專(zhuān)利名稱(chēng)：具有羥基的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在聚乙二醇結(jié)構(gòu)部分和具有2個(gè)以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物的側(cè)鏈介以特定的連接基團(tuán)結(jié)合有具有羥基的生理活性物質(zhì)的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體及其用途。
背景技術(shù)：
對(duì)于使抗癌藥和抗炎藥等生理活性物質(zhì)、特別是難溶于水的該生理活性物質(zhì)與高分子載體結(jié)合而得的高分子結(jié)合體，期待生理活性物質(zhì)自身的體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)或水溶性等的改善、有效性的提高而進(jìn)行了研究。其中，結(jié)合有親水性和疏水性的聚合物的嵌段共聚物形成以承載生理活性物質(zhì)的疏水性聚合物為內(nèi)殼并由親水性聚合物覆蓋其表面的膠束，因而具有即使增加藥劑的承載量也可維持聚合物整體的水溶性的特性。專(zhuān)利文獻(xiàn)1中記載有形成膠束并呈水溶性的聚乙二醇和聚天門(mén)冬氨酸的嵌段共聚物上在不介以連接基團(tuán)的情況下結(jié)合有藥劑的化合物，專(zhuān)利文獻(xiàn)2中記載有使聚乙二醇類(lèi)和聚谷氨酸的嵌段共聚物的側(cè)鏈羧基與喜樹(shù)堿類(lèi)的酚羥基形成酯鍵而得的喜樹(shù)堿類(lèi)高分子衍生物。專(zhuān)利文獻(xiàn)3中記載有將聚乙二醇類(lèi)和聚天門(mén)冬氨酸的嵌段共聚物的側(cè)鏈羧基與紫杉烷類(lèi)的醇羥基結(jié)合而得的化合物，構(gòu)成聚天門(mén)冬氨酸鏈的琥珀酸單酰胺結(jié)構(gòu)部分形成酰亞胺，同時(shí)酯鍵會(huì)被切斷而釋放紫杉烷類(lèi)。此外，專(zhuān)利文獻(xiàn)4中記載有同樣地結(jié)合了鬼臼毒素類(lèi)的化合物，專(zhuān)利文獻(xiàn)5中記載有同樣地結(jié)合了考布他丁(Combretastatin)類(lèi)的化合物。專(zhuān)利文獻(xiàn)1 日本專(zhuān)利特許第沈94923號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)2 國(guó)際公開(kāi)第2004/39869號(hào)文本專(zhuān)利文獻(xiàn)3 國(guó)際公開(kāi)第2007/111211號(hào)文本專(zhuān)利文獻(xiàn)4 國(guó)際公開(kāi)第2007/135910號(hào)文本專(zhuān)利文獻(xiàn)5 國(guó)際公開(kāi)第2008/10463號(hào)文本專(zhuān)利文獻(xiàn)6 國(guó)際公開(kāi)第2006/120914號(hào)文本發(fā)明的概要專(zhuān)利文獻(xiàn)1中作為生理活性物質(zhì)記載了多柔比星，該高分子結(jié)合體由嵌段共聚物與多柔比星直接通過(guò)酰胺鍵結(jié)合而成。通常，酰胺鍵是化學(xué)上穩(wěn)定的結(jié)合形式，基于體內(nèi)水解的多柔比星釋放被認(rèn)為極緩慢，該高分子結(jié)合體的藥效存在疑問(wèn)。專(zhuān)利文獻(xiàn)2中記載的喜樹(shù)堿類(lèi)的高分子結(jié)合體的特征在于，通過(guò)使具有高反應(yīng)性的酚羥基與聚谷氨酸的羧基結(jié)合，從而形成生理活性物質(zhì)易于離解的酯鍵。專(zhuān)利文獻(xiàn)6中記載的胞苷類(lèi)代謝拮抗劑的高分子結(jié)合體的特征在于，通過(guò)使具有高反應(yīng)性的芳香族氨基與聚谷氨酸的羧基結(jié)合，從而形成生理活性物質(zhì)易于離解的鍵。因此，不易從使具有低反應(yīng)性的醇羥基等的生理活性物質(zhì)直接與聚谷氨酸結(jié)合而得的高分子結(jié)合體釋放出足夠量的該生理活性物質(zhì)。
專(zhuān)利文獻(xiàn)3、4和5的高分子結(jié)合體即使是具有醇羥基或反應(yīng)性低的酚羥基的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體，也可通過(guò)在主鏈具有琥珀酸單酰胺結(jié)構(gòu)部分而實(shí)現(xiàn)足夠量的生理活性物質(zhì)的釋放。然而，從高分子結(jié)合體的物性、對(duì)于多樣的藥劑的選擇范圍的擴(kuò)大、由代謝和分布的不同而產(chǎn)生的藥效提高和副作用等的減少等觀(guān)點(diǎn)來(lái)看，需要新的可成為醫(yī)藥品的高分子結(jié)合體。本發(fā)明人為了解決上述課題而認(rèn)真努力研究后，發(fā)現(xiàn)在聚乙二醇結(jié)構(gòu)部分和具有 2個(gè)以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物、特別是聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段共聚物的側(cè)鏈介以具有琥珀酸單酰胺結(jié)構(gòu)的特定連接基團(tuán)以酯鍵結(jié)合有具有羥基的生理活性物質(zhì)的化合物與在聚乙二醇-聚天門(mén)冬氨酸嵌段共聚物的側(cè)鏈直接結(jié)合有生理活性物質(zhì)的化合物相比，有時(shí)顯示出更高的治療效果，還發(fā)現(xiàn)通過(guò)適當(dāng)選擇作為該連接基團(tuán)的構(gòu)成要素的胺成分，可實(shí)現(xiàn)適合于所結(jié)合的生理活性物質(zhì)的釋放速度的調(diào)節(jié)，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及以下的(1) (25) 0(1)生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體，其中，在聚乙二醇結(jié)構(gòu)部分和具有2個(gè)以上的
羧基的聚合物的嵌段共聚物的側(cè)鏈羧基中的至少-式(II )
-個(gè)上以酰胺鍵結(jié)合有以通式(I )或通
權(quán)利要求
1.生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體，其特征在于，在聚乙二醇結(jié)構(gòu)部分和具有2個(gè)以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物的側(cè)鏈羧基中的至少一個(gè)上以酰胺鍵結(jié)合有以通式(I )或通式(II )
2.如權(quán)利要求1所述的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體，其特征在于，具有2個(gè)以上的羧基的聚合物為聚氨基酸或其衍生物。
3.如權(quán)利要求2所述的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體，其特征在于，聚氨基酸為聚谷氨酸。
4.如權(quán)利要求1 3中的任一項(xiàng)所述的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體，其特征在于，生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體為以通式(III)
5.如權(quán)利要求4所述的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體，其特征在于，R1為(Cl C3)烷基，R2為(C2 C6)亞烷基，R3為(Cl C3)酰基，b為100 300的整數(shù)，i表示1 90 的整數(shù)，j、k、m、η分別表示O 90的整數(shù)，且i+j+k+m+n為6 90的整數(shù)。
6.如權(quán)利要求4或5所述的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體，其特征在于，R1為甲基，R2 % 1,3-亞丙基，R3為乙酰基，R4、R5和R6中的R8、R9均為氫原子，CX-CY為CH-CH0
7.如權(quán)利要求1 6中的任一項(xiàng)所述的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體，其特征在于，所述具有一個(gè)以上的羥基的生理活性物質(zhì)為抗癌藥。
8.如權(quán)利要求7所述的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體，其特征在于，抗癌藥為紫杉烷類(lèi)。
9.如權(quán)利要求8所述的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體，其特征在于，紫杉烷類(lèi)為紫杉醇或多烯紫杉醇。
10.如權(quán)利要求7所述的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體，其特征在于，抗癌藥為鬼臼毒素類(lèi)。
11.如權(quán)利要求10所述的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體，其特征在于，鬼白毒素類(lèi)為鬼臼毒素、表鬼白毒或鬼白噻吩苷。
12.如權(quán)利要求7所述的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體，其特征在于，抗癌藥為考布他丁類(lèi)。
13.如權(quán)利要求12所述的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體，其特征在于，考布他丁類(lèi)為考布他丁 Al或考布他丁 A4。
14.如權(quán)利要求7所述的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體，其特征在于，抗癌藥為核酸類(lèi)抗癌藥。
15.如權(quán)利要求14所述的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體，其特征在于，核酸類(lèi)抗癌藥為吉西他濱、卡培他濱、去氧氟尿苷、阿糖胞苷或3’ -乙炔基胞苷。
16.如權(quán)利要求7所述的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體，其特征在于，抗癌藥為喜樹(shù)堿或其類(lèi)似物。
17.如權(quán)利要求7所述的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體，其特征在于，抗癌藥為多柔比星、氨柔比星或阿柔比星。
18.如權(quán)利要求1 6中的任一項(xiàng)所述的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體，其特征在于， 所述具有一個(gè)以上的羥基的生理活性物質(zhì)為抗炎藥。
19.如權(quán)利要求18所述的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體，其特征在于，抗炎藥為類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥。
20.如權(quán)利要求1 6中的任一項(xiàng)所述的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體，其特征在于， 所述具有一個(gè)以上的羥基的生理活性物質(zhì)為鎮(zhèn)痛藥、生發(fā)劑或基于心肌梗塞面積縮小效果的心肌保護(hù)劑。
21.如權(quán)利要求20所述的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體，其特征在于，鎮(zhèn)痛藥、生發(fā)劑或基于心肌梗塞面積縮小效果的心肌保護(hù)劑為腺苷。
22.如權(quán)利要求1 21中的任一項(xiàng)所述的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體，其特征在于， 在水中形成膠束。
23.醫(yī)藥品，其特征在于，將權(quán)利要求1 22中的任一項(xiàng)所述的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體質(zhì)作為有效成分。
24.抗癌藥，其特征在于，將權(quán)利要求7 17中的任一項(xiàng)所述的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體質(zhì)作為有效成分。
25.抗炎藥，其特征在于，將權(quán)利要求18或19所述的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體質(zhì)作為有效成分。
全文摘要
人們需要可不依賴(lài)于機(jī)體的酶而釋放出藥劑，且可期待高治療效果的生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體。本發(fā)明提供生理活性物質(zhì)的高分子結(jié)合體，其中，在聚乙二醇結(jié)構(gòu)部分和具有2個(gè)以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物的側(cè)鏈羧基中的至少一個(gè)上以酰胺鍵結(jié)合有以通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)表示的取代基；式中，R8、R9分別獨(dú)立地表示氫原子或可具有取代基的(C1～C6)烷基，R10表示氫原子、可具有取代基的(C1～C40)烷基、可具有取代基的(C1～C40)芳烷基、可具有取代基的芳基、羧基被保護(hù)的氨基酸殘基或可具有取代基的糖殘基，CX-CY表示CH-CH或C＝C(雙鍵)，A表示從具有一個(gè)以上的羥基的生理活性物質(zhì)去除所述一個(gè)以上的羥基中的任意一個(gè)羥基而得的殘基。
文檔編號(hào)A61K47/48GK102421827SQ201080021960
公開(kāi)日2012年4月18日 申請(qǐng)日期2010年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月15日
發(fā)明者北川正行, 江原敬子, 瀨野千惠子, 高鹽一俊 申請(qǐng)人:日本化藥株式會(huì)社