專利名稱：提高可溶鋅量的口腔護(hù)理制劑的制作方法
提高可溶鋅量的口腔護(hù)理制劑相關(guān)申請(qǐng)交叉引用本申請(qǐng)要求2009年5月沈日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)61/181，116的優(yōu)先權(quán)，所述申請(qǐng)通過(guò)弓I用結(jié)合到本文中。
背景技術(shù)：
本申請(qǐng)涉及口腔和個(gè)人護(hù)理組合物，更具體地講，涉及包含在載體中夾帶 (entrain)的薄膜的組合物，其中薄膜包括活性劑。這些組合物包括例如潔齒劑。此組合物的美感吸引力是重要的，并且可對(duì)消費(fèi)者接受性和使用率有顯著作用。 已公認(rèn)美感作用在很多產(chǎn)品的消費(fèi)者接受性方面起重要作用。雖然這些產(chǎn)品已滿足消費(fèi)者認(rèn)可，但本領(lǐng)域仍尋求進(jìn)一步改善這些產(chǎn)品的美感作用以及化妝和治療益處。實(shí)際上，在本領(lǐng)域已知的很多這些組合物在一個(gè)或多個(gè)屬性方面有缺陷。有無(wú)數(shù)人使用促進(jìn)健康、衛(wèi)生或外觀的組合物，如口腔護(hù)理組合物、皮膚護(hù)理組合物和毛發(fā)護(hù)理組合物。這些組合物用于多種用途，包括促進(jìn)個(gè)人健康、衛(wèi)生和外觀，以及預(yù)防或治療人和動(dòng)物的多種疾病和其它病癥。配制這些組合物顯示一些挑戰(zhàn)。它們必須對(duì)預(yù)期用途在藥學(xué)上和/或化妝上可接受。含有治療活性材料的組合物優(yōu)選輸送有效水平的活性劑，這避免過(guò)度化學(xué)降解。類(lèi)似地，含有化妝功能材料的組合物必須將材料在一般由消費(fèi)者使用的條件下以有效水平輸送到例如口腔、皮膚或毛發(fā)。用于治療劑的口腔給藥的水溶性薄膜在本領(lǐng)域公知。在本領(lǐng)域也已知用此薄膜給予呼吸清新劑，例如薄荷醇。用于給予呼吸清新劑和/或活性藥劑的已知薄膜一般包含適用于人消費(fèi)的至少一種水溶性聚合物和提高水溶性聚合物濕潤(rùn)性的至少一種化合物，一般選自多元醇、表面活性劑和增塑劑。例如，美國(guó)專利號(hào)5，948，430(其公開(kāi)內(nèi)容全文通過(guò)引用結(jié)合到本文中)描述能夠粘著到口腔以釋放藥學(xué)或化妝活性成分的單層薄膜，其中薄膜包含至少一種水溶性聚合物、至少一種選自多元醇、表面活性劑和增塑劑的成分、至少一種化妝或藥學(xué)活性成分和增香劑。美國(guó)專利號(hào)5，700, 478 (其公開(kāi)內(nèi)容全文通過(guò)引用結(jié)合到本文中)描述在粘膜內(nèi)襯體腔內(nèi)受控釋放物質(zhì)的層疊裝置，該層疊裝置包括含水溶性聚合物和水溶性增塑劑的水溶性粘合劑層和水溶性聚合物層。此專利教導(dǎo)多層層疊材料，其相對(duì)緩慢溶解，用于物質(zhì)的受控釋放或持續(xù)釋放。美國(guó)專利號(hào)4，900, 552 (其公開(kāi)內(nèi)容全文通過(guò)引用結(jié)合到本文中)描述適用于活性成分在頰腔的延長(zhǎng)和持續(xù)輸送的三層疊物薄膜。該三層疊物包括可水合的粘膜-粘合基層；非粘合儲(chǔ)層；和夾在基層和儲(chǔ)層之間并結(jié)合到基層和儲(chǔ)層的不透水阻檔層。此專利公開(kāi)用于物質(zhì)的延長(zhǎng)或持續(xù)釋放的緩慢分解的膜。美國(guó)專利號(hào)5，047，其公開(kāi)內(nèi)容全文通過(guò)引用結(jié)合到本文中)公開(kāi)治療劑型， 其包含無(wú)水但可水合的整塊聚合物基質(zhì)(它含有非晶熱解法二氧化硅以及治療劑)，和固定到聚合物基質(zhì)并限定非粘合面的水不溶性阻擋層。此專利未公開(kāi)快速分解膜，而是設(shè)想能夠從控釋粘膜-粘合載體體系提供改善的治療劑可用性的組合物。
美國(guó)專利號(hào)6，669，929和美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)2003/0053962 (所述專利各自的公
開(kāi)內(nèi)容全文通過(guò)引用結(jié)合到本文中)公開(kāi)可用于口腔護(hù)理組合物的成膜劑。薄膜溶解于口腔并釋放功能組分，一般為食用香料。已知在溶解于口腔的薄膜中加入食用香料、著色劑和一些活性組分。這些薄膜本身用作呼吸清新片、牙齒增白片，或者用作遍布口腔護(hù)理組合物內(nèi)分散的聚合物薄片。也已知在潔齒劑制劑中加入鋅鹽。使用各種鋅鹽經(jīng)常受鋅的溶解性、不期望的消費(fèi)者澀感(在利用較高鋅水平時(shí))和一旦鋅離子可用于反應(yīng)時(shí)鋅的反應(yīng)性(即，鋅離子有時(shí)在制劑內(nèi)引起不利反應(yīng))的限制。因此，持續(xù)需要新的口腔和個(gè)人護(hù)理組合物及其使用方法。發(fā)明概述在不同的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含在載體中夾帶的薄膜的口腔和個(gè)人護(hù)理組合物，其中薄膜包括活性劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，薄膜作為多個(gè)薄膜片段提供。在不同的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在載體中包含多個(gè)薄片狀片段的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，口腔護(hù)理組合物包含在載體中夾帶的薄膜、在薄膜中含有的含鋅化合物、多糖和馬來(lái)酸酐共聚物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，口腔護(hù)理組合物為潔齒劑形式。實(shí)施方案也提供將鋅化合物給予對(duì)其有需要的人或動(dòng)物受試者的方法，所述方法包括將口腔護(hù)理組合物局部施用于受試者，所述口腔護(hù)理組合物包含在載體中夾帶的薄膜、在薄膜中含有的含鋅化合物、多糖和馬來(lái)酸酐共聚物。在不同的方法中，這些方法進(jìn)一步包含在局部施用后破壞薄膜。本發(fā)明的組合物和方法給予相對(duì)于在本領(lǐng)域已知的那些組合物和方法的益處。這些益處包括一個(gè)或多個(gè)以下益處增加消費(fèi)者可接受性、改善鋅的溶解性因此允許使用較低量鋅化合物并降低與鋅相關(guān)的不利澀感、減小由鋅離子存在帶來(lái)的不利反應(yīng)、增進(jìn)美感、 改善活性或其它功能材料的穩(wěn)定性和控制活性材料(如鋅)的輸送。通過(guò)本文闡述的說(shuō)明， 本發(fā)明的其它益處和實(shí)施方案是顯而易見(jiàn)的。發(fā)明詳述本發(fā)明提供用于給予人或其它動(dòng)物受試者或用于人或其它動(dòng)物受試者的組合物和方法。因此，優(yōu)選要用于本發(fā)明的具體材料和組合物為藥學(xué)上或化妝上可接受的。本文所用的此類(lèi)“藥學(xué)上可接受”或“化妝上可接受”的組分為適用于人和/或動(dòng)物以提供與合理利/害比相稱的期望的治療、感官、裝飾或化妝益處，而沒(méi)有過(guò)度的不利副作用(例如毒性、澀味、刺激和過(guò)敏反應(yīng))的組分。在閱讀和解釋本文闡述的本發(fā)明說(shuō)明中，必須考慮以下定義和非限制性準(zhǔn)則。本文所用標(biāo)題(如“介紹”和“概述”)，只用于本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容內(nèi)的主題的一般組織，不旨在限制本發(fā)明的公開(kāi)內(nèi)容或其任何方面。具體地講，在“介紹”中公開(kāi)的主題可包括本發(fā)明范圍內(nèi)的技術(shù)方面，并且可不構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)的敘述。在“概述”中公開(kāi)的主題不是本發(fā)明或其任何實(shí)施方案的全部范圍的全面或完全公開(kāi)。本文參考文獻(xiàn)的引用不構(gòu)成承認(rèn)那些參考文獻(xiàn)為現(xiàn)有技術(shù)或具有和本文公開(kāi)的發(fā)明的可專利性的任何相關(guān)性。在本說(shuō)明書(shū)的說(shuō)明部分中引用的所有參考文獻(xiàn)均全文通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
雖然指出了本發(fā)明的實(shí)施方案，但說(shuō)明和具體實(shí)施例只是為了說(shuō)明，不旨在限制本發(fā)明的范圍。具有所述特征的多個(gè)實(shí)施方案的敘述不旨在排除具有另外特征的其它實(shí)施方案或結(jié)合所述特征的不同組合的其它實(shí)施方案。提供具體實(shí)施例是為了說(shuō)明如何制備、 使用和實(shí)踐本發(fā)明的組合物和方法，除非明確說(shuō)明敘述已完成的活動(dòng)(即，使用過(guò)去式)， 不旨在代表已經(jīng)或尚未進(jìn)行本發(fā)明的所給實(shí)施方案。本文所用詞語(yǔ)“優(yōu)選的”和“優(yōu)選”指在某些情況下給予某些益處的本發(fā)明的實(shí)施方案。然而，在相同或其它情況下，其它實(shí)施方案也可能是優(yōu)選的。另外，對(duì)一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案的描述不暗指其它實(shí)施方案不可用，且不旨在從本發(fā)明的范圍排除其它實(shí)施方案。本文所用詞語(yǔ)“包括”及其變體旨在為非限制性，使得在列舉中項(xiàng)目的描述不排除也可用于本發(fā)明的材料、組合物、裝置和方法的其它類(lèi)似項(xiàng)目。以類(lèi)似方式，已知材料和方法的某些優(yōu)點(diǎn)或缺點(diǎn)的說(shuō)明不旨在將實(shí)施方案的范圍限制于它們的排除。實(shí)際上，某些實(shí)施方案可包括一種或多種已知材料或方法，而不受本文討論的缺點(diǎn)的影響。本文所用術(shù)語(yǔ)“包含”意味著可利用不影響最終結(jié)果的其它步驟和其它組分。術(shù)語(yǔ)“包含”包括表達(dá)“由…組成”和“實(shí)質(zhì)上由…組成”。本文所用表達(dá)“有效量”表示化合物或組合物的量，該量足以顯著誘發(fā)積極益處(優(yōu)選口腔健康益處)，但低得足以避免嚴(yán)重副作用，即，在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的正確判斷內(nèi)提供合理的利害比。單數(shù)標(biāo)志(如“所述” 或“一”)的使用不旨在只限于使用單一組分，而可包括多個(gè)組分。不同實(shí)施方案的口腔護(hù)理組合物優(yōu)選為潔齒劑形式。在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ) “潔齒劑”表示糊劑、凝膠劑或液體制劑。潔齒劑可以為任何期望的形式，例如深條狀、表面條狀、多層狀、具有圍繞糊劑的凝膠或其任何組合。在口腔護(hù)理組合物中含有的薄膜可以為任何期望的形狀或結(jié)構(gòu)，包括多個(gè)小條或一個(gè)連續(xù)條。在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中使用的表達(dá)“載體”或“含水載體”表示本文使用的任何安全和有效的材料。這些材料包括例如增稠劑、濕潤(rùn)劑、離子活性成分、緩沖劑、抗牙垢劑、研磨拋光材料、過(guò)氧化物源、堿金屬碳酸氫鹽、表面活性劑、二氧化鈦、著色劑、香料體系、甜味劑、抗微生物劑、藥草劑、脫敏劑、減色劑及其混合物。除非另外說(shuō)明，本文中使用的所有百分?jǐn)?shù)和比率均以口腔護(hù)理組合物的重量計(jì)。 除非另外說(shuō)明，所有測(cè)量在25°C進(jìn)行。本發(fā)明提供包含在載體中夾帶的薄膜的口腔或個(gè)人護(hù)理組合物，其中薄膜包含鋅化合物。如本文所指，“口腔或個(gè)人護(hù)理組合物”為適用于給予或施用于人或動(dòng)物受試者的任何組合物，用于促進(jìn)受試者的健康、衛(wèi)生或外觀，包括預(yù)防或治療任何生理疾病或病癥， 并提供感官、裝飾或化妝益處及其組合。在本文提供的那些中，組合物包括口腔護(hù)理組合物、皮膚護(hù)理組合物、毛發(fā)護(hù)理組合物、局部藥物組合物和眼用組合物。本文所用“口腔護(hù)理組合物”是指其預(yù)期用途可包括口腔護(hù)理、口腔衛(wèi)生或口腔外觀，或其預(yù)期使用方法可包含給予口腔的組合物。本文所用“皮膚護(hù)理組合物”是指其預(yù)期用途可包括促進(jìn)或改善皮膚的健康、清潔、氣味、外觀或吸引力的組合物。本發(fā)明的實(shí)施方案包含薄膜。如本文所指，“薄膜”為具有實(shí)質(zhì)上薄片狀結(jié)構(gòu)的材料?！氨∑瑺睢苯Y(jié)構(gòu)在一個(gè)或兩個(gè)維度(例如，X或y維度)具有或能夠具有實(shí)質(zhì)上大于在第三維度(例如，ζ方向)的結(jié)構(gòu)厚度的尺寸。在本文可用的那些中，薄片狀結(jié)構(gòu)包括實(shí)質(zhì)上平面狀、層狀或薄片形的那些結(jié)構(gòu)。在一個(gè)實(shí)施方案中，薄片狀結(jié)構(gòu)為實(shí)質(zhì)平面狀，在χ和y兩個(gè)維度具有實(shí)質(zhì)上大于ζ方向的尺寸。在其它實(shí)施方案中，薄片狀結(jié)構(gòu)不是平面狀。 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的薄膜包括實(shí)質(zhì)上連續(xù)的表面，它能夠表現(xiàn)為實(shí)質(zhì)上平的表面， 雖然在一些實(shí)施方案中薄膜變形。在這些實(shí)施方案中，薄膜可具有許多形狀的任何一種，包括具有平滑彎曲表面。在本文可用的那些中，薄膜可以為剛性或塑性，包含多種材料的任何一種，包括選自成膜材料、粘土、蠟及其混合物的材料。在一個(gè)實(shí)施方案中，薄膜包含成膜聚合物。在本文可用的那些中，成膜聚合物包括選自水溶性聚合物、水分散性聚合物、水不溶性聚合物及其混合物的材料。在一些實(shí)施方案中，薄膜包含至少一種成膜材料。在某些實(shí)施方案中，成膜材料為聚合物。本文可用的聚合物包括親水聚合物和疏水聚合物。在某些實(shí)施方案中，聚合物為水溶性聚合物。在一些實(shí)施方案中，聚合物為在使用期間(例如，在刷牙期間)溶解的水溶性易破碎聚合物?？捎捎诶缂羟泻?或暴露于包含高濃度水的溶劑(如唾液)而發(fā)生溶解。在一些實(shí)施方案中，聚合物在水中不可溶，但通過(guò)可分散而在水中可破碎，即聚合物例如由于剪切而破碎成小的片段。在一些實(shí)施方案中，聚合物不可溶，但可溶脹。在其中聚合物在使用期間不破碎的結(jié)構(gòu)中，聚合物可以為斥水聚合物或水穩(wěn)定的親水聚合物，例如某些類(lèi)型纖維素，例如紙。在一些實(shí)施方案中，薄膜片段可包含成膜材料的混合物。在本文可用的那些中，水溶性聚合物包括纖維素醚、甲基丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮及其混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物為纖維素醚，包括選自以下的那些羥烷基纖維素聚合物如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素；甲基纖維素、羧甲基纖維素及其混合物。在本文可用的那些中，其它聚合物包括聚乙烯基吡咯烷酮、交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯聚合物、交聯(lián)的聚丙烯酸酯聚合物、交聯(lián)的聚丙烯酸(例如，Carbopol )、聚環(huán)氧乙烷、 聚乙二醇、聚乙烯基烷基醚-馬來(lái)酸共聚物(例如，Gantrez )和羧基乙烯基聚合物；天然膠，如藻酸鈉、角叉菜膠、黃原膠、阿拉伯樹(shù)膠、阿拉伯膠、瓜耳膠、普魯蘭多糖、瓊脂、殼多糖、脫乙酰殼多糖、果膠、剌梧桐樹(shù)膠、玉米蛋白、大麥醇溶蛋白、麥醇溶蛋白(gliadin)、刺槐豆膠、黃蓍膠和其它多糖；淀粉，如麥芽糖糊精、直鏈淀粉、高直鏈淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、米淀粉、木薯淀粉、豌豆淀粉、甘薯淀粉、大麥淀粉、小麥淀粉、蠟狀玉米淀粉、改性淀粉(例如，羥丙基化高直鏈淀粉)、糊精、果聚糖、愛(ài)生蘭和谷蛋白；和蛋白，如膠原蛋白、乳清蛋白分離物、酪蛋白、乳蛋白、大豆蛋白和明膠。水分散性和溶脹性聚合物的非限制實(shí)例包括改性淀粉、藻酸酯、藻酸鹽的二價(jià)或多價(jià)離子鹽。水不溶性聚合物的非限制實(shí)例包括可溶于至少一種有機(jī)溶劑的聚合物，如乙酸纖維素、硝酸纖維素、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯均聚物、乙基纖維素、丁基纖維素、異丙基纖維素、蟲(chóng)膠、硅酮聚合物(例如，二甲基硅酮)、PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素和天然或合成橡膠；不溶于有機(jī)溶劑的聚合物，例如纖維素、聚乙烯、 聚丙烯、聚酯、聚氨酯和尼龍?？捎糜诓煌瑢?shí)施方案的薄膜可根據(jù)美國(guó)專利號(hào)6，669，9 和美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)2003/0053962所述的方法制造，所述專利的公開(kāi)內(nèi)容全文通過(guò)引用結(jié)合到本文中。在薄膜內(nèi)含有的鋅化合物可用在本領(lǐng)域已知的技術(shù)在薄膜制造期間加入到薄膜。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠用本文提供的準(zhǔn)則制造含有鋅化合物的薄膜。
在不同實(shí)施方案中，口腔護(hù)理組合物包含在載體中夾帶的多個(gè)薄片狀薄膜片段。 在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含薄膜，其中薄膜包含薄膜材料的薄片狀片段。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含載體，載體具有分布于其中的多個(gè)薄片狀片段，其中片段包含基質(zhì)和功能化鋅化合物材料。在一個(gè)此類(lèi)實(shí)施方案中，基質(zhì)包含薄膜。此類(lèi)片段可以為多種形狀或形式的任何一種，包括半固體或固體離散部分、片段、顆粒、薄片或其組合。在不同的實(shí)施方案中，薄膜包含第一多個(gè)片段和第二多個(gè)片段，其中第一多個(gè)片段與第二多個(gè)片段有不同的組成或外觀。此組成或外觀差異可以在片段組成(例如，不同的薄膜組分、不同的功能材料、不同的制劑著色劑)、不同的外觀(例如，形狀、顏色、紋理、折射率、反射率)或其組合的任何方面。在不同的實(shí)施方案中，片段顯示與載體的可察覺(jué)差別?？刹煊X(jué)差別可以為感官差別，如光學(xué)差別、觸覺(jué)差別、味覺(jué)差別或嗅覺(jué)差別。在一些結(jié)構(gòu)中，光學(xué)差別可以為顏色差別，或折射率或反射率差別。在一些結(jié)構(gòu)中，顏色差別可由包含組合物不同組分的一種或多種著色劑給予。在不同實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在載體中包含多個(gè)薄膜片段的組合物，其中所述片段可以可見(jiàn)地辯別。如本文所指，“可以可見(jiàn)地辯別”是指片段的一個(gè)或多個(gè)特征，所述特征優(yōu)選對(duì)于肉眼相對(duì)于其中夾帶片段的載體引起片段具有不同的物理外觀。這些特征包括顏色、不透明度、折射率、反射率、尺寸、形狀及其組合。在不同的實(shí)施方案中，片段具有非任意形狀。在一個(gè)實(shí)施方案中，“非任意”形狀為由制造過(guò)程(成形、切割或藉以給予片段具體形狀的其它成形過(guò)程)產(chǎn)生的形狀。在這些實(shí)施方案中，非任意形狀不同于由簡(jiǎn)單沉淀或研磨材料得到的這些形狀。在一個(gè)實(shí)施方案中，“非任意”形狀為“重復(fù)性”，其中組合物包含具有實(shí)質(zhì)上相同形狀的多個(gè)片段。這些重復(fù)形狀可具有多種形式的任何一種，并且可根據(jù)多種美感或功能標(biāo)準(zhǔn)選擇。在某些實(shí)施方案中，薄膜片段的形狀可以為可識(shí)別的形狀。在某些實(shí)施方案中，薄膜片段可包含非任意形狀。這些形狀包括簡(jiǎn)單幾何形狀，如多邊形和橢圓形狀，如三角形、四邊形(如正方形、長(zhǎng)方形、菱形)、五邊形、六邊形、卵形和圓形。在一個(gè)實(shí)施方案中，重復(fù)形狀為正方形。在其它實(shí)施方案中，重復(fù)形狀包括代表圖形或有生命或無(wú)生命物體(例如星、心、寶石、花、樹(shù)、三葉草、字母表字母、數(shù)字、動(dòng)物、人和臉)的形狀。在不同的實(shí)施方案中，組合物包含單一重復(fù)形狀。在其它實(shí)施方案中，組合物包含具有多個(gè)重復(fù)形狀的多個(gè)片段。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含具有第一重復(fù)形狀的多個(gè)第一薄膜片段和具有第二重復(fù)形狀的多個(gè)第二薄膜片段，其中第一重復(fù)形狀不同于第二重復(fù)形狀。在不同的實(shí)施方案中，片段的尺寸不關(guān)鍵，可根據(jù)多種標(biāo)準(zhǔn)的任何一種確定，包括制造便利性、對(duì)視覺(jué)外觀的影響、表面積、對(duì)組合物中紋理的影響及其組合。在一些實(shí)施方案中，薄膜片段的最長(zhǎng)維度可為最多約1英寸05.4mm)長(zhǎng)度。如本文所指，“長(zhǎng)維度”為片段在長(zhǎng)度或?qū)挾?即，平面形狀中片段原樣或變形成的χ和y維度)的維度，在實(shí)質(zhì)上垂直于片段“厚度”或最短維度(即，ζ-維度)的維度中。應(yīng)了解，在包含多個(gè)片段的實(shí)施方案中，片段可由于多種因素(包括尺寸的任意變化、制造容限、通過(guò)過(guò)篩或類(lèi)似方法有意使片段分級(jí)或混合)以一系列尺寸存在。如本文所指，尺寸是指在所給多個(gè)片段中片段的平均尺寸。在不同的實(shí)施方案中，片段在長(zhǎng)維度為約0.2mm至約15mm。在不同的實(shí)施方案中，片段的長(zhǎng)維度為0. 2mm至約10mm，約0. 5mm至約10mm，約0. 8mm至約8mm，約0. 9mm至約5mm，約1. Omm至約5mm，約1. 5mm至約2. 5mm。在一些實(shí)施方案中，片段的長(zhǎng)維度為至少約3mm，并且可以為約6mm至約13mm。在某些實(shí)施方案中，多個(gè)薄膜片段的最長(zhǎng)維度大于約 600微米。在某些實(shí)施方案中，多個(gè)薄膜片段的最長(zhǎng)維度大于約1毫米。在不同的實(shí)施方案中，本發(fā)明的片段具有約1密耳(千分之一英寸，25. 4微米)至約3密耳(76.2微米)厚度。在不同的實(shí)施方案中，片段的厚度小于約4密耳或小于約100 微米，并且為約0. 1密耳(2. 54微米)直至約10密耳QM微米)、約0. 5密耳(12. 7微米) 直至約5密耳(127微米)、約1. 4密耳(35. 6微米)至約2. 0密耳(50. 8微米)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含具有至少約5 1的長(zhǎng)寬比的片段。如本文所指，片段的“長(zhǎng)寬比”為能夠包圍物體的最小假想球的直徑與能夠完全在物體內(nèi)并正切物體表面的最大假想球的直徑之比。例如，球的長(zhǎng)寬比為1 1，在另一個(gè)實(shí)例中，長(zhǎng)2英寸(50.8mm)和直徑1/4英寸(6.35mm)的圓柱體的長(zhǎng)寬比略超過(guò)8 1，在另一個(gè)實(shí)例中， 厚度1密耳4微米)、長(zhǎng)度1英寸4mm)和寬1英寸4mm)的本發(fā)明的薄膜片段具有約1414 1的長(zhǎng)寬比。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含具有至少約10 1的長(zhǎng)寬比的片段。在不同的實(shí)施方案中，片段的長(zhǎng)寬比為約5 1至約10，000 1，約5 1至約500 1，約 10 1 至約 1,000 1，約 10 1 至約 100 1，約 20 1 至約 100 1，約 25 1 至約 ；35 I0在不同的實(shí)施方案中，薄膜包含能夠給予薄膜、組合物或兩者顏色的制劑著色劑。 在不同的實(shí)施方案中，薄膜片段與載體形成差別，并且為白色、黑色或相對(duì)于載體背景可見(jiàn)或與載體背景形成差別的任何顏色。在本文可用的那些中，制劑著色劑包括無(wú)毒水溶性染料或顏料，例如金屬氧化物“色淀”。在某些實(shí)施方案中，著色劑由管理機(jī)構(gòu)準(zhǔn)許加入食品或藥物中，例如，F(xiàn)DA準(zhǔn)許在美國(guó)使用的FD&C或D&C顏料和染料。在本文可用的那些中，著色劑包括FD&C Red No. 3(四碘熒光素的鈉鹽)、R)od Red 17 (6-羥基-5-K2-甲氧基-5-甲基-4-磺基苯基)偶氮}-2_萘磺酸的二鈉鹽)、R)od Yellow 13 (喹酞酮或2-(2-喹啉基) 茚滿二酮的單和二磺酸混合物的鈉鹽)、FD&C Yellow No. 5 (4-對(duì)磺基苯基偶氮-1-對(duì)磺基苯基-5-羥基吡唑-3甲酸的鈉鹽)、FD&C Yellow No. 6 (對(duì)磺基苯基偶氮-B-萘酚-6-單磺酸的鈉鹽)、FD&C Green No. 3 R4-(N-乙基-對(duì)磺基芐基氨基)-苯基]-(4-羥基-2-硫鐺苯基)-亞甲基} - [1- (N-乙基-N-對(duì)磺基芐基)-Δ -3，5-環(huán)己二烯亞胺的二鈉鹽)、FD&CBlue No. 1 ( 二芐基二乙基-二氨基三苯基甲醇三磺酸酐的二鈉鹽)、FD&C Blue No. 2 (靛藍(lán)的二磺酸的鈉鹽)及其不同比例的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，著色劑包含水不溶性無(wú)機(jī)顏料，如二氧化鈦、氧化鉻綠、酞菁綠、群青藍(lán)、氧化鐵或水不溶性染料色淀。在一些實(shí)施方案中，染料色淀包括FD&C染料(例如FD&C Green#l色淀、FD&C Blue#2色淀、D&C Red#30色淀或FD&C#Yellow 15色淀)的鈣或鋁鹽。在某些實(shí)施方案中，水溶性染料(例如FD&C Blue#l)，包含于水不溶性聚合物內(nèi)，例如聚乙烯，如在聚乙烯珠料中發(fā)現(xiàn)的聚乙烯 (例如，Micropowders，Inc.銷(xiāo)售的Microblue Spectrabeads)。在某些實(shí)施方案中，薄膜包含染料，例如D&C Red#30。在某些實(shí)施方案中，使用白色著色劑，例如二氧化鈦(Ti02)、 二氧化鈦涂覆的云母(例如，Timiron)、礦物或粘土。在某些實(shí)施方案中，著色劑為不滲色 (non-bleeding)染料。在不同的實(shí)施方案中，薄膜包含的著色劑水平為薄膜的約0. 5%重量至約20%重量、薄膜的約重量至約15%重量或薄膜的約3%重量至約12%重量。在
8一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含具有第一顏色的第一多個(gè)薄膜片段和包含第二顏色的第二多個(gè)薄膜片段。優(yōu)選第二顏色不同于第一顏色。在不同的實(shí)施方案中，本發(fā)明的薄膜在組合物使用期間碎解(disintegrate)。在其它實(shí)施方案中，薄膜在組合物使用期間不碎解。在一些實(shí)施方案中，薄膜將材料(如，鋅化合物)釋放到載體中。如本文所指，“碎解”是指薄膜或片段材料的物理破壞，以產(chǎn)生與初始薄膜相比尺寸減小的薄膜或薄膜片段。這些破壞可通過(guò)機(jī)械、化學(xué)或物理-化學(xué)方法。 例如，碎解可由例如使用期間剪切、研磨或暴露于升高的溫度而產(chǎn)生。在本發(fā)明的不同潔齒劑實(shí)施方案中，這些碎解由使用組合物在受試者的牙齒上刷組合物而產(chǎn)生。在一個(gè)實(shí)施方案中，薄膜碎解以釋放功能材料(如本文進(jìn)一步描述)。在一些實(shí)施方案中，薄膜片段可碎解成不可視覺(jué)辯別的小片。在一些實(shí)施方案中，薄膜片段碎解，共同形成膠體或凝膠。在不同的實(shí)施方案中，除了鋅化合物外，薄膜可包含其它治療活性劑。如本文所指，治療活性劑為用于預(yù)防或治療生理病癥或疾病的材料。這些病癥或疾病包括口腔(包括牙齒和齒齦)、皮膚、毛發(fā)和眼的那些病癥或疾病。具體治療活性劑優(yōu)選根據(jù)組合物的期望效用確定。這些活性劑包括以下A.抗微生物劑，如三氯生、氯化鯨蠟基吡啶鐺、溴化度米芬、季銨鹽、血根堿、氟化物、阿來(lái)西定、癸雙辛胺啶(octonidinehEDTA、精油(如麝香草酚)、水楊酸甲酯、桉油精和
薄荷醇等，B.非留類(lèi)抗炎藥，如阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、非諾洛芬鈣、萘普生、托美丁鈉、吲哚美辛等，C.止咳劑，如苯佐那酯、乙二磺酸卡拉美芬、薄荷醇、氫溴酸右美沙芬、鹽酸氯苯達(dá) i右等，D.減充血?jiǎng)?，如鹽酸偽麻黃堿、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、硫酸偽麻黃堿等，E.抗組胺劑，例如馬來(lái)酸溴苯那敏、馬來(lái)酸氯苯那敏、馬來(lái)酸卡比沙明、富馬酸氯馬斯汀、馬來(lái)酸右氯苯那敏、鹽酸苯海拉明、鹽酸二苯拉林、馬來(lái)酸阿扎他定、檸檬酸苯海拉明、琥珀酸多西拉敏、鹽酸異丙嗪、馬來(lái)酸美吡拉敏、檸檬酸曲吡那敏、鹽酸曲普利啶、阿伐斯汀、氯雷他定、溴苯那敏、右溴苯那敏等，F(xiàn).祛痰劑，如愈創(chuàng)甘油醚、吐根、碘化鉀、萜品醇等，G.止瀉藥，例如洛哌丁胺等，H. H2-拮抗劑，如法莫替丁、雷尼替丁等，和I.質(zhì)子泵抑制劑，如奧美拉唑、蘭索拉唑等，J. 一般非選擇性CNS抑制劑，如脂族醇、巴比妥類(lèi)等，K. 一般非選擇性CNS刺激劑，如咖啡因、煙堿、馬錢(qián)子堿、印防己毒素、戊四唑等，L.選擇性改變CNS功能的藥物，如苯基乙內(nèi)酰脲、苯巴比妥、撲米酮、卡馬西平、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲雙酮、安定、苯二氮罩、苯乙酰脲、苯丁酰脲、乙酰唑胺、舒噻嗪、 溴化物等，M.抗帕金森藥，如左旋多巴、金剛烷胺等，N.麻醉性鎮(zhèn)痛藥，例如嗎啡、海洛因、氫嗎啡酮、美托酮、羥嗎啡酮、左嗎喃、可待因、氫可酮、羥考酮、烯丙嗎啡、納洛酮、納曲酮等；0.止痛-退熱藥，如水楊酸鹽、保泰松、吲哚美辛、非那西丁等，
P.精神藥理藥物，如氯丙嗪、左美丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平、利血平、丙米嗪、反苯環(huán)丙胺、苯乙胼、鋰等。可用于薄膜的藥物的量可取決于提供有效量藥物所需的劑量。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，不使用三氯生，且主要的抗菌劑為鋅化合物。在不同的實(shí)施方案中，本文可用的治療劑包括防齲劑、牙石控制劑、防牙斑劑、牙周活性劑、呼吸清新劑、惡臭控制劑、增白劑、抗菌劑、類(lèi)固醇、抗炎劑、維生素、蛋白、調(diào)理劑、潤(rùn)濕劑(moisturizer)、止汗活性劑、除臭活性劑、麻醉劑及其混合物。在某些口腔護(hù)理實(shí)施方案中，薄膜或口腔護(hù)理組合物可包含口腔護(hù)理活性劑，它可用于預(yù)防或治療口腔護(hù)理病癥或疾病。在本文可用的那些中，口腔護(hù)理活性劑包括研磨劑、防齲劑、牙石控制劑、防牙斑劑、牙周活性劑、呼吸清新劑、惡臭控制劑、牙齒脫敏劑、唾液刺激劑、增白劑及其組合。在本文可用的那些中，活性材料描述于Leimg等的美國(guó)專利 6，596，298 ο在本文可用的那些中，牙石控制劑包括二堿或四堿金屬焦磷酸鹽，如Na4P207、 K4P2O7, Na2K2P2O7, Na2H2P2O7和K2H2P2O7 ；長(zhǎng)鏈多磷酸鹽，如六偏磷酸鈉；和環(huán)狀磷酸鹽，如三偏磷酸鈉。在一些結(jié)構(gòu)中，多磷酸鹽為β相焦磷酸鈣，如White，Jr的美國(guó)專利6，Ml，974所公開(kāi)的。在一些實(shí)施方案中，薄膜包含的抗牙垢劑的水平為薄膜的約15至20%重量。本文可用的減氣味劑包括硫沉淀劑。這些硫沉淀劑包括金屬鹽，如銅鹽或鋅鹽。這些鹽包括葡糖酸銅、檸檬酸鋅和葡糖酸鋅。這些鋅鹽可組合使用或在薄膜包括的鋅化合物外還使用。在不同的實(shí)施方案中，薄膜包含的硫沉淀劑的水平為薄膜的約0.01%重量至約 30%重量、薄膜的約2%重量至約2. 5%重量或薄膜的約10%重量至約20%重量。在某些實(shí)施方案中，薄膜和/或口腔組合物可包括唾液刺激劑(“增味劑 (succulent) ”)。這些劑包括Kleinberg等的美國(guó)專利號(hào)4，820，506公開(kāi)的那些。在某些結(jié)構(gòu)中，唾液刺激劑可包括食品酸，如檸檬酸、乳酸、蘋(píng)果酸、琥珀酸、抗壞血酸、己二酸、富馬酸和酒石酸。在不同的實(shí)施方案中，薄膜包含的唾液刺激劑的水平為薄膜的約0. 01%重量至約12%重量、薄膜的約重量至約10%重量或薄膜的約2. 5%重量至約6%重量。在一些實(shí)施方案中，唾液刺激劑可用于改善口干。在某些口腔護(hù)理實(shí)施方案中，薄膜包含其它活性材料，如抗菌劑，如木蘭花提取物、三氯生、葡萄籽提取物、麝香草酚、水楊酸甲酯、桉油精、薄荷醇、跳酸(hop acid)、氯化鯨蠟基吡啶鐺(包括CPC/&1和CPC+酶)和地衣酸；抗炎劑，如呼吸清新劑(例如，葡糖酸鋅、檸檬酸鋅、亞氯酸鋅和α紫羅蘭酮)；牙齒脫敏劑，如硝酸鉀、脫敏聚合物和脫敏礦物； 抗炎劑，如木蘭花提取物、烏索酸；蘆薈和酸果蔓提取物；維生素，如泛酰醇(pantheon)、 棕櫚酸視黃酯、葉酸、乙酸生育酚和維生素A ；草藥或草藥提取物，如迷迭香、牛至、德國(guó)甘菊、椒薄荷、鼠尾草、沒(méi)藥(orcommiphora and myrrha)；蛋白，如乳蛋白，酶，如產(chǎn)生過(guò)氧化物的酶、淀粉酶、牙斑破壞劑(如木瓜蛋白酶)、葡糖淀粉酶、葡萄糖氧化酶和“下代(next generation) ”酶；增白劑，如過(guò)氧化氫、過(guò)氧化脲和磷酸鹽；藥物，如阿司匹林(乙酰水楊酸)、咖啡因和苯佐卡因；益生菌(probiotic)；研磨劑，如二氧化硅(包括高清潔二氧化硅)；防齲劑，如亞錫鹽(例如，氟化亞錫)或氨基氟化物；一氧化氮合成酶抑制劑，如胍基乙基二硫化物；鈣；抗附著成分，如聚乙烯膦酸(polyumylphosphonic acid)；防腐劑，如 SoIbro 1 (Bayer Chemicals AG)；硅酮；葉綠素化合物，抗粘膜白斑劑，如β _胡蘿卜素；抗氧化劑，如維生素E ；及其組合。在一些實(shí)施方案中，薄膜包含此類(lèi)活性材料的濃度為薄膜的約0. 01 %重量至約30 %重量、薄膜的約2 %重量至約25 %重量或薄膜的約10 %重量至約
20%重量。在某些實(shí)施方案中，薄膜和/或口腔護(hù)理組合物包含防腐劑。防腐劑的加入量可以為薄膜的約0.001%重量至約5%重量，優(yōu)選約0.01%重量至約重量。防腐劑的非限制實(shí)例包括苯甲酸鈉和山梨酸鉀。在某些實(shí)施方案中，在潔齒劑或其它組合物中懸浮的薄膜基質(zhì)中夾帶鋅化合物將這些劑隔離開(kāi)不與組合物中存在的反應(yīng)性成分相互作用，以便在生產(chǎn)和儲(chǔ)存期間保持這些劑和反應(yīng)性組合物成分實(shí)質(zhì)上分離，同時(shí)隨后在使用組合物時(shí)，從薄膜基質(zhì)釋放。隔離不僅避免鋅化合物和載體材料中存在的其它組分之間可能發(fā)生的不利反應(yīng)，而且避免鋅化合物的溶解和鋅離子過(guò)早釋放，以及減小與使用鋅化合物有關(guān)的澀味。本發(fā)明的組合物包含其中夾帶薄膜或片段的載體。如本文所指，“載體”為其中可夾帶薄膜并適用于給予或施用于人或動(dòng)物受試者(將組合物給予或施用于該受試者)的任何材料或組合物。如本文所指，“夾帶”是指薄膜在載體中包埋或懸浮。在包含多個(gè)片段的不同實(shí)施方案中，這些片段可通過(guò)片段在載體中包埋、懸浮、分散或其它分布來(lái)夾帶。在不同的實(shí)施方案中，片段實(shí)質(zhì)上均勻地遍布載體分布。在其它實(shí)施方案中，片段在載體中不均勻地分布。在某些實(shí)施方案中，多個(gè)薄膜片段的分布在載體內(nèi)實(shí)質(zhì)上各向同性。包括分散或懸浮于載體的多個(gè)薄膜片段的潔齒劑組合物以商品名Max Fresh 或Max White 從 Colgate-Palmolive Company, New York, N. Y.市售可得。薄膜包括提供鋅離子源的鋅化合物。已發(fā)現(xiàn)鋅離子有助于牙齦炎、牙斑、過(guò)敏的減輕，和改善的呼吸益處。然而，很多鋅化合物少量可溶，因此必須以相對(duì)大量使用，以提供有效量的鋅離子。遺憾的是，很多鋅化合物也有令人不愉快的消費(fèi)者澀感，尤其在以相對(duì)高濃度使用時(shí)。本發(fā)明提供增加可溶鋅的可用性的機(jī)制，因此，允許用較低濃度鋅化合物取得相同或更有益的效果。在薄膜中存在鋅化合物允許相對(duì)不溶性化合物加入潔齒劑中。潔齒劑制劑中薄膜的作用方法一般基于薄膜的粘膜粘合和隨后薄膜在口中保持，因?yàn)榭赏茰y(cè)鋅的不溶性會(huì)限制其在1-2分鐘消費(fèi)者刷牙期間的有用性。本發(fā)明發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，鋅化合物加入薄膜，與多糖和馬來(lái)酸酐共聚物體系偶合，顯著改善鋅的溶解性，使鋅的量能夠增加到與目前銷(xiāo)售的檸檬酸鋅制劑相稱的水平，該水平經(jīng)臨床證明具有防牙斑和抗牙齦炎效力。優(yōu)選的實(shí)施方案的口腔組合物包括在薄膜中的鋅化合物，該薄膜提供鋅離子源。 鋅化合物可以為鋅與無(wú)機(jī)或有機(jī)反離子的可溶或少量可溶的化合物。實(shí)例包括鋅的氟化物、氯化物、氯氟化物、乙酸鹽、六氟鋯酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、氨基乙酸鹽、焦磷酸鹽、偏磷酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽和氧化物。優(yōu)選鋅化合物為氧化鋅，并用作常規(guī)抗菌劑(如三氯生)的替代。在薄膜中包括的鋅化合物的量可從約20%重量至約60%重量變化，優(yōu)選約25% 重量至約55%重量，更優(yōu)選約30%重量至約55%重量，最優(yōu)選約50%重量。在口腔組合物中包括的薄膜的量也可在約0. 重量至約5. 0%重量的任何地方變化，更優(yōu)選約0. 25% 重量至約3. 0 %重量，最優(yōu)選約0. 5 %重量至約2. 0 %重量。因此，在整個(gè)口腔組合物中利用的鋅化合物的量可以從基于組合物總重量約0. 5%重量至約2. 5%重量變化，一般基于口腔護(hù)理組合物總重量約重量至約2%重量。鋅離子以有效量衍生于存在于潔齒劑組合物中的薄膜中的鋅化合物。鋅離子的有效量限定為至少I(mǎi)OOOppm鋅離子，優(yōu)選2，OOOppm至15，OOOppm0更優(yōu)選鋅離子的存在量為 3，OOOppm至13，OOOppm,甚至更優(yōu)選4，OOOppm至10，OOOppm0這是用于輸送到牙齒表面的
組合物中存在的鋅離子的總量。作為鋅離子源的適合鋅化合物的實(shí)例為氧化鋅、硫酸鋅、氯化鋅、檸檬酸鋅、乳酸鋅、葡糖酸鋅、蘋(píng)果酸鋅、酒石酸鋅、碳酸鋅、磷酸鋅和美國(guó)專利號(hào)4，022，880中所列的其它
Τττ . ο鋅化合物可使用在本領(lǐng)域已知的技術(shù)加入到薄膜中。例如，鋅化合物可用形成薄膜的聚合物或聚合物混合物與添加劑(如丙二醇、聚山梨醇酯80 (吐溫80)、水、食用香料、 著色劑等)一起形成漿料，將漿料干燥形成薄膜。制造薄膜的其它方法已知，并描述于例如美國(guó)專利號(hào)6，669，929和美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)2003/0053962，所述專利的公開(kāi)內(nèi)容全文通過(guò)引用結(jié)合到本文中。優(yōu)選鋅化合物為氧化鋅，并以基于薄膜總重量約50%重量的量存在于干燥薄膜中。實(shí)施方案的組合物可描述為包含兩個(gè)相，其中一相包含載體，第二相包含前述薄膜或片段。本文所用術(shù)語(yǔ)“相”表示在物理和材料科學(xué)中理解的物理相，即，其性質(zhì)和組成均勻的材料部分。然而，本文所用的相可以是不連續(xù)的，即，相可包含多個(gè)分離的組分。例如，將相同組成的多個(gè)聚合物薄膜片段認(rèn)為是包含單一相。在一些實(shí)施方案中，薄膜片段可完全包埋在包含第一相的材料內(nèi)，或者完全或部分在第一相的表面上暴露。例如，如果組合物為包含凝膠和薄膜片段兩者的潔齒劑，薄膜片段可完全由凝膠包圍，或部分或完全在凝膠表面上暴露。在某些實(shí)施方案中，組合物包含多于兩相。這些多相組合物包括具有兩種載體的那些組合物，除了本文所述薄膜片段外，各個(gè)所述載體向組合物貢獻(xiàn)一相。其它多相組合物包括具有單一載體和兩種或更多種多個(gè)片段的那些組合物，其中多個(gè)片段具有不同的組成。在不同的實(shí)施方案中，載體為液體、半固體或固體。“液體”可以為低或高粘度液體。液體可以為在環(huán)境條件下感覺(jué)不到流的液體。例如，皂(如普通手皂(hand soap)條) 可認(rèn)為是本文的液體。液體可以為觸變性液體。本文所用“半固體”可以為凝膠、膠體或粘膠(gum)。本文所用半固體和液體為基于粘度區(qū)分的流體半固體為高粘度流體，而液體具有較低粘度。在這兩種類(lèi)型流體之間沒(méi)有明確的分界線。在某些實(shí)施方案中，半固體可具有高至數(shù)千mPa · s的粘度。在本文可用的那些中，載體包括液體、糊劑、軟膏劑和凝膠劑， 并且可以為透明、半透明或不透明。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物為適用于給予口腔的口腔護(hù)理組合物。這些組合物包括潔齒劑、漱口劑、牙科凝膠劑、糖錠劑、珠料、粘膠、口含條、薄荷、液體牙膏、噴霧劑、涂抹膠(paint-on gel)、唇膏、增白牙貼、潔口條、口嚼劑及其組合。本文公開(kāi)的口腔護(hù)理組合物可用于例如口腔預(yù)防、增白、牙斑預(yù)防或減輕、牙齦炎預(yù)防或減輕、牙石控制、過(guò)敏預(yù)防或減輕或口臭預(yù)防或減輕和污色預(yù)防。載體的具體組合物優(yōu)選取決于預(yù)期的組合物用途。在不同的實(shí)施方案中，載體是含水的，包含約5%至約95%水，或約10%至約70%水。在其它實(shí)施方案中，載體實(shí)質(zhì)上不含水。在潔齒劑載體中，水含量可以為約5%至約70%、約10%至約50%或約20%至約40%。當(dāng)水的存在引起薄膜碎解時(shí)，特別優(yōu)選經(jīng)干燥的薄膜不含游離水，其中水的量實(shí)質(zhì)上為0%，或可以忽略。載體可包含多種材料的任何種類(lèi)，包括乳化劑、增稠劑、填充劑和防腐劑。在一些實(shí)施方案中，載體可包括功能或活性材料，比如上面所述的那些。在一些實(shí)施方案中，載體包含與薄膜相同的功能材料。在一個(gè)實(shí)施方案中，載體適合用作潔齒劑。在一些實(shí)施方案中，載體包含濕潤(rùn)劑， 如甘油、山梨糖醇或烷二醇(如，聚乙二醇或丙二醇)。在一些結(jié)構(gòu)中，載體包含的濕潤(rùn)劑水平為組合物的約10%重量至約80%重量或約20%重量至約60%重量。在本文可用的那些中，載體組合物公開(kāi)于Garlick，Jr.等的美國(guó)專利5，695，746人和Mei-King Ng等的 4，839，157。在不同的潔齒劑實(shí)施方案中，載體包含增稠劑、膠凝劑或其組合。本文可用的增稠劑或膠凝劑包括無(wú)機(jī)、天然或合成增稠劑或膠凝劑。在一些結(jié)構(gòu)中，載體包含的增稠劑和膠凝劑的總水平為組合物的約0. 10%重量至約15%重量或約0. 4%重量至約10%重量總量。本文可用的增稠劑和膠凝劑的實(shí)例包括無(wú)機(jī)增稠二氧化硅，如無(wú)定形二氧化硅，例如 Zeodent 165 (Huber Corporation)；愛(ài)爾蘭蘚；ι -角叉菜膠；黃蓍膠；或聚乙烯基吡咯烷酮。在某些實(shí)施方案中，載體包含拋光劑，如二氧化硅、煅燒氧化鋁、碳酸氫鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣或焦磷酸鈣。在不同的實(shí)施方案中，載體可以為視覺(jué)清潔組合物。在包含視覺(jué)清潔載體的不同潔齒劑實(shí)施方案中，組合物包含至少一種拋光劑。在本文可用的那些中，拋光劑包括膠態(tài)二氧化硅，例如Zeodent 115 (Huber Corporation)和堿金屬鋁硅酸鹽復(fù)合物(例如，包含氧化鋁的二氧化硅)。在一些結(jié)構(gòu)中，拋光劑的折射率可接近于和水和/或濕潤(rùn)劑組合的膠凝劑。在不同的實(shí)施方案中，載體包含的拋光劑的水平為組合物的約5%重量至約70%重量。在某些潔齒劑中，載體包含表面活性劑或表面活性劑的混合物。在本文可用的那些中，表面活性劑包括至少一種高級(jí)脂肪酸單甘油酯單硫酸酯的水溶性鹽，如氫化椰子油脂肪酸的單硫酸單甘油酯的鈉鹽；椰油酰胺基丙基甜菜堿；高級(jí)烷基硫酸酯，如月桂基硫酸鈉；烷基芳基磺酸鹽，如十二烷基苯磺酸鈉；高級(jí)烷基磺基乙酸鹽；月桂基磺基乙酸鈉； 1,2- 二羥基丙磺酸鹽的高級(jí)脂肪酸酯；和低級(jí)脂族氨基羧酸的實(shí)質(zhì)上飽和的高級(jí)脂族?；０?，如在脂肪酸、烷基或?；芯哂?2至16個(gè)碳的那些；及其混合物。酰胺可以為例如N-月桂?；“彼?，和N-月桂?；?、N-肉豆蔻?；騈-棕櫚?；“彼岬拟c、鉀和乙醇胺鹽。在不同的實(shí)施方案中，載體包含的表面活性劑的水平為組合物的約0.3%重量至約 5%重量或約0. 5%重量至約3%重量。本發(fā)明也提供制備潔齒劑載體的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，將水和至少一種濕潤(rùn)劑在常規(guī)混合機(jī)中分散，直至形成第一均勻凝膠相。將拋光劑加入第一均勻凝膠相。將第一均勻凝膠相和拋光劑混合，直至形成第二均勻凝膠相。將增稠劑、食用香料和表面活性劑加入第二均勻凝膠相。將這些成分在約20至IOOmmHg真空下高速混合。本發(fā)明的組合物優(yōu)選在一般儲(chǔ)存條件下穩(wěn)定。如本文所指，“穩(wěn)定”是指對(duì)一種、優(yōu)選所有組合物屬性(如，組合物的外觀、味道、流變性和化學(xué)組成)缺乏顯著不利影響。優(yōu)選本組合物的穩(wěn)定性包括組合物中薄膜(包括片段，若有的話)的組成和物理穩(wěn)定性。在不同的實(shí)施方案中，包含薄膜的組合物在環(huán)境溫度儲(chǔ)存至少約兩年穩(wěn)定。然而，應(yīng)了解，在
13一些實(shí)施方案中，在其它情況下穩(wěn)定的薄膜可在使用期間(如上討論)碎解，例如在使用潔齒劑組合物刷牙期間。在某些實(shí)施方案中，除了本文所述薄膜片段外，組合物可包含兩種或更多種載體， 各載體向組合物貢獻(xiàn)一相。這些組合物可對(duì)滲色穩(wěn)定。例如，組合物可包括薄膜片段和條紋狀潔齒劑，如Wong等的美國(guó)專利6，315，986所公開(kāi)的。在某些實(shí)施方案中，薄膜片段可以是和條紋不同的顏色用于增強(qiáng)美感吸引力。本發(fā)明發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，在使用薄膜中含有的鋅化合物時(shí)，增加整個(gè)組合物中薄膜的量(即，約0.5%重量至約2.0%重量)不增加可溶鋅的量。例如，以基于組合物總重量約0. 5%重量的量存在的含有約50%重量鋅的薄膜提供約0. 07%可溶鋅。以類(lèi)似方式，以基于組合物總重量約2. 0%重量的量存在的含有約50%重量鋅的薄膜也提供約0. 07%可溶鋅。本發(fā)明發(fā)明人非常意外地發(fā)現(xiàn)，使用多糖和馬來(lái)酸酐共聚物的組合連同含鋅薄膜提供的可溶鋅的量增加到差不多6倍。包括鋅化合物(未包括在薄膜內(nèi))、三氯生和多糖的組合物描述于例如2009年4 月2日提交的標(biāo)題為“Dentifrice Compos it ion”的PCT申請(qǐng)?zhí)朠CT/US09/3^68，其公開(kāi)內(nèi)容全文通過(guò)引用結(jié)合到本文中。馬來(lái)酸酐共聚物優(yōu)選為Gantrez聚合物。這些聚合物以前已作為抗菌增強(qiáng)劑描述。一類(lèi)特別優(yōu)選的抗菌增強(qiáng)劑包括馬來(lái)酸酐或酸與另一種可聚合乙烯式不飽和單體的1 4至4 1共聚物。例如，一種典型的馬來(lái)酸酐共聚物包括具有30，000至約 5，000，000g/mol 或 30，000 至 500，000g/mol 范圍的分子量("M. W. ”)的甲基·乙烯基醚/馬來(lái)酸酐共聚物。這些共聚物例如以ISP Corporation的商標(biāo)Gantrez (包括 Gantrez AN139 (M. W. 500, 000g/mol)、AN 119 (Μ. W. 250，000g/mol)和 Gantrez S-97 醫(yī)藥級(jí) (Μ. W. 700,000g/mol))市售可得。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，馬來(lái)酸酐共聚物一般包含具有 30，000至約1，000, 000g/mol范圍的分子量的甲基·乙烯基醚/馬來(lái)酸酐共聚物。在使用馬來(lái)酸酐共聚物(如Gantrez聚合物)時(shí)，鋅陽(yáng)離子傾向于與潔齒劑制劑中可能存在的某些增稠劑(如多糖)反應(yīng)，具體地講，作為水膠體存在并且具有高濃度的可用于通過(guò)交聯(lián)和鋅陽(yáng)離子反應(yīng)的基團(tuán)(如羧酸基)的這些增稠劑。這些反應(yīng)傾向于在馬來(lái)酸酐共聚物和例如潔齒劑組合物中作為增稠劑存在的任何纖維素聚合物之間形成離子橋。 由這種相互作用在大體積制劑(bulk formula)中產(chǎn)生高得難以接受的粘度。然而，本發(fā)明發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，將具有低濃度反應(yīng)基團(tuán)(例如，羧酸基)的增稠劑 (例如，黃原膠)作為唯一增稠劑或作為多種增稠劑之一用于馬來(lái)酸酐共聚物體系，為鋅離子和馬來(lái)酸酐共聚物之間的化學(xué)相互作用提供較少部位。這又允許加入比使用其它增稠體系(例如基于羧甲基纖維素(CMC)或CMC/角叉菜膠制劑)可能的更高的鋅鹽(例如氧化鋅或檸檬酸鋅)的水平，而沒(méi)有難以接受的粘度增加。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，可配制包含夾帶鋅化合物的薄膜的潔齒劑，以提供具有不同且互補(bǔ)的作用方法的兩種活性劑，這可通過(guò)使用完全或部分包括黃原膠的潔齒劑粘膠體系來(lái)實(shí)現(xiàn)。潔齒劑可利用高鋅活性劑水平，例如，通過(guò)以基于組合物重量1至2% 重量的相對(duì)高的水平使用氧化鋅，而沒(méi)有因難以接受的粘度增加對(duì)產(chǎn)品美感造成的不利影響。針對(duì)牙斑和牙齦炎使用的檸檬酸鋅的特別優(yōu)選量為基于組合物重量2%重量。不希望受任何操作理論限制，本發(fā)明發(fā)明人相信，當(dāng)某些水膠體也存在于組合物時(shí)，鋅陽(yáng)離子和馬來(lái)酸酐共聚物體系之間的任何相容性顯著降低。這是由于馬來(lái)酸酐共聚物和水膠體之間發(fā)生的由鋅陽(yáng)離子的二價(jià)陽(yáng)離子性質(zhì)促進(jìn)的離子橋連。由于沿著主鏈的經(jīng)取代的基團(tuán)的量和性質(zhì)，羧甲基纖維素(CMC)(它是用作增稠劑的此類(lèi)水膠體)尤其傾向于此鍵合。為了在三氯生和馬來(lái)酸酐共聚物(如Gantrez產(chǎn)品)存在下使用鋅，優(yōu)選去除或限制此反應(yīng)。CMC和黃原膠兩者均沿著其主鏈含有羧酸基。雖然兩種材料均為荷電多糖，但沿著主鏈的荷電羧酸基的密度極大不同，CMC的比黃原膠高得多。例如，一種已知的市售 CMC-CMC 2000S (購(gòu)自CPKelco))具有 0. 9個(gè)羧酸基/糖殘基的取代度。比較起來(lái)，黃原膠具有<0.4個(gè)羧酸基/糖殘基的取代度。與鏈相關(guān)的羧酸基數(shù)目對(duì)含有二價(jià)離子(如， Zn2+)的混合物的流變性質(zhì)是重要的，這是因?yàn)檫@些離子與羧酸基絡(luò)合形成離子交聯(lián)或橋， 而鋅離子交聯(lián)到兩個(gè)相對(duì)的羧酸基。這些鍵可不僅由CMC上見(jiàn)到的羧酸基形成，而且可由其它增稠劑(如，i_角叉菜膠)中見(jiàn)到的硫酸基形成。這些鍵可導(dǎo)致鏈的鏈間結(jié)合和大網(wǎng)絡(luò)的形成，這些可作用于顯著增大聚合物物種的粘度或溶解度。在某種程度上，本發(fā)明發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，用黃原膠代替潔齒劑中的CMC可減少可用于形成網(wǎng)絡(luò)的離子鍵的數(shù)目，這又導(dǎo)致制劑粘度(表現(xiàn)為組合物稠度(thickness))減小， 同時(shí)保持加入CMC粘膠體系的潔齒劑的類(lèi)似流變性質(zhì)。或者，在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用羥乙基纖維素(HEC)(無(wú)電荷水溶性纖維素衍生物)可消除用于離子橋連的所有可能性，并且可制備可比稠度的潔齒劑制劑，不考慮Zn2+陽(yáng)離子的存在。在某些實(shí)施方案中，多糖增稠劑沿著多糖主鏈具有最多0. 5個(gè)荷電基團(tuán)/糖殘基單元。更多信息參見(jiàn)2009年4月2日提交的PCT申請(qǐng)?zhí)朠CT/US2009/03擬68，所述申請(qǐng)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。因此，可用于本文所述實(shí)施方案的多糖優(yōu)選包含黃原膠和羥乙基纖維素至少之一。多糖增稠劑一般由黃原膠和羥乙基纖維素至少之一組成。優(yōu)選多糖增稠劑由黃原膠組成，黃原膠的存在量為基于組合物重量的0. 1至1. 5%重量，優(yōu)選組合物的0. 5至重量。潔齒劑組合物常規(guī)包括為潔齒劑提供所需流變性質(zhì)的增稠劑，以便潔齒劑能夠經(jīng)一段時(shí)間儲(chǔ)存在分發(fā)容器中，隨后由使用者從其可靠地分發(fā)。潔齒劑優(yōu)選應(yīng)具有合適粘度， 這不僅是為了分發(fā)，而且是了為在刷牙期間在口內(nèi)呈現(xiàn)可接受的稠度(consistency)。典型的增稠劑包括改性纖維素，如羧甲基纖維素(CMC)和其它多糖或粘膠組分。多糖增稠劑可包含黃原膠和羥乙基纖維素至少之一。多糖增稠劑一般由黃原膠和羥乙基纖維素至少之一組成。優(yōu)選多糖增稠劑由黃原膠組成，黃原膠的存在量為以基于組合物重量的0. 1至1. 5%重量，優(yōu)選組合物的0. 5至重量。然而，可存在較少量另外的增稠劑，例如角叉菜膠、黃蓍膠、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、羥乙基丙基纖維素、羥丁基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉(CMC鈉)和膠態(tài)二氧化硅。在一個(gè)實(shí)施方案中，增稠劑濃度范圍為基于組合物重量的0. 重量至5%重量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，增稠劑濃度范圍為基于組合物重量的0. 5%重量至2%重量。在某些實(shí)施方案中，口腔護(hù)理組合物中多糖增稠劑/馬來(lái)酸酐共聚物的量為 0.5%重量至5%重量。在一些實(shí)施方案中，在載體中也包含焦磷酸鹽材料。焦磷酸鹽材料可以為焦磷酸鈉或焦磷酸四鈉材料(TSPP)。本發(fā)明發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，多糖增稠劑和馬來(lái)酸酐共聚物體系的組合意外且顯著地增加薄膜中存在的鋅的溶解度。這允許使用不產(chǎn)生有消費(fèi)者澀感問(wèn)題的量的鋅源，同時(shí)提供增加的治療和清新呼吸益處。也相信，相對(duì)惰性的多糖增稠劑和馬來(lái)酸酐共聚物體系不在一般產(chǎn)品保存期限/使用期間破壞產(chǎn)品中含鋅薄膜的穩(wěn)定性。實(shí)施方案也提供制備包含在載體中夾帶的薄膜的組合物的方法。在不同的實(shí)施方案中，將多個(gè)片段與載體組合。在一些結(jié)構(gòu)中，可將載體和多個(gè)薄膜片段混合。在一些結(jié)構(gòu)中，混合可包含緩慢攪拌。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，制備包含其中分布多個(gè)薄片狀片段的載體的組合物的方法包括(a)提供包含多糖增稠劑和馬來(lái)酸酐共聚物的載體；(b)將含有鋅化合物的薄膜的薄片狀片段加入載體，以形成混合物；和(c)使混合物均化。本文所用術(shù)語(yǔ)“均化”是指片段和載體的混合，以達(dá)到載體中片段的實(shí)質(zhì)上均勻的分布。然而，應(yīng)注意到，所得組合物仍保持雙相組成特征。均化可用多種常規(guī)均化器的任何一種進(jìn)行。在另一種方法中，將薄膜加入載體的組分(例如，加入潔齒劑的濕潤(rùn)劑)。然后，可制備載體的其余部分，然后將薄膜的混合物加入載體。本文所述某些實(shí)施方案也提供將鋅化合物給予人或動(dòng)物受試者的方法。如本文所指，“給予”是指由其將組合物施用于或給予受試者的任何方法。在不同的實(shí)施方案中，給藥為局部給藥，其中將組合物施用于受試者的外部表面上，例如施用于口腔的表面(例如，牙齒、齒齦和舌)。當(dāng)然，給藥的具體途徑和方法取決于組合物的預(yù)期用途。在不同的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供將功能材料給予對(duì)其有需要的人或動(dòng)物受試者的方法，所述方法包括將包含在載體中夾帶的薄膜的組合物局部施用于所述受試者，其中所述薄膜包含功能材料。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法另外包含在局部施用薄膜后破壞薄膜。 此破壞可通過(guò)多種方法的任何一種完成，包括化學(xué)和/或機(jī)械方法?；瘜W(xué)方法包括，通過(guò)與給藥部位存在的水或材料(例如，口腔護(hù)理應(yīng)用中的唾液)接觸使薄膜降解。物理方法包括在使用(例如，潔齒劑應(yīng)用中的刷牙)期間通過(guò)向組合物施加物理能量而產(chǎn)生的攪拌、研磨和剪切力。在不同的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療口腔護(hù)理疾病的方法。如本文所指，“口腔護(hù)理疾病”為可通過(guò)將組合物給予口腔而預(yù)防或治療的病癥或疾病，包括牙齒、口腔粘膜、 齒齦和舌的病癥或疾病。這些疾病包括齲齒、牙齦炎、牙周炎和化妝疾病如發(fā)黃和惡臭?？蓞⒖家韵路窍拗茖?shí)施例進(jìn)一步理解本文所述的實(shí)施方案。實(shí)施例1本實(shí)施例在表1中說(shuō)明，改變含有相同量的鋅化合物(50%重量)的薄膜的量如何不增加可用的可溶鋅的量。根據(jù)美國(guó)專利號(hào)6，669，929和美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)2003/0053962中概述的程序制備薄膜，其中薄膜含有基于干重50%重量的氧化鋅。如2009年5月沈日提交的標(biāo)題為 "Higher Loading Zinc-Containing Films” 的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?61/181，1 (代理人檔案號(hào)8856-00-0C)所述，可制備含有50%重量氧化鋅的薄膜，所述申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容全文通過(guò)引用結(jié)合到本文中。以下再現(xiàn)從申請(qǐng)?zhí)?1/181，124制備50%重量氧化鋅的配方和程序。配方
權(quán)利要求
1.一種口腔護(hù)理組合物，所述口腔護(hù)理組合物包含在載體中夾帶的薄膜，在薄膜中含有的含鋅化合物，多糖增稠劑和馬來(lái)酸酐共聚物。
2.權(quán)利要求1的口腔護(hù)理組合物，其中薄膜以組合物的0.重量至5%重量的量存在。
3.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的口腔護(hù)理組合物，其中薄膜含有20%重量至60%重量的含鋅化合物。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的口腔護(hù)理組合物，其中含鋅化合物為選自氧化鋅、硫酸鋅、 氯化鋅、檸檬酸鋅、乳酸鋅、葡糖酸鋅、蘋(píng)果酸鋅、酒石酸鋅、碳酸鋅、磷酸鋅及其混合物的至少一種含鋅化合物。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的口腔護(hù)理組合物，其中含鋅化合物包含氧化鋅。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的口腔護(hù)理組合物，所述口腔護(hù)理組合物進(jìn)一步包含基于組合物總重量0. 5至2. 5%重量的鋅。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的口腔護(hù)理組合物，其中薄膜包含兩種不同分子量的羥丙基甲基纖維素的組合。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的口腔護(hù)理組合物，其中薄膜進(jìn)一步包含丙二醇和聚山梨醇酯80。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的口腔護(hù)理組合物，其中多糖增稠劑沿著多糖主鏈具有最多 0.5個(gè)荷電基團(tuán)/糖殘基單元。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的口腔護(hù)理組合物，其中多糖增稠劑包含黃原膠。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的口腔護(hù)理組合物，其中馬來(lái)酸酐共聚物包含具有30，000 至5，000, 000g/mol的分子量的甲基·乙烯基醚/馬來(lái)酸酐共聚物。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的口腔護(hù)理組合物，其中口腔護(hù)理組合物中多糖增稠劑/ 馬來(lái)酸酐共聚物的量為0. 5%重量至5%重量。
13.權(quán)利要求1的口腔護(hù)理組合物，其中a)薄膜包含兩種不同分子量的羥丙基甲基纖維素的組合、丙二醇和聚山梨醇酯80；b)薄膜含有20%重量至60%重量的含鋅化合物；c)薄膜以組合物的0.重量至5%重量的量存在；d)含鋅化合物包含氧化鋅；e)多糖增稠劑包含黃原膠；f)馬來(lái)酸酐共聚物包含具有30，000至5，000,000g/mol的分子量的甲基·乙烯基醚/ 馬來(lái)酸酐共聚物；并且g)口腔護(hù)理組合物中多糖增稠劑/馬來(lái)酸酐共聚物的量為0. 5%重量至5%重量。
14.一種制備前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的口腔護(hù)理組合物的方法，所述方法包含(a)提供包含多糖增稠劑和馬來(lái)酸酐共聚物的載體；(b)將含有含鋅化合物的薄膜的薄片狀片段加入載體，以形成混合物；并且(c)使混合物均化。
15.一種將鋅化合物給予對(duì)其有需要的人或動(dòng)物受試者的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的口腔護(hù)理組合物局部施用于受試者。
16.權(quán)利要求15的方法，所述方法進(jìn)一步包含在局部施用后破壞薄膜。
全文摘要
本發(fā)明描述口腔護(hù)理組合物和方法，其中組合物包括在載體中夾帶的薄膜或多個(gè)薄膜片段。薄膜或多個(gè)薄膜片段包含鋅化合物，載體包含多糖和馬來(lái)酸酐共聚物。組合物和方法提供包括以下一個(gè)或多個(gè)的益處增加消費(fèi)者可接受性、改善鋅的溶解性因此允許使用較低量鋅化合物并降低與鋅相關(guān)的不利澀感、減小由鋅離子存在帶來(lái)的不利反應(yīng)、增進(jìn)美感、改善活性或其它功能材料的穩(wěn)定性和控制活性材料(如鋅)的輸送。
文檔編號(hào)A61K8/86GK102448425SQ201080023801
公開(kāi)日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2010年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月26日
發(fā)明者M·普倫西普, S·W·費(fèi)希爾, T·J·博伊德, T·S·坎貝爾 申請(qǐng)人:高露潔-棕欖公司