專利名稱：用于制備羅蘇伐他汀的新方法，可用于制備羅蘇伐他汀的中間體化合物，以及用于制備所 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在羅蘇伐他汀(rosuvastatin)或其藥用鹽的制備中使用的新中間體化合物，用于制備所述新中間體化合物的方法，以及用于由所述新中間體制備藥用羅蘇伐他汀的方法。
背景技術(shù)：
通常將通過抑制3-羥基-3-甲基-戊二?；o酶A還原酶(HMG-CoA還原酶) 的活性的機(jī)制而顯示出降膽固醇作用的藥物稱作“他汀(statin)”。它們之中，所開發(fā)的最早的第一代化合物的實(shí)例包括作為發(fā)酵產(chǎn)物的辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀 (Iovastatin)和普伐他汀(pravastatin)，并且第二代化合物的實(shí)例包括作為合成藥物的阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)和匹 ^ftktT (pitavastatin)。在這些之中，羅蘇伐他汀鈣具有下面給出的結(jié)構(gòu)式并且以商標(biāo)CREST0R 在市場上銷售。
權(quán)利要求
1.一種用于制備式3的化合物的方法，所述方法包括使式1的化合物與式2的化合物在堿的存在下反應(yīng)以制備式3的化合物，[式1]
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述反應(yīng)在-90至0°C的溫度進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述堿選自(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙 (三甲基甲硅烷基)氨基鈉或(三甲基甲硅烷基)氨基鉀。
4.式1的化合物 [式1]
5.式3的2-((4R, 6S) -6- ((E) -2- (4- (4-氟苯基)-6-異丙基-2- (N-甲基甲磺酰胺基) 嘧啶-5-基)乙烯基)_2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-基)乙酸甲基-1-苯基丙-2-基)酯， [式3]
6.一種用于制備式4的化合物的方法，所述方法包括(1)在酸的存在下移除2-((4R, 6S) -6- ((E) -2- (4- (4-氟苯基)-6-異丙基-2- (N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2，2_ 二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-基)乙酸0-甲基-1-苯基丙-2-基)酯的二羥基保護(hù)基；(2)在堿的存在下降解步驟(1)的產(chǎn)物的α，α-二甲基苯基乙酯基，之后在酸的存在下中和以制備(E)-7-W-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基] (3R，5S) -3，5- 二羥基庚-6-烯酸；和(3)通過相繼與烷基胺和提供藥用鹽的反應(yīng)物反應(yīng)而將步驟的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為式4的化合物，[式4]
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中通過權(quán)利要求1或2所述的方法制備2-((4R， 6S)-6-((E)-2-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶_5_基)乙烯基)-2，2_ 二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-基)乙酸甲基-1-苯基丙-2-基)酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述藥用鹽是鈣鹽。
9.一種用于制備式1的化合物的方法，所述方法包括(1)使式5的化合物與乙酸甲基-1-苯基丙-2-基)酯在強(qiáng)堿的存在下反應(yīng)以制備式7的化合物；(2)將在步驟(1)中制備的式7的化合物用還原劑處理，所述還原劑通過與式7的化合物的羥基順式加成而進(jìn)行立體選擇性還原，從而制備式8的化合物；(3)使式8的化合物與2，2-二甲氧基丙烷在酸催化劑的存在下反應(yīng)以制備式9的化合物；(4)使式9的化合物與式10的化合物反應(yīng)以制備式11的化合物；和(5)將式11的化合物用氧化劑處理以制備式1的化合物， [式5]
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中步驟(1)的所述強(qiáng)堿選自雙(三甲基甲硅烷基) 氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉或(三甲基甲硅烷基)氨基鉀。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中步驟( 的所述還原劑是甲氧基乙基硼烷與硼氫化鈉的混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中步驟C3)的所述酸催化劑選自甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中步驟(5)的所述氧化劑為30%過氧化氫和四水合七鉬酸銨。
14.式7的化合物 [式7]
15.式8的化合物 [式8]
16.式9的化合物 [式9]
17.式11的化合物 [式 11]
全文摘要
本發(fā)明涉及在制備羅蘇伐他汀或其藥用鹽中使用的新中間體化合物，涉及用于制備所述新中間體化合物的方法，并且涉及用于從所述中間體制備羅蘇伐他汀或其藥用鹽的方法。本發(fā)明的制備方法具有以優(yōu)異的收率提供羅蘇伐他汀半鈣鹽的效果。
文檔編號(hào)A61K31/505GK102459196SQ201080024711
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月5日
發(fā)明者劉忠烈, 南東赫, 樸大鐘, 李洪雨, 柳昊亨, 金東珍 申請(qǐng)人:株式會(huì)社鐘根堂