骨質(zhì)疏松癥、以及泌尿生殖器萎縮癥的治療中使用的子宮內(nèi)系統(tǒng)(1)。該系統(tǒng)由框架(16)形成，所述框架限定了用于接納有效治療劑量的生物學(xué)活性化合物的沉積物(22)的內(nèi)部空間(20)。所述框架具有允許接觸沉積物外表面的絕大部分的開口結(jié)構(gòu)，且所述沉積物具有控制化合物在子宮內(nèi)的釋放速率的速率控制結(jié)構(gòu)(26)。所述框架上設(shè)有用于將框架保持在雌性哺乳動(dòng)物的子宮內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)保持元件(6)。
文檔編號A61F6/14GK102438562SQ201080019981
公開日2012年5月2日 申請日期2010年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月4日
發(fā)明者H·維恩斯特拉, T·M·T·馬爾德斯, W·德格拉夫 申請人:奧根農(nóng)股份公司