專利名稱：用于調(diào)節(jié)緊密連接蛋白介導(dǎo)的功能和治療皮膚病的包含前列腺素衍生物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于調(diào)節(jié)緊密連接蛋白(claudin)介導(dǎo)的功能的方法和組合物。 本發(fā)明還涉及一種用于治療皮膚病的方法和組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種用于調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物對(duì)象中緊密連接蛋白表達(dá)的方法或組合物。
背景技術(shù)：
上皮細(xì)胞層在區(qū)分各種組織并通過(guò)由緊密連接(TJs)構(gòu)成的細(xì)胞間屏障來(lái)維持它們的局部穩(wěn)態(tài)、以及決定器官的形態(tài)發(fā)生并調(diào)節(jié)器官功能中發(fā)揮著重要的作用。TJs是在多種細(xì)胞類型和組織中發(fā)現(xiàn)的屏障形成細(xì)胞-細(xì)胞連接，并且調(diào)節(jié)屏障活性或溶質(zhì)經(jīng)過(guò)上皮細(xì)胞層的滲透性?，F(xiàn)已表明有4種不同類型的整合膜蛋白(integral membrane protein)定位于緊密連接中閉合蛋白(occludin)、連接粘附分子、緊密連接蛋白(claudin)、禾口 tricellulin。小鼠和人中形成細(xì)胞旁屏障的緊密連接蛋白(緊密連接(TJ)鏈的主要成分)由至少M(fèi)個(gè)家族成員所組成，且現(xiàn)在被認(rèn)為主要構(gòu)成功能TJ鏈。不斷地有證據(jù)證明，緊密連接蛋白的組合決定了與細(xì)胞之間的細(xì)胞旁通透性有關(guān)的屏障的特定特能。近來(lái)，細(xì)胞培養(yǎng)和小鼠中的緊密連接蛋白功能分析已提示基于緊密連接蛋白的 TJs可能在上皮微環(huán)境的調(diào)節(jié)中具有關(guān)鍵性作用，而微環(huán)境對(duì)于各種生物學(xué)功能(如控制細(xì)胞增殖)是重要的。據(jù)報(bào)導(dǎo)，連續(xù)的基于緊密連接蛋白的TJs出現(xiàn)在表皮，并且基于緊密連接蛋白的緊密連接對(duì)于哺乳動(dòng)物皮膚的屏障功能是重要的(J Cell Biol. 2002年3月18日； 156 (6)，1099-1111，該引證文獻(xiàn)通過(guò)引用并入本文)。緊密連接蛋白-15是以與其它類型的緊密連接蛋白的不同組合而表達(dá)于小鼠的許多器官中的一類緊密連接蛋白。本發(fā)明人報(bào)道了 TJs的基于緊密連接蛋白-15 的形成以組構(gòu)包括離子電導(dǎo)率的微環(huán)境對(duì)于小腸的正常大小的形態(tài)發(fā)生是重要的 (Gastroenterology 2008 ；134:523-534，該引證文獻(xiàn)通過(guò)引用并入本文)。前列腺素(下文稱為PG(S))為脂肪酸衍生物，是有機(jī)羧酸類成員，其包含在人或其它哺乳動(dòng)物的組織或器官中，具有廣泛的生理活性。自然中發(fā)現(xiàn)的PGs (原始PGs) —般具有前列腺烷酸骨架，如下式(A)所示
權(quán)利要求
1. 一種用于治療哺乳動(dòng)物對(duì)象中的皮膚病的藥物組合物，其包含有效量的式(I )所示的脂肪酸衍生物
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中Ra被單或二鹵素取代。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中Z為C=0。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中B為-CH2-CH2-并且Ra被單或二鹵素取代。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中B為-CH2-CH2-并且Z為C=0。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中B為-CH2-CH2-,Z為C=O并且Ra被單或二鹵素取代。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中B為-CH2-CH2-并且Ra被單或二氟取代。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中Z為C=O并且Ra被單或二氟取代。
9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中B為-CH2-CH2-,Z為C=O并且Ra被單或二氟取代。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中L為氧代基，M為氫或羥基，N為氫，B 為-CH2-CH2-并且Ra被單或二鹵素取代?；騿捂I
11.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中L為氧代基，M為氫或羥基，N為氫，Z為C=0，Ra 被單或二鹵素取代。
12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中L為氧代基，M為氫或者羥基，N為氫，B 為-CH2-CH2-, Z為C=O并且Ra被單或二鹵素取代。
13.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中L為氧代基，M為氫或羥基，N為氫，B為-CH2-CH2-, R1為飽和二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂肪族烴并且Ra被單或二氟取代。
14.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中L為氧代基，M為氫或羥基，N為氫，B為-CH2-CH2-, Z為C=0，R1為飽和二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂肪族烴。
15.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述脂肪酸衍生物為 (-)-7-[(2R, 4aR, 5R, 7aR)-2-(1, 1_ 二氟戊基)_2_ 羥基-6-氧代八氫環(huán)戊[b]吡喃 _5_ 基] 庚酸或其官能衍生物。
16.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述皮膚病為皮膚潰瘍或褥瘡。
17.一種用于調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物對(duì)象中緊密連接蛋白介導(dǎo)的功能的藥物組合物，其包含有效量的式(I)所示的脂肪酸衍生物
18.如權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述緊密連接蛋白為緊密連接蛋白-15。
19.如權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述緊密連接蛋白介導(dǎo)的功能為表皮屏障功能。
20.一種用于調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物對(duì)象中緊密連接蛋白的表達(dá)的藥物組合物，其包括對(duì)有需要的對(duì)象給予有效量的式(I)所示的脂肪酸衍生物
21.如權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述緊密連接蛋白為緊密連接蛋白-15。
全文摘要
本申請(qǐng)公開(kāi)了一種用于調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物對(duì)象中緊密連接蛋白介導(dǎo)的功能的藥物組合物，其包括對(duì)有需要的對(duì)象給予有效量的特定脂肪酸衍生物。本申請(qǐng)還公開(kāi)了一種用于治療皮膚病的方法、以及利用上述同一脂肪酸衍生物來(lái)調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物對(duì)象中緊密連接蛋白的表達(dá)的方法。
文檔編號(hào)A61K31/558GK102448463SQ20108002305
公開(kāi)日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2010年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月27日
發(fā)明者上野隆司, 月田早智子 申請(qǐng)人:國(guó)立大學(xué)法人大阪大學(xué), 蘇坎波公司