專利名稱：雜芳基化合物和其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適用作蛋白質(zhì)激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物以及使用所述組合物治療各種病癥的方法。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，對(duì)于與疾病相關(guān)的酶和其它生物分子的結(jié)構(gòu)的更深入了解極大促進(jìn)了對(duì)新穎治療劑的搜尋。一類已得到深入研究的重要的酶是蛋白質(zhì)激酶。蛋白質(zhì)激酶構(gòu)成了一個(gè)負(fù)責(zé)控制細(xì)胞內(nèi)的多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶的大家族。普遍認(rèn)為，蛋白質(zhì)激酶是由某一共同的祖先基因保留其結(jié)構(gòu)和催化功能進(jìn)化而來(lái)。幾乎所有的激酶都含有類似的250到300個(gè)氨基酸的催化結(jié)構(gòu)域。激酶可根據(jù)其磷酸化的底物(例如蛋白質(zhì)-酪氨酸、蛋白質(zhì)-絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等)而歸類到多個(gè)家族中。一般說來(lái)，蛋白質(zhì)激酶通過影響磷酰基從三磷酸核苷到信號(hào)傳導(dǎo)路徑中所涉及的蛋白質(zhì)受體的轉(zhuǎn)移來(lái)介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。這些磷酸化事件充當(dāng)可調(diào)節(jié)或調(diào)控目標(biāo)蛋白質(zhì)生物功能的分子開/關(guān)的轉(zhuǎn)換器。最終，這些磷酸化事件回應(yīng)于多種細(xì)胞外和其它刺激物而被觸發(fā)。所述刺激物的實(shí)例包括環(huán)境和化學(xué)應(yīng)激信號(hào)(例如滲透壓休克(osmotic shock)、熱休克、紫外線輻射、細(xì)菌內(nèi)毒素和H2O2)、細(xì)胞因子(例如白細(xì)胞介素-I(IL-I)和腫瘤壞死因子α (TNF-α))以及生長(zhǎng)因子(例如粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF) 和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF))。細(xì)胞外刺激物可能會(huì)影響與細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質(zhì)合成控制和細(xì)胞周期調(diào)控有關(guān)的一種或一種以上細(xì)胞反應(yīng)。許多疾病都與上文所述的由蛋白質(zhì)激酶介導(dǎo)的事件所觸發(fā)的異常細(xì)胞反應(yīng)有關(guān)。這些疾病包括(但不限于)自體免疫性疾病、發(fā)炎性疾病、骨骼肌病、代謝性疾病、神經(jīng)和神經(jīng)退化性疾病、癌癥、心血管疾病、過敏癥和哮喘、阿爾茨海默氏病(Alzheimer' s disease)和激素相關(guān)性疾病。因此，對(duì)于發(fā)現(xiàn)適用作治療劑的蛋白質(zhì)激酶抑制劑仍然存在需要。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物可有效作為一種或一種以上蛋白質(zhì)激酶的抑制劑。這些化合物具有通式I:
權(quán)利要求
1. 一種化合物，其選自由以下組成的群組
2.一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的佐劑、載劑或媒劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其與另一治療劑組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述另一治療劑是化療劑。
5.一種用于抑制患者體內(nèi)或生物樣品中的ErbB l、ErbB2、ErbB3或ErbB4中一者或一者以上或者其突變體的活性的方法，其包含對(duì)所述患者投予根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或者使所述生物樣品與根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物接觸的步驟。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述ErbBl、ErbB2或ErbB4中一者或一者以上或其突變體的活性受到不可逆抑制。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述ErbBl、ErbB2或ErbB4中一者或一者以上或其突變體的活性是通過共價(jià)修飾ErbBl的Cys797、ErbB2的Cys805或ErbB4的Cys803來(lái)不可逆抑制。
8.一種用于治療有需要的患者的ErbBl、ErbB2、ErbB3或ErbB4介導(dǎo)的病癥的方法，其包含對(duì)所述患者投予根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的步驟。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述病癥為選自以下的癌瘤乳癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、肺癌、頭頸癌、結(jié)腸直腸癌、膀胱癌、非小細(xì)胞肺癌、鱗狀細(xì)胞癌、唾液腺癌、卵巢癌或胰腺癌。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述病癥選自I型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)、II型神經(jīng)纖維瘤病(NF2)、許旺氏細(xì)胞贅瘤(Schwann cell neoplasm)(例如MPNST)或許旺細(xì)胞瘤 (Schwannoma)。
11.一種用于抑制患者體內(nèi)或生物樣品中一種或一種以上TEC激酶或其突變體的活性的方法，其包含對(duì)所述患者投予根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或者使所述生物樣品與根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物接觸的步驟。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述TEC激酶或其突變體的活性受到不可逆抑制。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述TEC激酶選自TEC、ITK或BMX中的一者或一者以上。
14.據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述TEC、ITK或BMX中一者或一者以上的活性是通過共價(jià)修飾TEC的Cys 449、ITK的Cys 442或BMX的Cys 496來(lái)不可逆抑制。
15.一種用于治療有需要的患者的TEC激酶介導(dǎo)的病癥的方法，其包含對(duì)所述患者投予根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的步驟。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述病癥為自體免疫性病癥、發(fā)炎性病癥、增生性病癥、過度增生性疾病、免疫介導(dǎo)的疾病、呼吸道疾病、骨骼和關(guān)節(jié)疾病、皮膚病癥、胃腸病癥、全身性疾病或同種異體移植物排斥反應(yīng)。
17.一種用于抑制患者體內(nèi)或生物樣品中BTK或其突變體的活性的方法，其包含對(duì)所述患者投予根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或者使所述生物樣品與根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物接觸的步驟。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述BTK或其突變體的活性受到不可逆抑制。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述BTK或其突變體的活性是通過共價(jià)修飾 BTK的Cys 481來(lái)不可逆抑制。
20.一種用于治療有需要的患者的BTK介導(dǎo)的病癥的方法，其包含對(duì)所述患者投予根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的步驟。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述病癥是自體免疫性疾病、異種免疫性疾病、 發(fā)炎性疾病、癌癥、骨骼和關(guān)節(jié)疾病或血栓栓塞性病癥。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述病癥選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、 B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞白血病、非霍奇金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin' s lymphoma)、多發(fā)性骨髓瘤、骨癌、骨轉(zhuǎn)移、骨質(zhì)疏松癥、腸易激綜合癥、克隆氏病(Crohn' s disease)、狼瘡或與腎移植相關(guān)的病癥。
23.一種用于抑制患者體內(nèi)或生物樣品中的JAK3或其突變體的活性的方法，其包含對(duì)所述患者投予根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或者使所述生物樣品與根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物接觸的步驟。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述JAK3或其突變體的活性受到不可逆抑制。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述JAK3或其突變體的活性是通過共價(jià)修飾 JAK3的Cys 909來(lái)不可逆抑制。
26.一種用于治療有需要的患者的JAK3介導(dǎo)的病癥的方法，其包含對(duì)所述患者投予根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的步驟。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述病癥選自自體免疫性病癥、發(fā)炎性病癥、神經(jīng)退化性病癥，或者實(shí)體或血液惡性疾病。
28.一種式V的化合物，
29. 一種式VI或VII的化合物，
30.根據(jù)權(quán)利要求28或29所述的化合物，其中T選自
31.根據(jù)權(quán)利要求28或29所述的化合物，其中Rt為生物素。
32.根據(jù)權(quán)利要求28或29所述的化合物，其中Rt為生物素亞砜。
33.根據(jù)權(quán)利要求28或29所述的化合物，其中Rt為放射性同位素。
34.根據(jù)權(quán)利要求28或29所述的化合物，其中Rt為熒光標(biāo)記。
35.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)中的一者
36. 一種方法，其包含以下步驟 (a)提供一種或一種以上從已投予了至少一劑式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的患者獲得的組織、細(xì)胞類型或其溶解產(chǎn)物
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其進(jìn)一步包含調(diào)整所述式I化合物的劑量以增加對(duì)所述蛋白質(zhì)激酶的占用率的步驟。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其進(jìn)一步包含調(diào)整所述式I化合物的劑量以降低對(duì)所述蛋白質(zhì)激酶的占用率的步驟。
39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述測(cè)量步驟是借助以下中的一者進(jìn)行流式細(xì)胞測(cè)量術(shù)、蛋白質(zhì)免疫印跡法(Western blot)或ELISA。
全文摘要
本發(fā)明提供化合物、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物和其使用方法。
文檔編號(hào)A61K31/535GK102448462SQ201080023870
公開日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2010年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月20日
發(fā)明者尤斯溫德·辛格, 拉塞爾·C·彼得, 紹莫爾·高希, 里奇蘭德·韋恩·特斯特, 阿瑟·F·克盧格 申請(qǐng)人:阿維拉制藥公司