專利名稱：用于減少注射引起的皮膚反應(yīng)的腎上腺素能受體激動(dòng)劑和填充劑的可注射組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及外科手術(shù)及皮膚病學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明涉及ー種可注射的組合物，其包括腎上腺素能受體激動(dòng)劑(優(yōu)選地為溴莫尼定)和填充劑(優(yōu)選地為透明質(zhì)酸)。本發(fā)明用于預(yù)防和/或治療由美容手術(shù)引起的表面瘀傷及流血。
背景技術(shù)：
表面瘀傷及較小程度的流血是很多美容手術(shù)(包括皮下填充劑注射、肉毒桿菌毒素注射及鐳射磨皮)的常見結(jié)果，報(bào)告顯示平均約占手術(shù)時(shí)間的三分之一。而抽脂木、豐胸術(shù)/胸部提升、面部拉皮以及腹壁整形術(shù)等外科手術(shù)中會(huì)出現(xiàn)更嚴(yán)重的瘀傷。由于填充劑的皮下或皮內(nèi)注射造成血管損傷或血管壁破裂而引起的瘀斑、瘀傷、血液成分滲出會(huì)馬上導(dǎo)致炎癥、發(fā)紅以及水腫，這些繼發(fā)性即時(shí)反應(yīng)的處理是大家尤其關(guān)心的問題。盡管一般認(rèn)為發(fā)紅、皮膚紅斑、瘀傷及流血不是大問題，但是大多數(shù)的醫(yī)師會(huì)在手術(shù)前提醒病人為這些可能發(fā)生的癥狀作好準(zhǔn)備。特別地，醫(yī)師們通常會(huì)注意不在手術(shù)前和手術(shù)后使用阿司匹林或其它抗凝血藥物，而是在手術(shù)后立即大量使用冰袋，同時(shí)常常使用山金車(一種用于促進(jìn)愈合的草藥)。這種缺陷常常會(huì)讓ー些病人沮喪，尤其是那些進(jìn)行美容手術(shù)的病人。特別是對(duì)于瘀傷/流血的結(jié)果，醫(yī)師們報(bào)告指出，病人們最關(guān)注的一個(gè)問題是出現(xiàn)瘀傷時(shí)的停エ期，當(dāng)出現(xiàn)瘀傷時(shí)，病人們更愿意待在家里，而不是返回工作及參加社交活動(dòng)。因此，需要減輕美容或外科手術(shù)中(尤其是注射填充劑時(shí))出現(xiàn)的瘀傷/流血。本發(fā)明經(jīng)申請(qǐng)人證明，腎上腺素能受體激動(dòng)劑與填充劑一起注射可以減少由于注射引起的皮膚反應(yīng)的發(fā)生。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了ー種由大量腎上腺素能受體激動(dòng)劑(優(yōu)選稱為溴莫尼定的產(chǎn)品)和填充劑或肉毒桿菌毒素(優(yōu)選地為透明質(zhì)酸)組成的組合物。所述組合物全身性給藥于需要的個(gè)體。本發(fā)明提供了大量的腎上腺素能受體激動(dòng)劑(優(yōu)選稱為溴莫尼定的產(chǎn)品)與肉毒桿菌毒素或填充劑(優(yōu)選地為透明質(zhì)酸)的結(jié)合在需要的個(gè)體中的使用。本發(fā)明提供了ー種方法，用于減輕、減少或避免特別是美容手術(shù)中的瘀傷以及較 小程度地減輕、減少或避免流血，其通過(guò)給需要的個(gè)體提供包含皮膚填充劑(優(yōu)選地為透明質(zhì)酸)以及大量的腎上腺素能受體激動(dòng)劑(優(yōu)選稱為溴莫尼定的產(chǎn)品)實(shí)現(xiàn)。第一方面，本發(fā)明涉及一種組合物，其包括-填充劑或肉毒桿菌毒素；
-腎上腺素能受體激動(dòng)劑。通過(guò)本發(fā)明的描述可以清楚地了解，本發(fā)明主要用于預(yù)防及治療皮膚缺陷，特別是那些由于皮膚老化(褶皺、皺紋、皮膚凹陷，……)或者皮膚損傷(疤痕，……)造成的皮膚缺陷。在過(guò)去的幾年里，皮膚缺陷的治療已經(jīng)獲得巨大的關(guān)注。結(jié)果，人們提出了皮內(nèi)或皮下注射的化合物。作為首選，可以局部注射能夠引起肌肉麻痹或收縮的肉毒桿菌毒素。或者在優(yōu)選實(shí)施例中，可以注射填充劑。填充劑一般定義為能夠填充皮膚組織的生物材料。所述要求保護(hù)的可注射組合物也可以定義為“皮膚填充劑”(dermal filler),該組合物包含在水性介質(zhì)中的所述填充劑，并表現(xiàn)出填充性質(zhì)。 在這種情況下，ー些化合物如聚丙烯酰胺凝膠、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)顆粒或硅酮都可以使用。最優(yōu)選的化合物是可再吸收的分子，如透明質(zhì)酸、膠原蛋白、藻酸鹽、右旋糖酐、彈性蛋白(elastine)或聚氨酯凝膠。透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽(hyaluronate)是ー種廣泛分布在結(jié)締組織、上皮組織以及神經(jīng)組織中的不含硫的粘多糖。它是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分之一。其顯著有助于細(xì)胞增殖及細(xì)胞遷移。它對(duì)皮膚含水量及皮膚彈性起重要作用。隨著年齡增大，透明質(zhì)酸的含量及質(zhì)量水平都不斷下降，從而導(dǎo)致皮膚干燥和皺紋。透明質(zhì)酸是ー種天然形成的生物聚合物，它在水中會(huì)形成高粘度溶液。因此，它作為ー種藥劑產(chǎn)品得到廣泛應(yīng)用。另外，由于未觀察到任何免疫原性反應(yīng)，該種化合物被認(rèn)為是非常安全的。到目前為止，只出現(xiàn)了極少不良事件。因此，有利地，填充劑為透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，特別是其鈉鹽或鉀鹽。透明質(zhì)酸能夠以不同的形式使用它的鹽、它的衍生物，如線性形式或交聯(lián)的酯類或酰胺類化合物。特別地，其分子量(一般在500kDa-5000kDa之間)及交聯(lián)度取決于其應(yīng)用，特別是取決于需要填充的皺紋的深度。所述要求保護(hù)的組合物的第二個(gè)成分是腎上腺素能受體激動(dòng)劑。已知腎上腺素能受體激動(dòng)劑能夠綁定和激活腎上腺素能受體。本領(lǐng)域中眾所周知的是，腎上腺素能受體包括α和β受體。二十世紀(jì)七十年代，在α腎上腺素能受體中區(qū)分出α I和α 2受體。同一年代，發(fā)現(xiàn)α 2出現(xiàn)在血管平滑肌上并顯不出對(duì)血管收縮反應(yīng)(vasoconstrictor response)的介導(dǎo)(“免況ァof functionalCi1- and a 2~adrenoceptors (功能性 Ct1 和 α 2 腎上腺素能受體亞型)” JR Docherty;European Journal of Pharmacology 361 (1998) 1-15) 因此，表現(xiàn)出 α 腎上腺素能激動(dòng)性(a adrenergic agonism)特別是α 2腎上腺素能激動(dòng)性的分子具有周圍血管收縮活性。在要求保護(hù)的組合物中使用的激動(dòng)劑可以指向α和/或β受體。不過(guò)，由于可能存在副作用，最好不使用表現(xiàn)出β腎上腺素能激動(dòng)性的分子。在本申請(qǐng)的余下部分中，對(duì)β腎上腺素能受體不具有親和カ的分子將命名為“α腎上腺素能受體激動(dòng)剤”。在α受體中,所述激動(dòng)劑可以是α I受體和α 2受體兩者的激動(dòng)劑,或者可以是特別針對(duì)α I或α 2受體的激動(dòng)劑。優(yōu)選地，選定的分子對(duì)α 2的親和カ比對(duì)α I受體的親和力強(qiáng)，并且在本申請(qǐng)的余下部分中將通常被命名為“ α 2腎上腺素能受體激動(dòng)剤”。在優(yōu)選實(shí)施例中，所述腎上腺素能受體激動(dòng)劑為α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，優(yōu)選地為溴莫尼定。α 2腎上腺素能受體的激動(dòng)劑已經(jīng)用于治療很多問題，包括高血壓、充血性心臟衰竭、心絞痛、痙攣、青光眼、腹瀉，以及抑制麻醉劑戒斷癥狀(J. P. Heible和R. R.RuffoIo， Therapeutic Applications οι Agents Interacting with a—Adrenoceptors(與α腎上腺素能受體相互作用的因子的治療應(yīng)用)，Progress in Basic and ClinicalPharmacology(《基礎(chǔ)和臨床藥通學(xué)進(jìn)展》),第8卷，180-206頁(yè),P. Lomax和E. S. VesellEd. , Karger,1991)。盡管已有貼劑，但是腎上腺素能受體激動(dòng)劑(如可樂定)主要采用ロ服。已知CI2激動(dòng)劑介導(dǎo)病人的中心及周圍血管收縮。特別地，已知在受到寒冷或壓カ的刺激吋，α 2腎 上腺素能受體激動(dòng)劑會(huì)引起周邊動(dòng)脈的血管收縮。很多病人講述了使用溴莫尼定來(lái)治療眼睛問題及眼部疾病。在加拿大專利CA2326690中，描述了僅在眼睛中局部使用該眼科藥物來(lái)治療眼部疾病。如上所述，本發(fā)明范圍中最優(yōu)選的化合物是(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4，5-ニ氫-IH-咪唑-2-基)-胺((5-Bromo-quinoxalin-6-yI) - (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-yI)-amine)(一般稱為溴莫尼定)及其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是酒石酸鹽。其他已知的能夠用于本發(fā)明中的α 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑化合物是可樂定、apo ロ」.樂足 kapoclonidine;。更普遍地說(shuō)，其他的α腎上腺素能受體激動(dòng)劑化合物是辛弗林、ニ甲己胺、抗利尿激素及類似物、鳥氨加壓素(ornipressine)、米多君、苯腎上腺素、賽洛唑啉、羥甲唑啉、去甲腎上腺素、甲氧胺。對(duì)β受體也具有親和カ但某些情況下能夠使用的化合物是腎上腺素、麻黃堿、依替福林。當(dāng)然，所有這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽也包括在內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明，這里使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明可安全、有效地在哺乳動(dòng)物上局部使用并具有所需生物活性的那些化合物的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括存在于本發(fā)明的化合物中的酸式鹽或堿式鹽。藥學(xué)上可接受的酸式鹽包括但不限干，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異煙酸鹽(isonicotinate)、醋酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醒酸鹽(glucaronate)、鹿糖鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、こ磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和巴莫酸鹽(即，1，I’ -亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。本發(fā)明的某些化合物能夠與各種氨基酸反應(yīng)形成藥學(xué)上可接受的鹽。合適的堿式鹽包括但不限于，鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽和ニこ醇胺鹽。關(guān)于藥學(xué)上可接受的鹽的綜述參考BERGE ET AL.，66 J. PHARM. Sci. 1-19 (1977)。根據(jù)第一個(gè)實(shí)施例，所述要求保護(hù)的組合物僅包含填充劑(或其混合物)以及腎上腺素能受體激動(dòng)劑(或其混合物)，優(yōu)選地為透明質(zhì)酸和溴莫尼定。根據(jù)本發(fā)明的另ー實(shí)施例，所述要求保護(hù)的組合物還包含一種或多種其他成分。上述一種或多種其他成分可以是活性成分，例如，麻醉劑。優(yōu)選的麻醉劑是利多卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽。其他活性成分是例如生長(zhǎng)因子、肽……
所述要求保護(hù)的組合物還包含其他藥學(xué)上可接受的成分，如載體、賦形劑、防腐劑……在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物對(duì)需要該化合物的病人的給藥方式為全身給藥途徑，優(yōu)選地通過(guò)注射給藥。因此，本發(fā)明中的化合物在藥學(xué)上可接受的載體中遞送到皮膚的患病區(qū)域。這里使用的藥學(xué)上可接受的載體是任意藥學(xué)上可接受的藥劑，其能夠應(yīng)用于皮膚，通過(guò)真皮、皮內(nèi)或透皮遞送藥物或藥品。藥學(xué)上可接受的載體和本發(fā)明化合物的組合一起稱為本發(fā)明的可注射藥劑。 在本發(fā)明的范圍內(nèi)，所述組合物是藥學(xué)上可接受的可注射藥劑。在本發(fā)明中，“藥學(xué)上可接受的可注射藥劑”是指任何可用于全身給藥的藥學(xué)上可接受的藥劑。優(yōu)選地，所述組合物在真皮淺層、真皮中層或真皮深層通過(guò)皮下或皮內(nèi)途徑給藥。一般來(lái)說(shuō)，所述要求保 護(hù)的組合物包含在溶液或凝膠中，優(yōu)選地包含在水性溶液或凝膠中。所述要求保護(hù)的組合物由治療有效量的腎上腺素能受體激動(dòng)劑和填充劑組成，或包含治療有效量的腎上腺素能受體激動(dòng)劑和填充劑。這里使用的“本發(fā)明化合物的治療有效量”是指能夠有效實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目標(biāo)效果的化合物的最小量。通常，所述要求保護(hù)的組合物包含
-填充劑，優(yōu)選地為HA，其占組合物重量的1%-2. 5% ；
-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，優(yōu)選地為溴莫尼定，其占組合物重量的0.0001%-1% ；
-可選的麻醉劑，其占組合物重量的O. 01%-3%。如上所述，要求保護(hù)的組合物g在對(duì)患者或病人給藥，特別是通過(guò)面部注射(前額、眼睛、鼻唇溝、……)進(jìn)行給藥。這里使用的術(shù)語(yǔ)“患者”或“病人”是等同用語(yǔ)，表示任何將要或已經(jīng)給予本發(fā)明化合物或藥劑的動(dòng)物，優(yōu)選地是哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選地是人類。這里使用的術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”包括任何哺乳動(dòng)物。因此，本發(fā)明還提供了一種藥劑，以向病人遞送全身劑量的化合物。實(shí)際上，對(duì)于給藥程序，活性化合物的量如下
-對(duì)于填充劑，優(yōu)選地為HA :在O. 05mg/kg-2mg/kg體重之間。其表示從5mg_100mg。-對(duì)于腎上腺素能受體激動(dòng)劑，優(yōu)選地為溴莫尼定在5.10_3mg_0. 8mg/kg體重之間。其表示從O. 5Pg-40mg。在優(yōu)選實(shí)施例中，所述要求保護(hù)的待注射組合物的體積在O. I-IOml之間，一般在0.5-4ml之間。優(yōu)選地，所述體積以單劑量注射器的形式提供。所述注射能夠重復(fù)進(jìn)行，例如在4-18個(gè)月后重注射。本發(fā)明的另一方面是ー種制品，其包括裝在合適的帶有標(biāo)簽的容器中的本發(fā)明全身藥劑及使用說(shuō)明。所述容器優(yōu)選地是單劑量注射器。優(yōu)選地，使用說(shuō)明與本發(fā)明的藥劑包裝在一起，例如，小冊(cè)子或包裝標(biāo)簽。標(biāo)簽說(shuō)明解釋本發(fā)明的藥劑如何以足以治療病人的量及時(shí)間段進(jìn)行給藥。優(yōu)選地，標(biāo)簽包括劑量和給藥說(shuō)明、藥劑組成、臨床藥理學(xué)、耐藥性、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、吸收、生物利用率以及各種
7Mc Fztt
> lli、O
接著，要求保護(hù)的可注射組合物可整合成一試劑盒，其包括含有所述組合物的注射器。在所述試劑盒中，兩種活性成分，即填充劑和腎上腺素能受體激動(dòng)劑，能夠以混合物形式裝在注射器中，或者能夠裝在兩個(gè)獨(dú)立的注射器中，使用時(shí)混合。所述要求保護(hù)的組合物優(yōu)選地在適合保存各活性成分的條件下進(jìn)行滅菌。如上所述，要求保護(hù)的組合物用于預(yù)防和/或治療各種皮膚缺陷，特別是褶皺、皺紋、皮膚凹陷和疤痕。其用于美容治療或治療處理。根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)表明要求保護(hù)的組合物的主要優(yōu)點(diǎn)在于減輕、減少或避免紅斑、瘀斑、瘀傷或流血，特別是由于注射皮膚填充劑造成的。要求保護(hù)的組合物的其他潛在優(yōu)點(diǎn)如下
-當(dāng)所述組合物還包含麻醉劑(如，利多卡因)時(shí)，所述麻醉劑的藥效能夠獲得提高由α腎上腺素能激動(dòng)劑提供的血管收縮效果限制了麻酔劑的大面積擴(kuò)散，從而導(dǎo)致麻酔只在嚴(yán)格的注射部位有效；
-通過(guò)減少炎癥，填充劑能夠持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間，這可能是由于其降解減緩了 填充劑的炎癥越重，劇烈的組織反應(yīng)越多，并且炎癥種類(inflammatory species)的水平越高,從而加速填充劑的降解。在填充劑中加入血管收縮分子能夠限制吸引至注射部位的炎癥種類；
-觀察到能夠減輕水腫和腫脹原因與上述優(yōu)點(diǎn)相同，填充劑的血管收縮活性限制了與注射有關(guān)的液流，從而阻礙了注射部位附近的液體濃度升高。更籠統(tǒng)地說(shuō)，所述要求保護(hù)的組合物因此意圖用于減輕、減少或避免所有由注射引起的不希望的皮膚反應(yīng)(即時(shí)的和/或繼發(fā)性的)。其確實(shí)包括瘀斑、瘀傷或流血，但還包括可能的發(fā)紅、紅斑、水腫、壞死、潰瘍、腫脹和炎癥。所述要求保護(hù)的包含兩種活性成分的組合物可以同時(shí)使用、単獨(dú)使用或按順序使用。換句話說(shuō)，本發(fā)明提供了ー種試劑盒，其成分為大量腎上腺素能受體激動(dòng)劑(優(yōu)選地為稱為溴莫尼定的產(chǎn)品)和填充劑(優(yōu)選地為透明質(zhì)酸)的結(jié)合。除了上述這些，下述的實(shí)例用于闡述具體實(shí)施例，但不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。


圖I顯示了要求保護(hù)的組合物(試驗(yàn)2)與単獨(dú)的填充劑(試驗(yàn)I)相比較，原發(fā)刺激指數(shù)(Irritating Primary Index, IPI)在 0-8 天之間的演變；
圖2顯示了要求保護(hù)的組合物(試驗(yàn)2)與単獨(dú)的填充劑(試驗(yàn)I)相比較，在第8天時(shí)的炎癥反應(yīng)的總分?jǐn)?shù)。
具體實(shí)施方式
研究?jī)?nèi)容
進(jìn)行含有利多卡因和名為RADACT014的血管收縮劑藥物(溴莫尼定)的基于透明質(zhì)酸的皮膚填充劑的皮內(nèi)試驗(yàn)，以評(píng)估溴莫尼定減少兔子皮內(nèi)注射填充劑后引起的刺激性的潛力。兩只成年兔子通過(guò)皮內(nèi)途徑接受O. 2mL試驗(yàn)產(chǎn)品RADACT014 (試驗(yàn)2)、NaCl O. 9%(試驗(yàn)5 :陰性對(duì)照)和10LDEEP010 (與RADACT014相同的透明質(zhì)酸填充劑，但是不含利多卡因和溴莫尼定；試驗(yàn)I :陽(yáng)性對(duì)照)。
將使用含有溴莫尼定的填充劑(ー批RADACT014 (試驗(yàn)2))測(cè)得的結(jié)果與不含溴莫尼定的皮膚填充劑(陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)I)進(jìn)行對(duì)比。注射后0-8天檢查這些部位的組織反應(yīng)的大體證據(jù)(gross evidence),如紅斑、水腫和壞死(圖1)，并在第8天處死后進(jìn)行組織學(xué)觀察，在顯微鏡下觀察組織反應(yīng)(圖2)。該研究根據(jù)ISO 10993標(biāo)準(zhǔn)的要求進(jìn)行醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)(BiologicalEvaluation of medical devices),第10部分刺激和遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗(yàn)。材料和方法
制備對(duì)照交聯(lián)透明質(zhì)酸填充劑ioldeepoio 交聯(lián)的透明質(zhì)酸填充劑10LDEEP010 (試驗(yàn)I)通過(guò)用25%的BDDE (—種來(lái)自細(xì)菌來(lái)源的透明質(zhì)酸鈉，其特征是具有2-4X IO6Da左右的高分子量)進(jìn)行交聯(lián)獲得。交聯(lián)后，向交聯(lián)的透明質(zhì)酸中加入鹽酸利多卡因，使?jié)舛冗_(dá)到0. 3%。通過(guò)將混合物擠出網(wǎng)狀物(mesh)得到均勻混合的利多卡因。所得到的凝膠裝入ImL注射器中，其濃度為20mg/mL，并經(jīng)蒸汽滅菌。制備含有滇莫尼定的交聯(lián)透明質(zhì)酸填充劑RADACT014
對(duì)相同的透明質(zhì)酸采用相同的交聯(lián)條件，得到不含利多卡因的填充劑。同時(shí)，用SgNaOH和42g純化水制備4N氫氧化鈉溶液。通過(guò)將0. 22g酒石酸溴莫尼定和0. 33g鹽酸利多卡因溶解在9. 45mL的磷酸鹽緩沖液中制得另ー種含有溴莫尼定和利多卡因的溶液。用NaOH溶液將PH調(diào)節(jié)到6。然后，將溴莫尼定和利多卡因?qū)?. 22微米進(jìn)行過(guò)濾。通過(guò)3個(gè)步驟使5g含有上述2種活性成分的溶液和50g前面的交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠緩慢混合獲得含有溴莫尼定和利多卡因的填充劑(稱為RADACT014 (試驗(yàn)2)):機(jī)械混合5分鐘后打碎15分鐘，然后再混合5分鐘。將所得凝膠裝入ImL注射器中，并采用蒸汽滅菌。透明質(zhì)酸酶消化后測(cè)定各活性成分的終濃度，通過(guò)HPLC-MS-MS測(cè)得的溴莫尼定的濃度為0. 16%，通過(guò)HPLC測(cè)得的利多卡因的濃度為0. 29%。調(diào)杳即時(shí)不良反應(yīng)事件的減少
通過(guò)動(dòng)物研究評(píng)價(jià)RADACT014減少刺激的潛力，該研究的進(jìn)行依據(jù)IS010993-10要求醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)-刺激和遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗(yàn)。研究方案
在第O天(D0)，兩只成年兔子通過(guò)皮內(nèi)途徑接受0. 2mL試驗(yàn)產(chǎn)品(試驗(yàn)I :10LDEEP010和試驗(yàn)2 :RADACT014)和陰性對(duì)照(試驗(yàn)5 :生理鹽水)，采用27G針頭注射。在這些條件下，每個(gè)產(chǎn)品注射4個(gè)部位。然后，從第O天到第8天，每天檢查2次注射部位的組織反應(yīng)大體證據(jù)，如紅斑、水腫、潰瘍和壞死，用以下標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分
權(quán)利要求
1.一種可注射組合物，其包括 -填充劑或肉毒桿菌毒素； -Ct腎上腺素能受體激動(dòng)劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其中腎上腺素能受體激動(dòng)劑是α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，優(yōu)選地為溴莫尼定。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的組合物，其中所述填充劑是透明質(zhì)酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物還包括麻醉劑，優(yōu)選地為利多卡因。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物包括 -填充劑，優(yōu)選地為ΗΑ，其占組合物重量的1%-2. 5% ； -腎上腺素能受體激動(dòng)劑，優(yōu)選地為溴莫尼定，其占組合物重量的0.0001%-1% ； -可選的麻醉劑，其占組合物重量的O. 01%-3%。
6.一種試劑盒，其包括注射器并包括前述任一權(quán)利要求所述的組合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的組合物或權(quán)利要求6所述的試劑盒，其用于預(yù)防或治療皮膚缺陷，特別是褶皺、皺紋、皮膚凹陷和疤痕。
8.一種用于預(yù)防或治療皮膚缺陷，特別是褶皺、皺紋、皮膚凹陷和疤痕的美容方法，其通過(guò)給需要的個(gè)體注射權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的組合物來(lái)實(shí)現(xiàn)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物或試劑盒，其用于減輕、減小或避免由注射引起的皮膚反應(yīng)，特別是發(fā)紅、瘀斑、瘀傷、流血、紅斑、水腫、壞死、潰瘍、腫脹和/或炎癥。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其用于減輕、減小或避免由注射引起的皮膚反應(yīng)，特別是發(fā)紅、瘀斑、瘀傷、流血、紅斑、水腫、壞死、潰瘍、腫脹和/或炎癥。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合制備物可以同時(shí)使用、獨(dú)立使用或按順序使用。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合制備物可以同時(shí)使用、獨(dú)立使用或按順序使用，用于預(yù)防或治療皮膚缺陷，特別是褶皺、皺紋、皮膚凹陷和疤痕。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合制備物可以同時(shí)使用、獨(dú)立使用或按順序使用，用于減輕、減小或避免由注射引起的皮膚反應(yīng)，特別是發(fā)紅、瘀斑、瘀傷、流血、紅斑、水腫、壞死、潰瘍、腫脹和/或炎癥。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種可注射組合物，其包括填充劑或肉毒桿菌毒素以及腎上腺素能受體激動(dòng)劑，該組合物可以用于減輕、減小或避免由注射引起的皮膚反應(yīng)，特別是發(fā)紅、瘀斑、瘀傷、流血、紅斑、水腫、壞死、潰瘍、腫脹和/或炎癥。
文檔編號(hào)A61K31/728GK102686226SQ201080023728
公開日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2010年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月29日
發(fā)明者B·賀巴爵, C·維拉德, F·布魯耐爾, I·博科倫 申請(qǐng)人:思馬特斯, 蓋爾德馬研究及發(fā)展公司