專利名稱：福司氟康唑衍生物、合成和在長效制劑中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有機化學，特別是前體藥物和藥物制劑。
背景技術：
氟康唑，也稱為大扶康(Diflucan )，是一種三唑抗真菌劑，首先描述于UK專利申請2099818 (Pfizer Limited)中。其在全世界用于治療由于念珠菌、隱球菌和其它條件致病性酵母菌(opportunistic yeast)或真菌引起的感染。該藥物可作為片劑(50、 100或200mg)、口服混懸劑和靜脈注射劑(200或400mg)利用。當用于治療侵入性念珠菌病例如血流感染、深部組織部位或其它正常無菌部位感染時，給予氟康唑的初次負荷劑量為SOOmg ( 口服或靜脈注射)，接著日維持劑量為400mg( 口服或靜脈注射)。SOOmg或以上的較高日劑量可在經(jīng)選擇的情況下使用(J. Infect. 1993，16 :133_146. Clin. Infect. Dis. 2004，38 :161_189.Clin. Infect. Dis. 2003，36 :1221_1228. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1999，18 165-174)。磷酸酯被廣泛用于制備供靜脈內(nèi)給藥的水溶性的前體藥物。專利申請 W09728169 (Pfizer)公開氟康唑的磷酸酯，特別是福司氟康唑(fosfluconazole)或 Prodif ，其前體藥物由氟康唑的羥基與磷酸進行酯化所產(chǎn)生。在體內(nèi)，其快速水解而呈現(xiàn)出與氟康唑等同的臨床作用。氟康唑的磷酸酯酯化使得該化合物在PH 4-12的水溶液中具有高的溶解度。過去給予400mg氟康唑必須200mL體積，而給予等同于400mg氟康唑的福司氟康唑僅需5mL溶液，體積上降低了 40-倍，因此允許快速濃注。在患有需要高劑量抗真菌劑的深位真菌病的患者中，進行多種相伴藥物治療以及輔助療法，如補液。但是，在并發(fā)嚴重隱晦疾病，特別是心力衰竭、呼吸衰竭或腹水的患者中，補液可能局限于調整體內(nèi)含水量和電解質的平衡。與氟康唑相比，福司氟康唑較易用于深位真菌病患者，因為其可通過快速濃注給藥，從而顯著降低容量負荷。(Japanese Pharmacology&Therapeutics 2005，33 (4)， 267-302)。氟康唑的每日維持計量嚴重限制真菌感染的有效治療。這種服藥日程導致臨床人員較高的工作負荷，和更重要的是，差的患者依從性，因此增加了給予亞適量的可能性， 最終導致出現(xiàn)抗性真菌株的出現(xiàn)。已確定藥物進入目標酶(真菌細胞色素P-450-依賴性酶羊毛留醇14-α-脫甲基酶)的降低，是在白色念珠菌中產(chǎn)生抗性的機制之一(Clin. Microbiol. Rev. 1999，12 :501_517)。同樣地，光滑念珠菌(C. glabrata)暴露于氟康唑的亞治療劑量(即< 400mg/日)可導致不僅對氟康唑還對其它唑類(即伊曲康唑和伏立康唑) 的抗性(Antimicrob. Agents Chemother. 2005，49 :783_787)。還令人關注地注意到編碼目標酶的基因ERGll的過表達導致產(chǎn)生高濃度的所述目標酶，產(chǎn)生對更高胞內(nèi)氟康唑濃度以抑制細胞內(nèi)所有的酶分子的需要。當患者的依從性是問題時，長效劑量的劑型是一個可能的解決方案，其中單次給藥導致在延長的時期內(nèi)持續(xù)釋放藥物。這種劑型簡化了患者需要遵守的給藥方案，因此降低了使用更精確給藥方案時出現(xiàn)的不依從的可能性。這些劑型中的一種是貯庫(Cbpot)制齊IJ，其能以各種途徑給藥，包括肌內(nèi)注射。制備出貯庫劑量注射劑，以提供從給藥部位緩慢吸收藥物，通常每次可在患者全身保持治療水平數(shù)日或數(shù)周。貯庫劑量注射劑是有代價的。注射的體積越大，注射就越疼痛。Jorgensen等(Arm Pharmacother. 1996 ；30 (7-8) :729_32)已顯示疼痛和皮下注射體積之間的相互關系，體積為l_1.5mL與體積為0.5mL或以下相比引起明顯的更加疼痛。因此，要求盡可能將注射的體積最小化。^it W005006860 (The Board of Governors for Higher Education State of Rhode Island and Providence Plantations)公開了連接于脂肪醇的磷酸三酯。

Nguyen-Hai Nam 等(Bioorg Med Chem. 2004 12 月 1 日；12 (23) :6255_69)合成和評價了氟康唑的脂肪醇和碳水化合物磷酸酯。本發(fā)明的一個目的是提供氟康唑衍生物和制劑，其在有效用于治療哺乳動物(包括人)的濃度下在持續(xù)的時間期間內(nèi)遞送該藥物。這些氟康唑形式和制劑必須是安全的， 即具有最小的副作用并具有適當?shù)乃幬飫恿W分布。本發(fā)明的一個目的是提供氟康唑衍生物和制劑，其相對于當前可利用的制劑能改善一或多種下列的藥物動力學參數(shù)較長的半衰期、增加分布容量、延長藥物釋放、持久的血漿濃度或較長的作用持續(xù)時間。本發(fā)明的一個目的是提供與當前可利用的劑型相比時為高負荷劑量的氟康唑衍生物和制劑。本發(fā)明的一個目的是提供氟康唑的化學穩(wěn)定的衍生物。本發(fā)明的另一個目的是提供氟康唑的化學穩(wěn)定制劑。本發(fā)明還有一個目的是提供氟康唑的可溶性衍生物。本發(fā)明的一個目的是將要給予的氟康唑的劑數(shù)最小化。本發(fā)明的一個目的是提供允許快速濃注的氟康唑衍生物或制劑。本發(fā)明的另一個目的是在患者中提供氟康唑的貯庫。本發(fā)明的一個目的是提供避免疼痛給藥的適當體積的氟康唑可注射制劑。本發(fā)明的一個目的是提供能降低抗性真菌株出現(xiàn)的氟康唑衍生物和制劑。本發(fā)明的一個目的是提供可增加細胞內(nèi)氟康唑濃度的氟康唑衍生物和制劑。發(fā)明概述本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)某些具有令人關注的溶解度分布的福司氟康唑衍生物在某些親脂性溶劑中呈現(xiàn)出有價值的高溶解度。特別是，本發(fā)明的某些福司氟康唑衍生物高度適合于脂類制劑和可注射貯庫制劑。這些制劑甚至在給藥后2個月內(nèi)都呈現(xiàn)出有效的血漿濃度。另外，本發(fā)明以對患者和臨床人員均方便給藥的方式達到這種最終所要求的增加藥物負荷和延長遞送。本發(fā)明涉及一種式(I)化合物及其鹽、N-氧化物、季胺和立體異構體
權利要求
1.式(I)化合物及其鹽、N-氧化物、季胺和立體異構體
2.權利要求1的化合物，其中R2是留烷基或選自下列的基團
3.權利要求1的化合物，其中R2是甾烷基或集團
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中所述留烷基是膽留烷基。
5.權利要求1-4中任一項的化合物，其中R1是乙基。
6.權利要求1-4中任一項的化合物的鹽，其中R1是氫且所述鹽是一鈉鹽。
7.一種藥用組合物，其包含藥學上可接受的載體和作為活性成分的有效量的權利要求 1-6中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
8.權利要求7的藥用組合物，其中該藥用組合物靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、關節(jié)內(nèi)、 病灶內(nèi)、心室內(nèi)、經(jīng)脊椎注射、經(jīng)骨髓輸液或經(jīng)皮給予。
9.權利要求1-6中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用作為藥物。
10.權利要求1-6中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備預防或治療真菌感染的藥物的用途。
11.權利要求1-6中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于預防或治療真菌感染中。
12.一種預防或治療真菌感染的方法，其包含給予需要此種預防或治療的患者有效量的權利要求1-6中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
13.一種制備權利要求1-6中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，其包含al)在適當?shù)姆磻橘|中，使氟康唑與式(II)的亞磷酰胺反應，由此得到式(III)的亞磷酸酯，然后進一步使所述式(III)的亞磷酸酯與氧化劑反應；或者
14.按權利要求13中定義的式(II)的亞磷酰胺、式(III)的亞磷酸酯或式(IV)的氯化磷酸酯。
15.式(VI)化學基團作為引入基團的用途
16.一種改進氟康唑的親脂性的方法，其包含將所述氟康唑轉化為權利要求1-6中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
17.—種延長氟康唑的釋放的方法，其包含將所述氟康唑轉化為權利要求1-6中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其鹽、N-氧化物、季胺和立體異構體，其中R1-R8按權利要求書中定義。本發(fā)明還涉及用于制備式(I)化合物的中間體和方法。本發(fā)明還涉及式(I)化合物作為藥物的用途，特別是用于預防或治療真菌感染。
文檔編號A61P17/00GK102439018SQ201080022291
公開日2012年5月2日 申請日期2010年3月3日 優(yōu)先權日2009年3月19日
發(fā)明者J·F·M·沃爾斯波爾斯, Y·R·J·P·戈尼森 申請人:塞普斯制藥有限公司