專(zhuān)利名稱(chēng)：含有npyy5受體拮抗劑的固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于改善NPYY5受體拮抗劑水溶性的制劑。具體而言，涉及特征在于含有羧甲基乙基纖維素作為非晶質(zhì)穩(wěn)定劑的反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺?；被?環(huán)己甲酰胺的固體制劑。
背景技術(shù)：
神經(jīng)肽Y(以下記為NPY)為含有36個(gè)氨基酸殘基的肽，于1982年從豬腦中分離獲得。NPY廣泛分布于人和動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和末梢組織中。在現(xiàn)有的報(bào)告中，明確NPY在中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有進(jìn)食促進(jìn)作用、抗痙攣?zhàn)饔?、學(xué)習(xí)促進(jìn)作用、抗焦慮作用、抗應(yīng)激作用等，而且也存在與抑郁癥、阿爾茨海默型癡呆、帕金森氏病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系密切的可能性。另外，由于在末梢組織中NPY引起血管等平滑肌或心肌的收縮，所以也被認(rèn)為與循環(huán)系統(tǒng)疾病有關(guān)。此外，已知還與肥胖癥、糖尿病、激素異常等代謝性疾病有關(guān)(Trends in Pharmacological Sciences，Vol. 15，153 (1994))。因此，NPY受體拮抗劑存在成為針對(duì)上述與NPY受容體有關(guān)的各種疾病的預(yù)防或治療藥的可能性。到目前為止在NPY受容體中已發(fā)現(xiàn)Y1、Y2、Y3、Y4、TO和Y6亞型(Trends in Pharmacological Sciences, Vol. 18,372(1997))。Y5受容體至少與進(jìn)食功能有關(guān)，提示其拮抗劑可作為抗肥胖藥(Peptides, Vol. 18,445(1997))。作為此類(lèi)NPYY5受體拮抗劑，示出在國(guó)際公開(kāi)小冊(cè)子W001/37擬6、W003/076374中記載的化合物，特別是反-N- (5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺?；被?環(huán)己甲酰胺顯示出高的抗肥胖效果。本藥雖然口服給藥，但根據(jù)本發(fā)明人的研究表明，其水溶解度低，由于藥物在消化道未充分溶解，所以吸收量降低。就這樣的藥物而言，隨著給藥量增加， 藥物的吸收率降低，與空腹時(shí)相比，吸收率因進(jìn)食時(shí)的消化運(yùn)動(dòng)(因消化道的收縮運(yùn)動(dòng)引起的機(jī)械刺激、消化液分泌量增加、消化道內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng)等)而容易發(fā)生波動(dòng)，所以可能會(huì)無(wú)法獲得所期待的治療效果或引起預(yù)料之外的有害影響。因此，提高藥物從固體制劑中的溶出速率在開(kāi)發(fā)口服給藥制劑方面是特別重要的。作為改善固體制劑中水難溶性藥物相對(duì)于水的溶解性的手段，可采用藥物分子均勻分散于固體狀態(tài)的基質(zhì)中，藥物分子處于不形成結(jié)晶的狀態(tài)(非晶質(zhì))的固體分散體。作為這樣的固體分散體，研究了含有藥物、非晶質(zhì)穩(wěn)定劑和非晶質(zhì)化誘導(dǎo)劑的制劑。例如，專(zhuān)利文獻(xiàn)1中公開(kāi)了特征在于對(duì)含有鹽酸尼卡地平、作為非晶質(zhì)化誘導(dǎo)劑的15重量％的尿素和作為非晶質(zhì)穩(wěn)定劑的羥丙甲基纖維素的制劑進(jìn)行加熱或機(jī)械化學(xué)處理的固體分散體。另外，專(zhuān)利文獻(xiàn)2中公開(kāi)了特征在于對(duì)含有鹽酸依福地平、作為非晶質(zhì)化誘導(dǎo)劑的11重量％ 的尿素和作為非晶質(zhì)穩(wěn)定劑的琥珀酸羥丙甲基纖維素醋酸酯的制劑進(jìn)行加熱或機(jī)械化學(xué)處理的固體分散體。此外，非專(zhuān)利文獻(xiàn)1中公開(kāi)了含有硝苯地平、聚乙烯吡咯烷酮和7重量％的尿素的固體分散體。但是，專(zhuān)利文獻(xiàn)1、2的固體分散體是制備方法為高溫加熱或機(jī)械化學(xué)處理等對(duì)于藥物而言施加過(guò)度負(fù)荷的方法，有藥物分解之虞。另外，雖然專(zhuān)利文獻(xiàn)3中記載鹽酸依福地平的水溶解度增大，專(zhuān)利文獻(xiàn)4中記載環(huán)孢素A的水溶解度增大，專(zhuān)利文獻(xiàn)5中記載比卡魯胺的水溶解度增大，專(zhuān)利文獻(xiàn)6中記載氨磷汀的水溶解度增大，專(zhuān)利文獻(xiàn)7中記載伊曲康唑的水溶解度增大，專(zhuān)利文獻(xiàn)8中記載6-羥基-5，7- 二甲基-2-甲基氨基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑的水溶解度增大，非專(zhuān)利文獻(xiàn)1中記載硝苯地平的水溶解度增大，非專(zhuān)利文獻(xiàn) 2中記載”-0-(4-甲氧基苯基)乙?；野彼岬乃芙舛仍龃螅捎谒幬锏木壒?，最適的非晶質(zhì)穩(wěn)定劑、非晶質(zhì)化誘導(dǎo)劑的種類(lèi)或最適摻混量未必相同。另外，專(zhuān)利文獻(xiàn)9中雖然記載了水難溶性藥物的固體分散體，但未具體記載本發(fā)明固體制劑摻混有的NPYY5受體拮抗劑的制劑。需要說(shuō)明的是，雖然本申請(qǐng)人針對(duì)NPYTO受體拮抗劑的固體制劑進(jìn)行過(guò)專(zhuān)利申請(qǐng)，但未使用羧甲基乙基纖維素(PCT/JP2008/066818號(hào))?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)1專(zhuān)利文獻(xiàn)2專(zhuān)利文獻(xiàn)3專(zhuān)利文獻(xiàn)4專(zhuān)利文獻(xiàn)5專(zhuān)利文獻(xiàn)6專(zhuān)利文獻(xiàn)7專(zhuān)利文獻(xiàn)8專(zhuān)利文獻(xiàn)9非專(zhuān)利文獻(xiàn)非專(zhuān)利文獻(xiàn)1 平成17年度藥物設(shè)計(jì)等人類(lèi)科學(xué)研究重點(diǎn)研究報(bào)告書(shū)第3領(lǐng)域課題編號(hào)KH310M (發(fā)行日2006年7月31日)非專(zhuān)利文獻(xiàn)2 藥劑學(xué) Vol. 53，No. 4，p. 221-228

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題因此，需要開(kāi)發(fā)改善NPYY5受體拮抗劑，特別是反-N_(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺?；被?環(huán)己甲酰胺的溶解性的新型固體制劑。解決課題的手段因此，本發(fā)明深入研究發(fā)現(xiàn)，在NPYY5受體拮抗劑的固體制劑中，若含有羧甲基乙基纖維素(以下也稱(chēng)CMEC)，根據(jù)需要含有非晶質(zhì)化誘導(dǎo)劑，則可改善NPYTO受體拮抗劑，特別是反-N_(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺?；被?環(huán)己甲酰胺的溶解性。S卩，本發(fā)明涉及(1)固體制劑，其特征在于，含有以式(I)表示的化合物、其前藥、其制藥上容許的鹽或它們的溶劑合物和羧甲基乙基纖維素國(guó)際公開(kāi)第97/06781號(hào)小冊(cè)子 日本特開(kāi)平9-3098 號(hào)公報(bào) 日本特開(kāi)平2-497 號(hào)公報(bào) 日本特表2004-5^358號(hào)公報(bào) 日本特開(kāi)2004-143185號(hào)公報(bào) 日本特表2002-529519號(hào) 日本特開(kāi)2004-67606號(hào)公報(bào) 日本特開(kāi)平9-3098 號(hào)公報(bào) 國(guó)際公開(kāi)第2007/108463號(hào)小冊(cè)子
權(quán)利要求
1.固體制劑，其特征在于，含有以式(I)表示的化合物、其前藥、其制藥上容許的鹽或它們的溶劑合物和羧甲基乙基纖維素，
2.權(quán)利要求1的固體制劑，其含有以式⑴表示的化合物、其制藥上容許的鹽或它們的溶劑合物和羧甲基乙基纖維素，式中，
3.權(quán)利要求1的固體制劑，其含有以下式表示的化合物、其制藥上容許的鹽或它們的溶劑合物和羧甲基乙基纖維素，
4.權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)的固體制劑，其中，所述制劑中的以式(I)表示的化合物、 其前藥、其制藥上容許的鹽或它們的溶劑合物的含量為5 50重量％。
5.權(quán)利要求4的固體制劑，其中，所述制劑中的以式(I)表示的化合物、其前藥、其制藥上容許的鹽或它們的溶劑合物的含量為15 30重量％。
6.權(quán)利要求4的固體制劑，其中，所述制劑中的以式(I)表示的化合物、其前藥、其制藥上容許的鹽或它們的溶劑合物的含量為25 30重量％。
7.權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)的固體制劑，其中，所述制劑中的以式(I)表示的化合物為反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺?；被?環(huán)己甲酰胺。
8.權(quán)利要求7的固體制劑，其含有5 50重量％的反-N-(5-三氟甲基批唆-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)環(huán)己甲酰胺和50 95重量％的羧甲基乙基纖維素。
9.權(quán)利要求7的固體制劑，其含有15 30重量％的反-N-(5-三氟甲基批唆-2-基)-4-(叔丁基磺?；被?環(huán)己甲酰胺和70 85重量％的羧甲基乙基纖維素。
10.權(quán)利要求7的固體制劑，其含有25 30重量％的反-N-(5-三氟甲基批唆-2-基)-4-(叔丁基磺?；被?環(huán)己甲酰胺和70 75重量％的羧甲基乙基纖維素。
11.權(quán)利要求1 10中任一項(xiàng)的固體制劑，其中，反-N-(5-三氟甲基批唆-2-基)-4-(叔丁基磺?；被?環(huán)己甲酰胺和羧甲基乙基纖維素的摻混比例為 1 1 1 19。
12.權(quán)利要求11的固體制劑，其中，反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺?；被?環(huán)己甲酰胺和羧甲基乙基纖維素的摻混比例為1 2.33 1 5.67。
13.權(quán)利要求11的固體制劑，其中，反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺?；被?環(huán)己甲酰胺和羧甲基乙基纖維素的摻混比例為1 2.33 1 3。
14.權(quán)利要求1 13中任一項(xiàng)的固體制劑，其進(jìn)一步含有非晶質(zhì)化誘導(dǎo)劑。
15.權(quán)利要求14的固體制劑，其中，非晶質(zhì)化誘導(dǎo)劑為選自氨基酸或它的鹽、天冬酰苯丙氨酸甲酯、異抗壞血酸或它的鹽、抗壞血酸或它的鹽、硬脂酸酯、氨基乙磺酸、肌醇、乙脲、 枸櫞酸或它的鹽、甘草酸或它的鹽、葡糖酸或它的鹽、肌酐、水楊酸或它的鹽、酒石酸或它的鹽、琥珀酸或它的鹽、醋酸鈣、糖精鈉、氫氧化鋁、山梨酸或它的鹽、脫氫醋酸或它的鹽、硫代蘋(píng)果酸鈉、煙酰胺、尿素、富馬酸或它的鹽、聚乙二醇類(lèi)、麥芽糖、麥芽醇、甘露醇、葡甲胺、去氧膽酸鈉和磷脂酰膽堿中的1或2種以上。
16.權(quán)利要求14的固體制劑，其中，非晶質(zhì)化誘導(dǎo)劑為尿素。
17.權(quán)利要求14 16中任一項(xiàng)的固體制劑，其中，所述制劑中的非晶質(zhì)化誘導(dǎo)劑的含量不足8重量％。
18.權(quán)利要求17的固體制劑，其中，所述制劑中的非晶質(zhì)化誘導(dǎo)劑的含量為0.1 6重量％。
19.權(quán)利要求17的固體制劑，其中，所述制劑中的非晶質(zhì)化誘導(dǎo)劑的含量為2 4重量％。
20.權(quán)利要求1 13中任一項(xiàng)的固體制劑，其不含有非晶質(zhì)化誘導(dǎo)劑。
21.權(quán)利要求1 20中任一項(xiàng)的固體制劑，其中，所述固體制劑為固體分散體。
22.權(quán)利要求1 21中任一項(xiàng)的固體制劑，其通過(guò)噴霧干燥法制得。
23.含有權(quán)利要求1 22中任一項(xiàng)的固體制劑的片劑。
24.權(quán)利要求23的片劑，其中，每1片的重量為450 550mg。
25.通過(guò)噴霧干燥法制備權(quán)利要求22的固體制劑的方法。
26.改善反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)環(huán)己甲酰胺的溶解性的方法，其特征在于，向含有反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基) 環(huán)己甲酰胺的固體制劑中添加羧甲基乙基纖維素。
27.改善反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺?；被?環(huán)己甲酰胺的溶解性的方法，其特征在于，向含有反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基) 環(huán)己甲酰胺和羧甲基乙基纖維素的固體制劑中添加非晶質(zhì)化誘導(dǎo)劑。
28.通過(guò)含有羧甲基乙基纖維素，在日本藥局方溶出試驗(yàn)法的溶出試驗(yàn)第2液中，在試驗(yàn)開(kāi)始60分鐘后控制反-N- (5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺?；被?環(huán)己甲酰胺的溶出率在60%以上，且在180分鐘后控制溶出率在70%以上的方法。
全文摘要
本發(fā)明提供即使制劑中高含量含有NPYY5受體拮抗劑也可改善NPYY5受體拮抗劑的水溶解度的制劑。若是含有NPYY5受體拮抗劑、羧甲基乙基纖維素、所需的非晶質(zhì)化誘導(dǎo)劑的固體制劑，則可改善NPYY5受體拮抗劑的溶出性。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102438623SQ201080022508
公開(kāi)日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2010年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月19日
發(fā)明者村上有紀(jì), 清中岳二, 藤井見(jiàn)奈子 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社