專利名稱：涂覆支架的制作方法
涂覆支架交叉引用本申請要求2009年4月1日遞交的美國臨時申請第61/165880號、2009年4月 17日遞交的美國臨時申請第61/2U964號和2009年9月18日遞交的美國臨時申請第 61/243955號的權(quán)益。這些申請的內(nèi)容通過引用以其全部結(jié)合到本文中。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用于形成支架的方法，所述支架包含在基底上以粉末形式存在的生物可吸收聚合物和藥劑或生物制劑。合乎需要的是具有在被排斥的時間期間之后于血管中具有最小的物理、化學(xué)和治療遺留的藥物洗脫支架。該時間期間基于在通過PCI/支架術(shù)打開阻塞之后血管的有效復(fù)原(目前被首席臨床醫(yī)生認(rèn)為是6-18個月)。也合乎需要的是具有最小截面厚度的藥物洗脫支架，用于(a)展開靈活性，(b)進(jìn)入小和大的血管，(c)將對血管壁和血液的侵入減至最小。發(fā)明概述本文提供涂覆支架，其包括包含多個支架撐架(strut)的支架，每一個撐架具有離腔(abluminal)面、腔(luminal)面和兩個側(cè)壁面；涂層，包含活性劑和聚合物；其中涂層基本與支架撐架的離腔面、腔面和側(cè)壁面共形。在一些實(shí)施方案中，涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面。在一些實(shí)施方案中，涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少70%。在一些實(shí)施方案中，涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少75%。在一些實(shí)施方案中，涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少80%。在一些實(shí)施方案中，涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少85%。在一些實(shí)施方案中，涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少90%。在一些實(shí)施方案中，涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少95%。在一些實(shí)施方案中，涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少99%。在一些實(shí)施方案中，通過掃描電子顯微鏡檢查支架撐架的至少一個截面測量涂層的粘附。 在一些實(shí)施方案中，通過在支架處于坍塌狀態(tài)時測量涂層的粘附。在一些實(shí)施方案中，通過在支架處于擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)時測量涂層的粘附。在一些實(shí)施方案中，涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面。在一些實(shí)施方案中， 涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少70%。在一些實(shí)施方案中，涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少75%。在一些實(shí)施方案中，涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少80 %。在一些實(shí)施方案中，涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少85 %。 在一些實(shí)施方案中，涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少90%。在一些實(shí)施方案中，涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少95%。在一些實(shí)施方案中，涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少99%。在一些實(shí)施方案中，通過掃描電子顯微鏡檢查支架撐架的至少一個截面測量涂層與支架表面的接觸。
在一些實(shí)施方案中，通過在支架處于坍塌狀態(tài)時測量涂層的接觸。在一些實(shí)施方案中，通過在支架處于擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)時測量涂層的接觸。在一些實(shí)施方案中，至少一部分聚合物為生物可吸收的，如本文進(jìn)一步描述的那樣。在一些實(shí)施方案中，活性劑包含如本文進(jìn)一步描述的藥劑和生物制劑中的至少一種。在一些實(shí)施方案中，活性劑包含雷帕霉素。在一些實(shí)施方案中，至少一部分聚合物為耐用的(durable)。本文提供涂覆支架，其包括包含多個支架撐架的支架，每一個撐架具有離腔面、 腔面和兩個側(cè)壁面；涂層，其包含活性劑和生物可吸收聚合物；其中離腔面上的離腔涂層厚度和腔面上的腔涂層厚度基本相同。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度最多比腔涂層厚度大10 %。在一些實(shí)施方案中， 離腔涂層厚度最多比腔涂層厚度大20 %。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度最多比腔涂層厚度大30 %。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度最多比腔涂層厚度大50 %。本文提供涂覆支架，其包括包含多個支架撐架的支架，每一個撐架具有離腔面、 腔面和兩個側(cè)壁面；涂層，其包含活性劑和生物可吸收聚合物；其中離腔面上的離腔涂層厚度和腔面上的腔涂層厚度的比率為最多90 10。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率為最多50 50。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率為最多65 35。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率為最多70 30。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率為最多75 25。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率為最多 80 20。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率在沒有遮蔽元件下用涂層涂覆支架期間達(dá)到。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率在沒有屏蔽腔面下用涂層涂覆支架期間達(dá)到。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率在其中支架處于坍塌狀態(tài)下用涂層涂覆支架期間達(dá)到。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率在其中支架處于擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)下用涂層涂覆支架期間達(dá)到。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率在其中支架處于中間狀態(tài)下用涂層涂覆支架期間達(dá)到。在一些實(shí)施方案中，處于中間狀態(tài)下的支架內(nèi)徑介于處于擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)下的支架內(nèi)徑與處于坍塌狀態(tài)下的支架內(nèi)徑之間。在一些實(shí)施方案中，處于中間狀態(tài)下的支架外徑介于處于擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)下的支架外徑與處于坍塌狀態(tài)下的支架外徑之間。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為最多140 微米。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為最多125微米。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為最多100微米。 在一些實(shí)施方案中，當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為最多90微米。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為最多80微米。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為最多75微米。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為約65微米。在一些實(shí)施方案中， 當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為約63微米。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)從離
1腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為63微米。本文提供一種制備支架的方法，方法包括提供支架；在所述支架上沉積多個層以形成所述支架；其中所述層中至少一層包含藥物-聚合物涂層，其中藥物-聚合物涂層中的至少部分藥物以結(jié)晶形式存在，并且藥物-聚合物涂層中的聚合物為生物可吸收聚合物。本文提供一種制備支架的方法，方法包括提供支架；在所述支架上沉積多個層以形成所述支架；其中所述層中至少一層包含藥物-聚合物涂層，其中藥物-聚合物涂層中的至少部分藥物以結(jié)晶形式存在并且藥物-聚合物涂層中的聚合物為耐用聚合物。在一些實(shí)施方案中，藥物和聚合物在相同的層中；在分開的層中或在重疊層中。在一些實(shí)施方案中，支架由不銹鋼制成。在一些實(shí)施方案中，支架由金屬合金形成。
在一些實(shí)施方案中，支架由鈷鉻合金形成。在一些實(shí)施方案中，支架由包含以下％ (重量)的材料形成0.05-0. 15C、 1. 00-2. OOMn,0. 040Si、0. 030P、0. 3S、19. 00—21. 00Cr、9. 00—11. 00Ni、14. 00—16. 00W、 3. OOFe 和余量(Bal. )Co。在一些實(shí)施方案中，支架由最多包含以下％ (重量)的材料形成約為最多 0. 025C、最多 0. 15Mn、最多 0. 15Si、最多 0. 015P、最多 0. 01S、最多 19. 00-21. 00Cr、33_37Ni、 9. 0-10. 5Mo、最多 1. OFe、最多 1. OTi 和余量 Co。在一些實(shí)施方案中，支架具有涂覆支架厚度的約50%或更少的厚度。在一些實(shí)施方案中，支架具有約100 μ m或更少的厚度。在一些實(shí)施方案中，生物可吸收的聚合物選自PGA聚乙交酯、LPLA聚1-丙交酯、DLPLA聚dl-丙交酯、PCL聚(e_己內(nèi)酯)PD0、聚二氧戊環(huán)PGA_TMC、85/1OTLPLG聚 dl-丙交酯-聚乙交酯共聚物、75/25DLPL、65/3OTLPLG、50/50DLPLG、TMC聚三甲基碳酸酯、 P (CPPiSA)聚(1，3-雙-對-(羧基苯氧基)丙烷癸二酸)共聚物。一些實(shí)施方案包含沉積3層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積4層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積5層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積6層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積7層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積8層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積9 層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積10、20、50或100層。一些實(shí)施方案包含沉積至少10 層、至少20層、至少50層和至少100層中的至少一種。在一些實(shí)施方案中，所述層包含交替的藥物和聚合物層。在一些實(shí)施方案中，藥物層基本不含聚合物并且聚合物層基本不含藥物。在一些實(shí)施方案中，活性劑包含大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制(Iimus)藥物。在一些實(shí)施方案中，大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制藥物包含以下藥物中的一種或更多種雷帕霉素、比歐莫司(biolimus) (biolimus A9)、40_0_(2-羥基乙基)雷帕霉素(依維莫司)、40_0_芐基-雷帕霉素、40-0-(4，-羥基甲基)芐基-雷帕霉素、40-0-[4，-(1，2- 二羥基乙基)]芐基-雷帕霉素、40-0-烯丙基-雷帕霉素、40-0-[3’ -(2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊環(huán) _4(S)_ 基)-丙-2’ -烯-1’ -基]-雷帕霉素、O，E，4’ S)-40-0-G’，5’ - 二羥基戊-2’-烯-1’-基)-雷帕霉素、40-0-(2-羥基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-0-(3-羥基)丙基-雷帕霉素、40-0-(6-羥基)己基-雷帕霉素、40-0-[2-(2_羥基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-[ (3S) -2，2- 二甲基二氧戊環(huán)-3-基]甲基-雷帕霉素、40-0-[ (2S) -2， 3- 二羥基丙-1-基]-雷帕霉素、40-0- (2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0- (2-煙?；趸?乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-嗎啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-Q-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-甲基-N’-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、 39-0-去甲基-39，40-0，0-亞乙基-雷帕霉素、Q6R)-26-二氫-40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、28-0-甲基-雷帕霉素、40-0-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、40-0-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-0- (2-煙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-0- (N-甲基-咪唑-2 ’ -基乙氧甲酰氨基)乙基)_雷帕霉素、40-0-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-0-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-0-[2-(4，，5，_ 二乙氧羰基-1，，2，，3，-三唑-1，-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)、42_ [3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦羅莫司)“42S)-42-脫氧-42-(1Η-四唑-1-基)-雷帕霉素(佐他莫司)，及其鹽、衍生物、異構(gòu)體、外消旋體、非對映異構(gòu)體、前藥、水合物、酯或類似物。在一些實(shí)施方案中，大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制藥物至少50%為結(jié)晶。一些實(shí)施方案包括在所述支架上沉積多個層以形成所述冠脈支架，方法包括通過 RESS方法在所述支架上沉積聚合物顆粒。在一些實(shí)施方案中，在所述支架上沉積多個層以形成所述冠脈支架包括以干燥粉末形式在所述支架上沉積聚合物顆粒。本文提供一種制備支架的方法，方法包括提供支架；在所述支架上沉積多個層以形成所述支架；其中所述層中至少一層包含生物可吸收聚合物；其中在所述支架上沉積所述多個層中的每一層包括以下步驟以干燥粉末形式通過第一噴口排出至少一種藥劑和 /或至少一種活性生物制劑；以干燥粉末形式通過所述第一噴口或通過第二噴口排出至少一種聚合物；在所述支架上沉積聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒，其中電位被保持在支架與聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間，從而形成所述層；并且在基本不改變所述藥劑的形態(tài)學(xué)和/或所述生物制劑活性的條件下燒結(jié)所述層，其中涂層基本與支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面中的每一個共形。本文提供一種制備支架的方法，方法包括提供支架；在所述支架上沉積多個層以形成所述支架；其中所述層中至少一層包含生物可吸收聚合物；其中在所述支架上沉積所述多個層中的每一層包括以下步驟以干燥粉末形式通過第一噴口排出至少一種藥劑和 /或至少一種活性生物制劑；以干燥粉末形式通過所述第一噴口或通過第二噴口排出至少一種聚合物；在所述支架上沉積聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒，其中電位被保持在支架與聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間，從而形成所述層；并且在基本不改變所述藥劑的形態(tài)學(xué)和/或所述生物制劑活性的條件下燒結(jié)所述層，其中離腔面上的離腔涂層厚度和腔面上的腔涂層厚度基本相同。本文提供一種制備支架的方法，方法包括提供支架；在所述支架上沉積多個層以形成所述支架；其中所述層中至少一層包含生物可吸收聚合物；其中在所述支架上沉積所述多個層中的每一層包括以下步驟以干燥粉末形式通過第一噴口排出至少一種藥劑和 /或至少一種活性生物制劑；以干燥粉末形式通過所述第一噴口或通過第二噴口排出至少一種聚合物；在所述支架上沉積聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒，其中電位被保持在支架與聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間，從而形成所述層；并且在基本不改變所述藥劑的形態(tài)學(xué)和/或所述生物制劑活性的條件下燒結(jié)所述層，其中離腔面上的離腔涂層厚度與腔面上的腔涂層厚度的比率最多為90 10。一些實(shí)施方案進(jìn)一步包括排放包含以治療學(xué)上合乎需要的形態(tài)學(xué)存在的干燥粉末形式的第二藥劑和/或活性生物制劑的第三干燥粉末，從而將包含至少兩種不同藥劑和 /或活性生物制劑的層沉積在所述支架上，或者將每一層包含兩種不同藥劑和/或活性生物制劑之一的至少兩層沉積在所述支架上。在一些實(shí)施方案中，支架被靜電荷電。在一些實(shí)施方案中，支架為生物可降解的。在一些實(shí)施方案中，所述藥劑治療學(xué)上合乎需要的形態(tài)學(xué)為結(jié)晶或半結(jié)晶。在一些實(shí)施方案中，以粉末形式存在的至少50%所述藥劑為結(jié)晶或半結(jié)晶。在一些實(shí)施方案中，藥劑包含至少一種藥物。在一些實(shí)施方案中，該至少一種藥物選自抗再狹窄劑(antirestenotic agent), 抗糖尿病藥、鎮(zhèn)痛藥、抗炎劑、抗風(fēng)濕藥、抗低血壓劑、抗高血壓劑。在一些實(shí)施方案中，所述活性生物制劑的活性具有治療或預(yù)防價(jià)值。在一些實(shí)施方案中，生物制劑選自肽類、蛋白質(zhì)、酶、核酸、反義核酸、抗微生物劑、 維生素、激素、類固醇、脂質(zhì)、多糖和碳水化合物。在一些實(shí)施方案中，所述活性生物制劑的活性受到所述活性生物制劑的二級、三級或四級結(jié)構(gòu)影響。在一些實(shí)施方案中，活性生物制劑具有在燒結(jié)所述層的步驟之后基本不變的二級、三級或四級結(jié)構(gòu)。在一些實(shí)施方案中，活性生物制劑進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑。在一些實(shí)施方案中，燒結(jié)包括用對于聚合物和藥劑和/或生物制劑兩者為非溶劑的壓縮氣體、壓縮液體或超臨界流體處理所述層。在一些實(shí)施方案中，壓縮氣體、壓縮液體或超臨界流體包括二氧化碳、異丁烯或其混合物。在一些實(shí)施方案中，所述層包含微觀結(jié)構(gòu)。在一些實(shí)施方案中，所述微觀結(jié)構(gòu)包含微通道、微孔和/或微腔。在一些實(shí)施方案中，所述藥劑和/或活性生物制劑的顆粒被隔離或封裝在所述微觀結(jié)構(gòu)內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，微觀結(jié)構(gòu)被選擇以使得能夠控制釋放所述藥劑和/或活性生物制劑。在一些實(shí)施方案中，微觀結(jié)構(gòu)被選擇以使得能夠持續(xù)釋放所述藥劑和/或活性生物制劑。在一些實(shí)施方案中，微觀結(jié)構(gòu)被選擇以使得能夠連續(xù)釋放所述藥劑和/或活性生物制劑。在一些實(shí)施方案中，微觀結(jié)構(gòu)被選擇以使得能夠脈沖釋放所述藥劑和/或活性生物制劑。在一些實(shí)施方案中，生物可吸收聚合物選自PGA聚乙交酯、LPLA聚1-丙交酯、 DLPLA聚dl-丙交酯、PCL聚(e-己內(nèi)酯)PD0、聚二氧戊環(huán)PGA_TMC、85/15 DLPLG聚dl_丙交酯-聚乙交酯共聚物、75/25 DLPL、65/35 DLPLG, 50/50 DLPLG、TMC聚三甲基碳酸酯、 P (CPPiSA)聚(1，3-雙-對-(羧基苯氧基)丙烷癸二酸)共聚物。所述方法的一些實(shí)施方案包含沉積3層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積4層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積5層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積6層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積7層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積8層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積9層或更多層。
所述方法的一些實(shí)施方案包含沉積10、20、50或100層。所述方法的一些實(shí)施方案包含沉積至少10層、至少20層、至少50層和至少100層中的至少一種。在一些實(shí)施方案中，所述層包含交替的藥物和聚合物層。在一些實(shí)施方案中，藥物層基本不含聚合物并且聚合物層基本不含藥物。在一些實(shí)施方案中，該一種或更多種活性劑包含大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制(Iimus)藥物。在一些實(shí)施方案中，大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制藥物包含以下藥物中的一種或更多種雷帕霉素、比歐莫司(biolimus A9)、40-0-(2-羥基乙基)雷帕霉素(依維莫司)、 40-0-芐基-雷帕霉素、40-0-(4’ -羥基甲基)芐基-雷帕霉素、40-0-[4’ _(1，2_ 二羥基乙基)]芐基-雷帕霉素、40-0-烯丙基-雷帕霉素、40-0-[3，-(2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊環(huán)-4(S)_ 基)-丙-2’ -烯-1’ -基]-雷帕霉素、O，E，4’ S)-40-0-G ’，5’ - 二羥基戊-2’-烯-1’-基)-雷帕霉素、40-0-(2-羥基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-0-(3-羥基)丙基-雷帕霉素、40-0-(6-羥基)己基-雷帕霉素、40-0-[2-(2_羥基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-[ (3S) -2，2- 二甲基二氧戊環(huán)-3-基]甲基-雷帕霉素、40-0-[ (2S) -2， 3- 二羥基丙-1-基]-雷帕霉素、40-0- (2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0- (2-煙?；趸?乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-嗎啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-Q-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-甲基-N’-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、 39-0-去甲基-39，40-0，0-亞乙基-雷帕霉素、Q6R)-26-二氫-40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、28-0-甲基-雷帕霉素、40-0-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、40-0-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-0- (2-煙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-0- (N-甲基-咪唑-2 ’ -基乙氧甲酰氨基)乙基)_雷帕霉素、40-0-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-0-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-0-[2-(4，，5，_ 二乙氧羰基-1，，2，，3，_三唑-1，-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)、42_ [3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦羅莫司)“42S)-42-脫氧-42-(1Η-四唑-1-基)-雷帕霉素(佐他莫司)，及其鹽、衍生物、異構(gòu)體、外消旋體、非對映異構(gòu)體、前藥、水合物、酯或類似物。本文提供涂覆冠脈支架，其包含支架；第一生物可吸收聚合物層；和包含雷帕霉素與第二生物可吸收聚合物的雷帕霉素-聚合物涂層，其中至少部分雷帕霉素以結(jié)晶形式存在，并且其中第一聚合物為緩慢吸收聚合物和第二聚合物為快速吸收聚合物，并且其中涂層基本與支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面中的每一個共形。本文提供涂覆冠脈支架，其包含支架；第一生物可吸收聚合物層；和包含雷帕霉素與第二生物可吸收聚合物的雷帕霉素-聚合物涂層，其中至少部分雷帕霉素以結(jié)晶形式存在，并且其中第一聚合物為緩慢吸收聚合物和第二聚合物為快速吸收聚合物，并且其中離腔面上的離腔涂層厚度和腔面上的腔涂層厚度基本相同。本文提供涂覆冠脈支架，其包含支架；第一生物可吸收聚合物層；和包含雷帕霉素與第二生物可吸收聚合物的雷帕霉素-聚合物涂層，其中至少部分雷帕霉素以結(jié)晶形式存在，并且其中第一聚合物為緩慢吸收聚合物和第二聚合物為快速吸收聚合物，并且其中離腔面上的離腔涂層厚度和腔面上的腔涂層厚度的比率為最多90 10。在一些實(shí)施方案中，快速吸收聚合物為具有比率為約40 60-約60 40的PLGA 共聚物和緩慢吸收聚合物為具有比率為約70 30-約90 10的PLGA共聚物。
通過引用結(jié)合在本說明書中提及的所有出版物和專利申請通過引用結(jié)合到本文中至好像每一個單獨(dú)出版物或?qū)＠暾埍痪唧w和各自表明通過引用結(jié)合的相同程度。附圖簡述本發(fā)明的新特征得到闡明，特別是在附加權(quán)利要求中。本發(fā)明特征和有利條件的更好理解將通過參照闡明例證性實(shí)施方案(其中采用本發(fā)明原理)的以下詳細(xì)描述和以下附圖得到

圖1 本文描述的實(shí)施例3中闡明的，通過測定聚合物膜在20 %乙醇/磷酸鹽緩沖鹽水中的降解的PH變化，在支架上的50 50 PLGA-酯端基(MW 19kD)聚合物涂層配方的生物可吸收性測試。圖2 本文描述的實(shí)施例3中闡明的，通過測定聚合物膜在20%乙醇/磷酸鹽緩沖鹽水中的降解的PH變化，在支架上50 50 PLGA-羧酸酯端基(MW IOkD) PLGA聚合物涂層配方的生物可吸收性測試。圖3 本文描述的實(shí)施例3中闡明的，通過測定聚合物膜在20%乙醇/磷酸鹽緩沖鹽水中的降解的PH變化，在支架上85 15 (85%乳酸，15%乙醇酸)PLGA聚合物涂層配方的生物可吸收性測試。圖4 本文描述的實(shí)施例3中闡明的，通過測定聚合物膜在20 %乙醇/磷酸鹽緩沖鹽水中的降解的PH變化，各種PLGA聚合物涂層膜配方的生物可吸收性測試。圖5描繪本發(fā)明一個實(shí)施方案的涂覆支架的涂層厚度。圖6描繪本發(fā)明一個實(shí)施方案的涂覆支架的涂層厚度。發(fā)明詳述本發(fā)明在以下得到更詳細(xì)說明。本描述不意欲為其中可實(shí)施本發(fā)明的所有不同途徑或可加入到本發(fā)明的所有特征的詳細(xì)目錄。例如，有關(guān)一個實(shí)施方案闡明的特征可結(jié)合到其它實(shí)施方案中，并且有關(guān)具體實(shí)施方案闡明的特征可自該實(shí)施方案刪除。另外，根據(jù)本公開，對本文建議的各實(shí)施方案的多種變化和添加對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的，其不背離本發(fā)明。因此，以下說明書意欲闡明本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案，并且不意欲徹底地闡述其所有變換、組合和變化。定義如在本說明書中使用的，以下詞語和短語通常意欲具有如以下闡明的含義，除了達(dá)到它們被使用的上下文另外指明的程度。如本文使用的“基底”指在其上合乎需要地沉積包含聚合物和藥劑或生物制劑的涂層的任何表面，其中涂覆工藝基本不改變藥劑的形態(tài)學(xué)或生物制劑的活性。生物醫(yī)學(xué)植入物對本發(fā)明具有特殊重要性；然而本發(fā)明不意欲限于該類基底。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到可得益于本文描述的涂覆工藝的備選基底，比如藥物片芯，作為實(shí)驗(yàn)設(shè)備的部件或作為診斷試劑盒的組件(例如試驗(yàn)條)。如本文使用的“生物醫(yī)學(xué)植入物”指用于插入到人或動物受試者體內(nèi)的任何植入物，包括(但不限于)支架(例如血管支架)、電極、導(dǎo)管、引線、可植入起搏器、心電復(fù)率器或除纖顫器外殼、關(guān)節(jié)、螺釘、桿(rod)、眼科植入物、股骨釘、接骨板、移植物、吻合裝置、血管周包裹物、縫合用線、肘釘、腦積水分流器、透析移植物、結(jié)腸瘺袋附件裝置、耳引流管、用于起搏器和可植入心電復(fù)率器與除纖顫器的引線、椎間盤、骨針、縫合錨釘、止血屏障、鉗、 螺釘、板、夾、血管植入物、組織粘合劑和密封劑、組織支架、各種類型的敷料(例如傷口敷料)、骨替代物、管腔內(nèi)裝置、血管支托等。植入物可自任何合適的材料形成，包括(但不限于)有機(jī)聚合物(包括穩(wěn)定或惰性的聚合物和生物可降解聚合物)、金屬、無機(jī)材料比如硅，及其復(fù)合物，該復(fù)合物包括具有一種材料芯和一種或更多種不同材料涂層的層狀結(jié)構(gòu)。由導(dǎo)電材料形成的基底便于靜電捕獲。然而，本發(fā)明預(yù)期使用靜電捕獲結(jié)合具有低導(dǎo)電性或非導(dǎo)電的基底。為了提高采用非導(dǎo)電基底時的靜電捕獲，在基底附近保持強(qiáng)的電場時加工基底。然而在一些實(shí)施方案中，在向基底涂布涂層時沒有采用靜電捕獲。在本文提供的方法和/或裝置的一些實(shí)施方案中， 基底在涂覆工藝中沒有荷電。在本文提供的方法和/或裝置的一些實(shí)施方案中，在基底與涂覆設(shè)備之間沒有產(chǎn)生電位。本發(fā)明的生物醫(yī)學(xué)植入物可應(yīng)用或插入的受試者包括人受試者(包括男性和女性受試者及嬰兒、少年、青少年、成年和老年受試者)以及用于獸醫(yī)目的和/或醫(yī)學(xué)研究的動物受試者(包括(但不限于)狗、貓、馬、猴子等)兩者。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，生物醫(yī)學(xué)植入物為可通過與導(dǎo)管聯(lián)合以膨脹和擴(kuò)展血管腔的血管成形術(shù)氣囊在血管中擴(kuò)展的可擴(kuò)展腔內(nèi)血管移植物或支架(例如包含絲網(wǎng)管)，比如在I^almaz Shaz的美國專利第4733665號中描述的。如本文使用的“活性劑”指如本文描述的任何藥劑或活性生物制劑。如本文使用的“藥劑”指可被用作活性劑預(yù)防或治療疾病(意指哺乳動物疾病的任何治療，包括預(yù)防疾病，即引起疾病的臨床癥狀不發(fā)展；抑制疾病，即阻止臨床癥狀的發(fā)展；和/或緩解疾病，即引起臨床癥狀衰退)的多種藥物或藥用化合物中的任何一種?？赡艿氖潜景l(fā)明的藥劑也可包含兩種或更多種藥物或藥用化合物。藥劑包括(但不限于) 抗再狹窄劑、抗糖尿病藥、鎮(zhèn)痛藥、抗炎劑、抗風(fēng)濕藥、抗低血壓劑、抗高血壓劑、精神藥物、 鎮(zhèn)定劑、止吐劑、肌肉松弛劑、糖皮質(zhì)激素、用于治療潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩氏病的藥劑、 抗過敏藥、抗生素、抗癲癇藥、抗凝血劑、抗真菌劑、鎮(zhèn)咳劑、動脈硬化癥藥物、利尿劑、蛋白質(zhì)、肽、酶、酶抑制劑、痛風(fēng)藥、激素及其抑制劑、強(qiáng)心苷、免疫治療藥和細(xì)胞因子、輕瀉藥、 降脂劑、偏頭痛藥物、礦物質(zhì)產(chǎn)品、耳科藥、抗帕金森劑、甲狀腺治療劑、解痙藥、血小板聚集抑制劑、維生素、細(xì)胞抑制劑和轉(zhuǎn)移抑制劑、植物藥物、化學(xué)治療劑和氨基酸。合適的活性成分的實(shí)例為阿卡波糖、抗原、受體阻滯劑、非留體抗炎藥物(NSAID)、強(qiáng)心苷、乙酰水楊酸、阻止病毒生長藥物、阿柔比星、阿昔洛韋、順鉬、放線菌素、α-和β-擬交感神經(jīng)藥、(dm印razole、別嘌呤醇、前列地爾、前列腺素、金剛烷胺、氨溴索、氨氯地平、甲氨蝶呤、 S-氨基水楊酸、阿米替林、阿莫西林、阿那曲唑、阿替洛爾、硫唑嘌呤、巴柳氮、倍氯米松、倍他司汀、苯扎貝特、比卡魯胺、地西泮及地西泮衍生物、布地縮松、丁苯羥酸、丁丙諾啡、美沙酮、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、坎地沙坦、卡馬西平、卡托普利、頭孢菌素類(cefalosporins)、西替利嗪、鵝脫氧膽酸、熊去氧膽酸、茶堿和茶堿衍生物、胰蛋白酶、西咪替丁、克拉霉素、克拉維酸、氯潔霉素、氯丁替諾、可樂定、磺胺甲基異□唑、可待因、咖啡因、維生素D及維生素D衍生物、考來烯胺、色甘酸、香豆素及香豆素衍生物、半胱氨酸、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、環(huán)丙孕酮、cytabarine、達(dá)哌唑、去氧孕烯、地奈德(desonide)、雙胼屈嗪、地爾硫卓、 麥角生物堿、茶苯海明、二甲基亞砜、二甲硅油、多潘立酮和多潘立酮衍生物、多巴胺、多沙唑嗪、多柔比星(doxorubizin)、多西拉敏、達(dá)哌唑、苯并二氮卓類、雙氯芬酸、糖苷抗生素、 地昔帕明、益康唑、ACE抑制劑、依那普利、麻黃素、腎上腺素、依伯汀和依伯汀衍生物、嗎啡南類、鈣拮抗劑、伊立替康、莫達(dá)非尼、奧利司他、肽抗生素、苯妥英、利魯唑、利塞膦酸鹽、西地那非、托吡酯、大環(huán)內(nèi)脂抗菌素、雌激素和雌激素衍生物、孕激素和孕激素衍生物、睪酮和睪酮衍生物、雄激素和雄激素衍生物、乙柳酰胺、依托芬那酯、依托貝特、非諾貝特、乙羥茶堿、依托泊苷、泛昔洛韋、法莫替丁、非洛地平、非諾貝特、芬太尼、芬替康唑、促旋酶抑制齊U、氟康唑、氟達(dá)拉濱、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、布洛芬、氟他胺、氟伐他汀、 促卵泡素、福莫特羅、磷霉素、呋塞米、夫西地酸、戈洛帕米、更昔洛韋、吉非貝齊、慶大霉素、 銀杏、圣約翰草(Saint John' s wort)、格列本脲、作為口服抗糖尿病藥的脲衍生物、胰高血糖素、葡糖胺和葡糖胺衍生物、谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘腦激素、戈舍瑞林、促旋酶抑制劑、胍乙啶、鹵泛群、氟哌啶醇、肝素和肝素衍生物、透明質(zhì)酸、胼酞嗪、氫氯噻嗪和氫氯噻嗪衍生物、水楊酸鹽、羥嗪、依達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、丙咪嗪、吲哚美辛、吲哚拉明、胰島素、干擾素、碘和碘衍生物、異康唑、異丙腎上腺素、山梨醇和山梨醇衍生物、伊曲康唑、 酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、蘭索拉唑、左旋多巴、左美沙酮、甲狀腺激素、硫辛酸和硫辛酸衍生物、賴諾普利、麥角乙脲、洛非帕明、洛莫司汀、洛哌丁胺、氯雷他定、馬普替林、 甲苯達(dá)唑、美貝維林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、甲吲洛爾、甲丙氨酯、美羅培南、美沙拉秦、甲琥胺、安乃近、二甲雙胍、甲氨蝶呤、哌醋甲酯、甲潑尼龍、美噻噸、甲氧氯普胺、美托洛爾、甲硝噠唑、米安色林、咪康唑、米諾環(huán)素、米諾地爾、米索前列醇、絲裂霉素、咪唑斯汀、莫西普利、嗎啡和嗎啡衍生物、月見草、納布啡、納洛酮、替利定、萘普生、那可汀、 納他霉素、新斯的明、麥角溴煙酯、尼可剎米、硝苯地平、尼氟滅酸、尼莫地平、尼莫拉唑、尼莫司汀、尼索地平、腎上腺素和腎上腺素衍生物、諾氟沙星、novamine sulfone、諾司卡品、 制霉菌素、氧氟沙星、奧氮平、奧沙拉秦、奧美拉唑、奧莫康唑、昂丹司瓊、奧沙西羅、苯唑西林、奧昔康唑、羥甲唑啉、泮托拉唑、對乙酰氨基酚、帕羅西汀、噴昔洛韋、口服青霉素類、噴他佐辛、己可可堿、己酮可可堿、奮乃靜、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、巴比妥酸衍生物、保泰松、苯妥英、匹莫齊特、噴哚洛爾、哌嗪、吡拉西坦、哌侖西平、吡貝地爾、吡羅昔康、普拉克索、普伐他汀、哌唑嗪、普魯卡因、丙嗪、丙哌維林、普萘洛爾、異丙安替比林、 前列腺素類、丙硫異煙胺、丙羥茶堿、喹硫平、喹那普利、喹那普利特、雷米普利、雷尼替丁、 瑞普特羅、利血平、利巴韋林、利福平、利培酮、利托那韋、羅匹尼羅、羅沙替丁、羅紅霉素、 魯斯可皂甙元、蘆丁和蘆丁衍生物、沙巴藜蘆、沙丁胺醇、沙美特羅、東莨菪堿、司來吉蘭、 舍他康唑、舍吲哚、舍曲林(sertralion)、硅酸鹽、西地那非、辛伐他汀、谷留醇、索他洛爾、 司谷氨酸、司帕沙星、大觀霉素、螺旋霉素、螺普利、螺內(nèi)酯、司他夫定、鏈霉素、硫糖鋁、舒芬太尼、舒巴坦、磺胺類藥物、柳氮磺胺吡啶、舒必利、舒他西林、舒噻嗪(sultiam)、舒馬曲坦、氯琥珀膽堿、他克林、他克莫司、taliolol、他莫昔芬、牛磺羅定、他扎羅汀、替馬西泮、 替尼泊苷、替諾昔康、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特非那定、特利加壓素、特他洛爾、四環(huán)素、四氫唑啉(teryzo 1 ine)、可可堿、茶堿、butiζine、甲硫咪唑、吩噻嗪類、塞替派、噻加賓、硫必利、丙酸衍生物、噻氯匹定、噻嗎洛爾、替硝唑、噻康唑、硫鳥嘌呤、噻克索酮、苯酰胺桂胺(tiropramide)、替扎尼定、妥拉唑啉、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌松、托泊替康、托拉塞米、抗雌激素藥物、曲馬多、曲馬唑啉、群多普利、反苯環(huán)丙胺、曲匹地爾、曲唑酮、曲安西龍和曲安西龍衍生物、氨苯蝶啶、三氟哌丁苯、三氟尿苷、甲氧芐氨嘧啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、曲洛磷胺(trifosfamide)、曲金剛胺、氨丁三醇、tropalpin,曲克蘆丁、妥洛特羅、酪胺、短桿菌素、烏拉地爾、熊去氧膽酸、鵝脫氧膽酸、伐昔洛韋、丙戊酸、 萬古霉素、維庫氯銨(vecuronium chloride)、偉哥、文拉法辛、維拉帕米、阿糖腺苷、氨己烯酸、viloazine、長春花堿、長春胺、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱、長春西丁、維喹地爾、 華法林、占替諾煙酸鹽、希帕胺、扎魯司特、扎西他濱、齊多夫定、佐米曲普坦、唑吡坦、佐匹克隆(zopicone)、佐替平(zotipine)、克霉唑、兩性霉素B、卡泊芬凈，或伏立康唑、白藜蘆醇、PARP-I抑制劑(包括咪唑并喹啉酮、咪唑并吡啶和異喹啉二酮、組織纖溶酶原激活劑 (tPA)、美拉加群、拉諾替普酶、瑞替普酶、葡激酶、溶栓酶、替奈普酶、尿激酶等。參見例如美國專利第6897205號；也參見美國專利第68385 號、美國專利第64977 號。連同本發(fā)明一起采用的治療劑的實(shí)例包括雷帕霉素、比歐莫司(biolimus A9)、 40-0-(2-羥基乙基)雷帕霉素(依維莫司)、40-0_芐基-雷帕霉素、40-0- ，-羥基甲基) 芐基-雷帕霉素、40-0-[4’ -(1,2- 二羥基乙基)]芐基-雷帕霉素、40-0-烯丙基-雷帕霉素、40-0-[3’ -(2，2_ 二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4(S)_ 基)-丙-2’ -烯-1’ -基]-雷帕霉素、O，E，4’ S)-40-0-G ’，5’ - 二羥基戊-2’ -烯-1’ -基)-雷帕霉素、40-0-(2-羥基) 乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-0-(3-羥基)丙基-雷帕霉素、40-0-(6-羥基)己基-雷帕霉素、40-0-[2-(2_羥基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-[(3S)-2，2-二甲基二氧戊環(huán)-3-基]甲基-雷帕霉素、40-0-[(2S)-2，3-二羥基丙-1-基]-雷帕霉素、40-0-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-(2-煙?；趸?乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-嗎啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-Q-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-甲基-N’-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-0-去甲基-39，40-0，0-亞乙基-雷帕霉素、 06R)-26-二氫-40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、28_0_甲基-雷帕霉素、40-0- -氨基乙基)_雷帕霉素、40-0- -乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-0- -煙酰氨基乙基)-雷帕霉素、 40-0- (2- (N-甲基-咪唑-2’ -基乙氧甲酰氨基)乙基)-雷帕霉素、40-0- (2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-0- (2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-0-[2- 0’，5’- 二乙氧羰基-1，，2，，3，-三唑-1，-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)、42_[3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦羅莫司，temsirolimus)、 (42S)-42-脫氧-42-(1Η-四唑-1-基)-雷帕霉素(佐他莫司，zotarolimus)，及其鹽、衍生物、異構(gòu)體、外消旋體、非對映異構(gòu)體、前藥、水合物、酯或類似物。如果要求，活性成分也可以其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物形式(意指，保持本發(fā)明化合物的生物效力和性質(zhì)并且不為生物學(xué)上或其他方面不合需要的鹽)使用，并且在手性活性成分的情況中能夠采用光學(xué)活性異構(gòu)體和外消旋體兩者或非對映異構(gòu)體的混合物。在一些實(shí)施方案中，藥劑為以下中的至少一種阿卡波糖、乙酰水楊酸、阿昔洛韋、 別嘌呤醇、前列地爾、前列腺素、金剛烷胺、氨溴索、氨氯地平、S-氨基水楊酸、阿米替林、 阿替洛爾、硫唑嘌呤、巴柳氮、倍氯米松、倍他司汀、苯扎貝特、地西泮及地西泮衍生物、布地縮松、丁苯羥酸、丁丙諾啡、美沙酮、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、坎地沙坦、卡馬西平、卡托普利、西替利嗪、鵝脫氧膽酸、茶堿和茶堿衍生物、胰蛋白酶、西咪替丁、氯丁替諾、可樂定、磺胺甲基異唑、可待因、咖啡因、維生素D及維生素D衍生物、考來烯胺、色甘酸、香豆素及香豆素衍生物、半胱氨酸、環(huán)孢素、環(huán)丙孕酮、cytabarine、達(dá)哌唑、去氧孕烯、地奈德、雙胼屈嗪、 地爾硫卓、麥角生物堿、茶苯海明、二甲基亞砜、二甲硅油、多潘立酮和多潘立酮衍生物、多巴胺、多沙唑嗪、多西拉敏、苯并二氮卓類、雙氯芬酸、地昔帕明、益康唑、ACE抑制劑、依那普利、麻黃素、腎上腺素、依伯汀和依伯汀衍生物、嗎啡南類、鈣拮抗劑、莫達(dá)非尼、奧利司他、肽抗生素、苯妥英、利魯唑、利塞膦酸鹽、西地那非、托吡酯、雌激素、孕激素和孕激素衍生物、睪酮衍生物、雄激素和雄激素衍生物、乙柳酰胺、依托芬那酯、依托貝特、非諾貝特、 乙羥茶堿、泛昔洛韋、法莫替丁、非洛地平、芬太尼、芬替康唑、促旋酶抑制劑、氟康唑、氟桂利嗪、氟西汀、氟比洛芬、布洛芬、氟伐他汀、促卵泡素、福莫特羅、磷霉素、呋塞米、夫西地酸、戈洛帕米、更昔洛韋、吉非貝齊、銀杏、圣約翰草、格列本脲、作為口服抗糖尿病藥的脲衍生物、胰高血糖素、葡糖胺和葡糖胺衍生物、谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘腦激素、 胍乙啶、鹵泛群、氟哌啶醇、肝素(及衍生物)、透明質(zhì)酸、胼酞嗪、氫氯噻嗪(及衍生物)、 水楊酸鹽、羥嗪、丙咪嗪、吲哚美辛、吲哚拉明、胰島素、碘和碘衍生物、異康唑、異丙腎上腺素、山梨醇和山梨醇衍生物、伊曲康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、蘭索拉唑、左旋多巴、左美沙酮、甲狀腺激素、硫辛酸(及衍生物)、賴諾普利、麥角乙脲、洛非帕明、洛哌丁胺、氯雷他定、馬普替林、甲苯達(dá)唑、美貝維林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、甲吲洛爾、 甲丙氨酯、美沙拉秦、甲琥胺、安乃近、二甲雙胍、哌醋甲酯、美噻噸、美托洛爾、甲硝噠唑、 米安色林、咪康唑、米諾地爾、米索前列醇、咪唑斯汀、莫西普利、嗎啡和嗎啡衍生物、月見草、納布啡、納洛酮、替利定、萘普生、那可汀、納他霉素、新斯的明、麥角溴煙酯、尼可剎米、 硝苯地平、尼氟滅酸、尼莫地平、尼莫拉唑、尼莫司汀、尼索地平、腎上腺素和腎上腺素衍生物、novamine sulfone、諾司卡品、制霉菌素、奧氮平、奧沙拉秦、奧美拉唑、奧莫康唑、奧沙西羅、奧昔康唑、羥甲唑啉、泮托拉唑、對乙酰氨基酚(醋氨酚)、帕羅西汀、噴昔洛韋、噴他佐辛、己可可堿、己酮可可堿、奮乃靜、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、巴比妥酸衍生物、保泰松、匹莫齊特、噴哚洛爾、哌嗪、吡拉西坦、哌侖西平、吡貝地爾、吡羅昔康、普拉克索、普伐他汀、哌唑嗪、普魯卡因、丙嗪、丙哌維林、普萘洛爾、異丙安替比林、丙硫異煙胺、 丙羥茶堿、喹硫平、喹那普利、喹那普利特、雷米普利、雷尼替丁、瑞普特羅、利血平、利巴韋林、利培酮、利托那韋、羅匹尼羅、羅沙替丁、魯斯可皂甙元、蘆丁(及衍生物)、沙巴藜蘆、 沙丁胺醇、沙美特羅、東莨菪堿、司來吉蘭、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林、硅酸鹽、辛伐他汀、谷甾醇、索他洛爾、司谷氨酸、螺普利、螺內(nèi)酯、司他夫定、鏈霉素、硫糖鋁、舒芬太尼、柳氮磺胺吡啶、舒必利、舒噻嗪(sultiam)、舒馬曲坦、氯琥珀膽堿、他克林、他克莫司、taliolol、牛磺羅定、替馬西泮、替諾昔康、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特非那定、特利加壓素、特他洛爾、四氫唑啉(teryzoline)、可可堿、butizine,甲硫咪唑、吩噻嗪類、噻加賓、硫必利、丙酸衍生物、噻氯匹定、噻嗎洛爾、替硝唑、噻康唑、硫鳥嘌呤、噻克索酮、苯酰胺桂胺、替扎尼定、妥拉唑啉、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌松、托泊替康、托拉塞米、曲馬多、曲馬唑啉、群多普利、反苯環(huán)丙胺、曲匹地爾、曲唑酮、曲安西龍衍生物、氨苯蝶啶、三氟哌丁苯、三氟尿苷、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、曲洛磷胺(trifosfamide)、曲金剛胺、氨丁三醇、 tropalpin、曲克蘆丁、妥洛特羅、酪胺、短桿菌素、烏拉地爾、伐昔洛韋、丙戊酸、萬古霉素、 維庫氯銨、偉哥、文拉法辛、維拉帕米、阿糖腺苷、氨己烯酸、viloazine、長春胺、長春西丁、 維喹地爾、華法林、占替諾煙酸鹽、希帕胺、扎魯司特、扎西他濱、齊多夫定、佐米曲普坦、唑吡坦、佐匹克隆(zoplicone)、佐替平、兩性霉素B、卡泊芬凈、伏立康唑、白藜蘆醇、PARP-I 抑制劑(包括咪唑并喹啉酮、咪唑吡啶和異喹啉二酮、組織纖溶酶原激活劑(tPA)、美拉加群、拉諾替普酶、瑞替普酶、葡激酶、溶栓酶、替奈普酶、尿激酶、40-0-(2-羥基乙基)雷帕霉素(依維莫司)、比歐莫司(biolimus △9)、40-0-芐基-雷帕霉素、40-0-(4’-羥基甲基) 芐基-雷帕霉素、40-0_[4’ -(1,2- 二羥基乙基)]芐基-雷帕霉素、40-0-烯丙基-雷帕霉素、40-0-[3’-(2，2_ 二-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4(S)_ 基)-丙-2’-烯-1’-基]-雷帕霉素、O，E，4’ S)-40-0-G ’，5’ - 二羥基戊-2’ -烯-1’ -基)-雷帕霉素、40-0-(2-羥基) 乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-0-(3-羥基)丙基-雷帕霉素、40-0-(6-羥基)己基-雷帕霉素、40-0-[2-(2_羥基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-[(3S)-2，2-二甲基二氧戊環(huán)-3-基]甲基-雷帕霉素、40-0-[ (2S) -2，3- 二羥基丙-1-基]-雷帕霉素、40_0_ (2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-(2-煙?；趸?乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-嗎啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-Q-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-甲基-N’-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-0-去甲基-39，40-0，0-亞乙基-雷帕霉素、Q6R) -26- 二氫-40-0- (2-羥基)乙基-雷帕霉素、28_0_甲基-雷帕霉素、40_0_ (2-氨基乙基)-雷帕霉素、40-0-(2-乙酰氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-(2-煙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-042-(N-甲基-咪唑-2’ -基乙氧甲酰氨基)乙基)_雷帕霉素、40-0- -乙氧基羰基氨基乙基)_雷帕霉素、40-0- -甲苯基磺酰氨基乙基)_雷帕霉素、40-0-[2-(4’， 5，- 二乙氧羰基_1，，2，，3，-三唑-1，-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)和42-[3_羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦羅莫司)、(42S) -42-脫氧-42- (1H-四唑-1-基)-雷帕霉素(佐他莫司)、阿昔單抗(ReoPro)、 埃替非巴肽(印tifikitide)、替羅非班、普拉格雷(prasugrel)、氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫、西洛他唑、VEGF、硫酸乙酰肝素、硫酸軟骨素、伸長的“RGD”肽結(jié)合區(qū)、CD34抗體、西立伐他汀、etorvastatin、氯沙坦、纈沙坦(valartan)、促紅細(xì)胞生成素、羅格列酮、吡格列酮、突變蛋白質(zhì)載脂蛋白Al米蘭突變體(Apo Al Milano)、脂聯(lián)素(adiponectin), (NOS)基因療法、胰高血糖素樣肽1、阿托伐他汀，和心房利鈉肽(ANP)、利多卡因、丁卡因、地布卡因、 海索草、生姜、姜黃、山金車、錦雞菌素、大麻環(huán)萜酚、羅非考昔(rofecoxib)、透明質(zhì)酸酶 (hyaluronidase)，及其鹽、衍生物、異構(gòu)體、外消旋體、非對映異構(gòu)體、前藥、水合物、酯或類似物。如果要求，藥劑也可以其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物形式(意指保持本發(fā)明化合物的生物效力和性質(zhì)并且不為生物學(xué)的或其他方面不合需要的鹽)使用，并且在手性活性成分的情況中能夠采用光學(xué)活性異構(gòu)體和外消旋體兩者或非對映異構(gòu)體的混合物。而且， 藥劑可包括化合物或分子的前藥、水合物、酯、衍生物或類似物。藥劑可為如本文描述的抗生素劑。藥劑可為如本文描述的化學(xué)治療劑。藥劑可為如本文描述的抗血栓藥劑。藥劑可為如本文描述的他汀類藥物。藥劑可為如本文描述的血管發(fā)生促進(jìn)劑。藥劑可為如本文描述的局部麻醉劑。藥劑可為如本文描述的抗炎劑。對于具有能夠形成鹽的官能度例如酸或堿官能度的任何藥劑可制備“藥學(xué)上可接受的鹽”。藥學(xué)上可接受的鹽可衍生于有機(jī)或無機(jī)酸和堿。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”在這些情況中指藥劑的相對非毒性的無機(jī)和有機(jī)堿加成鹽。
“前藥”為通過加入賦予被要求遞送的化合物更大溶解性的基團(tuán)而衍生的衍生化合物。一旦在體內(nèi)，前藥通常通過酶例如酯酶、酰胺酶或磷酸酶起作用而產(chǎn)生活性化合物。“抗癌劑”、“抗腫瘤劑”或“化學(xué)治療劑”指可用于治療腫瘤病癥的任何藥劑。在臨床評價(jià)和臨床前開發(fā)中存在許多在商業(yè)用途中可得到的的化學(xué)治療劑，其可用于本發(fā)明裝置和方法用于治療癌癥?；瘜W(xué)治療劑可包含例如在2010年3月23日遞交的12/7四580中描述的任何化學(xué)治療劑，通過引用以其全部結(jié)合到本文中。如本文使用的“抗生素劑”為殺滅細(xì)菌(即殺菌的)或抑制細(xì)菌生長(即抑菌的) 的物質(zhì)或化合物。可用于本發(fā)明裝置和方法的抗生素包括(但不限于)阿米卡星、阿莫西林、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、妥布霉素、格爾德霉素、除莠霉素、碳頭孢烯 (氯碳頭孢)、厄他培南(ertapenem)、多利培南、亞胺培南、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢呋辛、頭孢克肟、 頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢吡肟、頭孢比普(ceftobiprole)、克拉霉素、克拉維酸、氯潔霉素、替考拉寧、阿奇霉素、地紅霉素、紅霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、氨曲南、氨芐西林、阿洛西林、巴卡西林、羧芐西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、諾氟沙星、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、匹呋氨芐青霉素、匹美西林、替卡西林、桿菌肽、粘菌素、 多粘菌素B、環(huán)丙沙星、依諾沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、氧氟沙星、 曲伐沙星、格帕沙星、司帕沙星、afenide、百浪多息、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、氨基苯磺酰胺 (sulfanilamide)、磺胺甲唑、磺胺異唑、甲氧芐氨嘧啶、甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲唑、地美環(huán)素、多西環(huán)素、土霉素、四環(huán)素、砷凡納明、氯霉素、林可霉素、乙胺丁醇、磷霉素、呋喃唑酮、 異煙胼、利奈唑胺、莫匹羅星、呋喃妥因、平板霉素(platensimycin)、吡嗪酰胺、奎奴普丁 / 達(dá)福普汀、利福平、甲砜霉素、利福平、米諾環(huán)素、舒他西林、舒巴坦、磺胺類藥物、絲裂霉素、 大觀霉素、螺旋霉素、羅紅霉素和美羅培南?？股匾部蓺w類到相關(guān)藥物種類中，例如氨基糖苷類(例如阿米卡星、慶大霉素、 卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、鏈霉素、妥布霉素)、安沙霉素類(例如格爾德霉素、除莠霉素)、碳頭孢烯(氯碳頭孢)、碳青霉烯類(例如厄他培南、多利培南、亞胺培南、 美羅培南)、第一代頭孢菌素類(例如頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐)、第二代頭孢菌素類(例如頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢丙烯、頭孢呋辛)、第三代頭孢菌素類(例如頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松)、第四代頭孢菌素類(例如頭孢吡肟)、第五代頭孢菌素類(例如頭孢比普)、糖肽類(例如替考拉寧、萬古霉素)、大環(huán)內(nèi)酯類(例如阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素、紅霉素、羅紅霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、大觀霉素)、單菌霉素類(例如氨曲南)、 青霉素類(例如阿莫西林、氨芐西林、阿洛西林、巴卡西林、羧芐西林、氯唑西林、雙氯西林、 氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G和V、哌拉西林、匹呋氨芐青霉素、匹美西林、替卡西林)、多肽類(例如桿菌肽、粘菌素、多粘菌素B)、喹諾酮類(例如環(huán)丙沙星、依諾沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星)、磺胺類藥物(例如afenide、百浪多息、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、氨基苯磺酰胺(sulfanilamide)、柳氮磺胺吡啶、磺胺甲唑、磺胺異唑、甲氧芐氨嘧啶、甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲唑)、四環(huán)素類(例如地美環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、 四環(huán)素)?！翱寡ㄋ巹鳖A(yù)期在治療冠狀動脈狹窄的輔助治療中用于本發(fā)明方法中。使用抗血小板藥物(例如用以預(yù)防血小板結(jié)合于暴露的膠原)預(yù)期用于抗再狹窄或抗血栓療法。 抗血小板劑包括“GpIIb/IIIa抑制劑”(例如阿昔單抗、埃替非巴肽、替羅非班、liheoftx)) 和“ADP受體阻斷劑”(普拉格雷、氯吡格雷、噻氯匹定)。特別有用于局部療法的是雙嘧達(dá)莫，其具有改善內(nèi)皮功能(例如通過引起局部釋放t-PA，其使凝塊破裂或防止凝塊形成)和減少血小板與炎性細(xì)胞結(jié)合于損傷內(nèi)皮的可能性的局部血管作用，以及cAMP磷酸二酯酶抑制劑例如西洛他唑，其可結(jié)合于受損內(nèi)皮細(xì)胞或者已結(jié)合和受損的血小板任一之上的受體，以防止進(jìn)一步的血小板結(jié)合?！八☆愃幬铩?例如西立伐他汀、etorvastatin)，其可具有內(nèi)皮保護(hù)作用并改善祖細(xì)胞功能，預(yù)期用于本文提供的方法和/或裝置的實(shí)施方案。已經(jīng)證實(shí)一些改善EPC 定植、成熟或功能的證據(jù)并預(yù)期用于本發(fā)明方法中的其它藥物為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE-I，例如卡托普利、依那普利和雷米普利)、血管緊縮素II的I型受體阻斷劑 (AT-II-阻斷劑，例如氯沙坦、纈沙坦)、過氧化物酶體增殖子激活受體γ (PPAR-Y)激動劑和促紅細(xì)胞生成素。PPAR-Y激動劑象格列酮類(glitazones)(例如羅格列酮、吡格列酮) 可提供有用的血管作用，包括抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的能力，并具有抗炎功能、局部抗血栓性能、局部降脂作用，并可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)活性以穩(wěn)定易損斑塊。“血管發(fā)生促進(jìn)劑”可用于治療再灌注損傷，其可發(fā)生于嚴(yán)重狹窄的動脈特別是慢性完全性閉塞被打開時。血管發(fā)生促進(jìn)劑預(yù)期用于本文提供的方法和/或裝置的實(shí)施方案。來自阻塞動脈下游的心肌細(xì)胞將下調(diào)通常用于預(yù)防來自氧自由基及其它血液負(fù)荷毒素的損傷的路徑。突然注氧可導(dǎo)致不可逆的細(xì)胞損傷和死亡。如果經(jīng)持續(xù)的局部遞送提供， 被開發(fā)預(yù)防該現(xiàn)象的藥物可以是有效的。神經(jīng)血管介入可特別得益于該治療策略。潛在的有用于預(yù)防再灌注損傷的藥劑實(shí)例為胰高血糖素樣肽1、促紅細(xì)胞生成素、阿托伐他汀和心房利鈉肽(ANP)。其它血管發(fā)生促進(jìn)劑已經(jīng)例如在美國專利第擬84758號“血管發(fā)生促進(jìn)劑和血管發(fā)生增強(qiáng)劑”、美國專利第7462593號“用于促進(jìn)血管發(fā)生的組合物和方法”及美國專利第7456151號“用神經(jīng)生長因子1多肽促進(jìn)血管發(fā)生”中得到描述?！熬植柯樽硭帯睘樵诰植繀^(qū)域抑制疼痛信號的物質(zhì)。這樣的麻醉藥的實(shí)例包括普魯卡因、利多卡因、丁卡因和地布卡因。局部麻醉藥預(yù)期用于本文提供的方法和/或裝置的實(shí)施方案。如本文使用的“抗炎劑”指用于減少炎癥的藥物?？捎糜诒景l(fā)明裝置和方法的抗炎劑包括(但不限于)阿司匹林、布洛芬、萘普生、海索草、生姜、姜黃、錦雞菌素、大麻環(huán)萜酚、羅非考昔、塞來考昔、對乙酰氨基酚(醋氨酚)、西羅莫司(雷帕霉素)、地塞米松、雙嘧達(dá)莫、阿夫唑嗪、他汀類藥物和格列酮類藥物?？寡讋╊A(yù)期用于本文提供的方法和/或裝置的實(shí)施方案。抗炎劑可根據(jù)作用分類。例如糖皮質(zhì)激素為通過結(jié)合于皮質(zhì)留醇受體減少炎癥或腫脹的類固醇。非留體抗炎藥物(NSAID)通過作用于環(huán)氧酶(COX)酶減輕疼痛，COX合成前列腺素，引起炎癥。存在于大麻植物中的大麻素，大麻環(huán)萜酚已經(jīng)被報(bào)導(dǎo)減少炎癥。更新的COX抑制劑例如羅非考昔和塞來考昔也為抗炎劑。許多抗炎劑也為鎮(zhèn)痛藥(止痛藥)， 包括水楊酸、對乙酰氨基酚(醋氨酚)、C0X_2抑制劑和NSAID。也包括在鎮(zhèn)痛藥中的有，例如，麻醉藥比如嗎啡，和具有麻醉性能的合成藥物比如曲馬多。可用于本發(fā)明方法的其它抗炎劑包括西羅莫司(雷帕霉素)和地塞米松。用地塞米松涂覆的支架據(jù)報(bào)導(dǎo)可用于經(jīng)高血漿C-反應(yīng)蛋白水平證明患有擴(kuò)大的炎性疾病的特殊患者亞群。因?yàn)樵侏M窄和動脈硬化癥兩者具有這樣大的炎性組分，抗炎劑對于局部治療劑仍然受到關(guān)注。特別是，使用除其它有用的藥理作用還具有抗炎活性的藥劑的使用受到期待。實(shí)例包括雙嘧達(dá)莫、他汀類藥物和格列酮類藥物。盡管對于使用環(huán)氧酶(COX)抑制劑 (例如塞來考昔)被報(bào)導(dǎo)增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和全身性不良反應(yīng)事件，這些藥物可用于短期局部療法。如本文使用的“穩(wěn)定性”指以其最終產(chǎn)物形式存在的沉積于基底上的聚合物涂層中的藥物穩(wěn)定性(例如在涂覆支架中的藥物穩(wěn)定性)。術(shù)語穩(wěn)定性限定在最終產(chǎn)物形式中藥物降解5%或者更少。如本文使用的“活性生物制劑”指最初由活有機(jī)體產(chǎn)生的可用于預(yù)防或治療疾病(意指哺乳動物疾病的任何治療，包括預(yù)防疾病，即引起疾病的臨床癥狀不發(fā)展；抑制疾病，即阻止臨床癥狀的發(fā)展；和/或緩解疾病，即引起臨床癥狀衰退)的物質(zhì)?？赡艿氖潜景l(fā)明的活性生物制劑也可包含兩種或更多種活性生物制劑或與藥劑、穩(wěn)定劑或者化學(xué)或生物實(shí)體組合的活性生物制劑。盡管活性生物制劑可能最初曾由活有機(jī)體產(chǎn)生，本發(fā)明的那些活性生物制劑也可合成制備，或者通過結(jié)合生物分離與合成修飾的方法制備。通過非限定性實(shí)例，核酸可為來自生物來源的分離形式，或者通過核酸合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的傳統(tǒng)技術(shù)制備。另外，核酸可被進(jìn)一步修飾以含有非天然存在的部分?；钚陨镏苿┑姆窍薅ㄐ詫?shí)例包括肽類、蛋白質(zhì)、酶、糖蛋白類、核酸(包括以單或雙鏈形式存在的脫氧核糖核苷酸或核糖核酸，并且除非另外限定，包括以與天然存在的核苷酸類似的方式雜交于核酸的天然核苷酸的已知類似物)、反義核酸、脂肪酸、抗微生物劑、維生素、激素、類固醇、月旨質(zhì)、多糖、碳水化合物等。它們進(jìn)一步包括(但不限于)抗再狹窄劑、抗糖尿病藥、鎮(zhèn)痛藥、 抗炎劑、抗風(fēng)濕藥、抗低血壓劑、抗高血壓劑、精神藥物、鎮(zhèn)定劑、止吐劑、肌肉松弛劑、糖皮質(zhì)激素、用于治療潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩氏病的藥劑、抗過敏藥、抗生素、抗癲癇藥、抗凝血齊IJ、抗真菌劑、鎮(zhèn)咳劑、動脈硬化癥藥物、利尿劑、蛋白質(zhì)、肽、酶、酶抑制劑、痛風(fēng)藥、激素及其抑制劑、強(qiáng)心苷、免疫治療藥和細(xì)胞因子、輕瀉藥、降脂藥、偏頭痛藥物、礦物質(zhì)產(chǎn)品、耳科藥、抗帕金森劑、甲狀腺治療劑、解痙藥、血小板聚集抑制劑、維生素、細(xì)胞抑制劑和轉(zhuǎn)移抑制劑、植物藥物和化學(xué)治療劑。優(yōu)選地，活性生物制劑為肽、蛋白質(zhì)或酶，包括天然肽、蛋白質(zhì)和酶的衍生物和類似物。如本文使用的“活性”指預(yù)防或治療疾病(意指哺乳動物疾病的任何治療，包括預(yù)防疾病，即引起疾病的臨床癥狀不發(fā)展；抑制疾病，即阻止臨床癥狀的發(fā)展；和/或緩解疾病，即引起臨床癥狀衰退)的藥物或活性生物制劑的能力。因此藥物或活性生物制劑的活性應(yīng)具有治療或預(yù)防價(jià)值。如本文使用的“二級、三級和四級結(jié)構(gòu)”定義如下。本發(fā)明的活性生物制劑的藥劑活性取決于它通常具有的某種程度的二級、三級和/或四級結(jié)構(gòu)。作為一個例證性的非限定性實(shí)例，蛋白質(zhì)具有二級、三級和四級結(jié)構(gòu)。二級結(jié)構(gòu)指線性序列中彼此鄰近的氨基酸殘基的空間排列。α-螺旋和β-鏈為二級結(jié)構(gòu)的元件。三級結(jié)構(gòu)指線性序列中遠(yuǎn)離的氨基酸殘基的空間排列并且指二硫鍵模式。含有多于一個多肽鏈的蛋白質(zhì)呈現(xiàn)另外水平的結(jié)構(gòu)組織。在這樣蛋白質(zhì)中的每一個多肽鏈稱為亞基。四級結(jié)構(gòu)指亞基的空間排列和它們接觸的性質(zhì)。例如血紅素由兩個α和兩個β鏈組成。熟知蛋白質(zhì)功能由其構(gòu)造或原子的三維排列產(chǎn)生(展開的多肽鏈沒有活性)。因此本發(fā)明的一個方面是操作活性生物制劑，同時小心保持其構(gòu)造，以致不喪失其治療活性。如本文使用的“聚合物”指已交聯(lián)或聚合的一系列重復(fù)單體單元。任何合適的聚合物可用于實(shí)施本發(fā)明。可能的是本發(fā)明聚合物也可包含兩種、三種、四種或更多種不同的聚合物。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中僅使用一種聚合物。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中兩種聚合物的組合被使用。聚合物的組合可以變化的比率存在，以提供具有不同性能的涂層?？捎糜诒景l(fā)明裝置和方法的聚合物包括例如穩(wěn)定或惰性的聚合物、有機(jī)聚合物、有機(jī)-無機(jī)共聚物、無機(jī)聚合物、生物可吸收的、生物可再吸收的、可再吸收的、可降解和可生物降解的聚合物。聚合物化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員將熟悉不同性能的聚合化合物。在一些實(shí)施方案中，涂層包含聚合物。在一些實(shí)施方案中，活性劑包含聚合物。在一些實(shí)施方案中，聚合物包含聚甲基丙烯酸烷基酯、聚亞烷基-乙酸乙烯酯共聚物、聚亞烷基、聚氨酯、聚酐、脂肪族聚碳酸酯、聚羥基鏈烷酸酯、含硅樹脂的聚合物、聚烷基硅氧烷、月旨肪族聚酯、聚乙交酯、聚丙交酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚(e_己內(nèi)酯)、聚四鹵代亞烷基、聚苯乙烯、poly(phOSphaSOneS)、其共聚物及其組合中的至少一種。可用于本發(fā)明的聚合物的實(shí)例包括(但不限于)聚羧酸、纖維素聚合物、蛋白質(zhì)、 多肽、聚乙烯吡咯烷酮、馬來酸酐聚合物、聚酰胺、聚乙烯醇、聚環(huán)氧乙烷、糖胺聚糖、多糖、 聚酯、脂肪族聚酯、聚氨酯、聚苯乙烯、共聚物、硅樹脂、含硅樹脂的聚合物、聚烷基硅氧烷、 聚原酸酯、聚酐、乙烯基單體的共聚物、聚碳酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚丙交酯、聚乙醇酸、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚己內(nèi)酯、聚(e_己內(nèi)酯)、聚羥基丁酸戊酯、聚丙烯酰胺、聚醚、聚氨酯分散體、聚丙烯酸酯、丙烯酸乳液分散體、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚亞烷基-乙酸乙烯酯共聚物、聚亞烷基、脂肪族聚碳酸酯、聚羥基鏈烷酸酯、聚四鹵代亞烷基、poly(phOSphaSOneS)、聚四鹵代亞烷基、poly(phosphasones)及其混合物、組合和共聚物。本發(fā)明的聚合物可為天然或合成起源，包括明膠、殼聚糖、糊精、環(huán)糊精、聚氨酯、 聚硅氧烷或硅樹脂、聚丙烯酸酯比如[P]聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯和聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚乙烯醇、聚烯烴比如聚乙烯、[P]聚異戊二烯；鹵化聚合物比如聚四氟乙烯-及衍生物和共聚物比如通常作為特氟隆(Teflon(R))產(chǎn)物銷售的那些衍生物和共聚物，聚偏氟乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚丙二醇、聚甲基丙烯酸等。可用于本發(fā)明的聚合物的實(shí)例包括(但不限于)聚羧酸、纖維素聚合物、蛋白質(zhì)、 多肽、聚乙烯吡咯烷酮、馬來酸酐聚合物、聚酰胺、聚乙烯醇、聚環(huán)氧乙烷、糖胺聚糖、多糖、 聚酯、脂肪族聚酯、聚氨酯、聚苯乙烯、共聚物、硅樹脂、含硅樹脂的聚合物、聚烷基硅氧烷、 聚原酸酯、聚酐、乙烯基單體的共聚物、聚碳酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚丙交酯、聚乙醇酸、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚己內(nèi)酯、聚(e_己內(nèi)酯)、聚羥基丁酸戊酯、聚丙烯酰胺、聚醚、聚氨酯分散體、聚丙烯酸酯、丙烯酸乳液分散體、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚亞烷基-乙酸乙烯酯共聚物、聚亞烷基、脂肪族聚碳酸酯、聚羥基鏈烷酸酯、聚四鹵代亞烷基、poly(phOSphaSOneS)、聚四鹵代亞烷基、poly(phosphasones)及其混合物、組合和共聚物。本發(fā)明的聚合物可為天然或合成起源，包括明膠、殼聚糖、糊精、環(huán)糊精、聚氨酯、 聚硅氧烷或硅樹脂、聚丙烯酸酯比如[P]聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯和聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚乙烯醇、聚烯烴比如聚乙烯、[P]聚異戊二烯；鹵化聚合物比如聚四氟乙烯-及衍生物和共聚物比如通常作為特氟隆(Teflon(R))產(chǎn)物銷售的那些衍生物和共聚物，聚偏氟乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚丙二醇、聚甲基丙烯酸等。合適的聚合物也包括可吸收和/或可再吸收聚合物，包括以下聚合物、以下聚合物的組合、共聚物和衍生物聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚酐、聚原酸酯、聚(N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺)、聚1-天冬氨酰胺 (aspartamide)，包括衍生物DLPLA-聚dl_丙交酯；LPLA-聚1-丙交酯；PDO-聚二氧六環(huán)酮；PGA-TMC-聚(乙交酯-碳酸丙二醇酯)共聚物；PGA-LPLA-聚1-丙交酯-乙交酯共聚物；PGA-DLPLA-聚dl-丙交酯-乙交酯共聚物；LPLA-DLPLA-聚1-丙交酯-dl_丙交酯共聚物；和PD0-PGA-TMC-聚乙交酯-碳酸丙二醇酯-二氧六環(huán)酮共聚物，及其組合。如本文使用的“共聚物”指由兩種或更多種不同單體組成的聚合物。共聚物也可和/或備選地指本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的無規(guī)、嵌段、接枝共聚物。如本文使用的，術(shù)語“耐用聚合物”指不是生物可吸收的(和/或不是生物可侵蝕的，和/或不是生物可降解的，和/或不是生物可吸收的)并且因此為生物穩(wěn)定的聚合物。在一些實(shí)施方案中，裝置包含耐用聚合物。聚合物可包括交聯(lián)的耐用聚合物。生物相容的耐用聚合物的實(shí)例包括(但不限于)聚酯、脂肪族聚酯、聚酐、聚乙烯、聚原酸酯、聚磷腈(polyphosphazene)、聚氨酯、聚碳酸酯聚氨酯、脂肪族聚碳酸酯、硅樹脂、含硅樹脂的聚合物、聚烯烴、聚酰胺、聚己內(nèi)酰胺、聚酰胺、聚乙烯醇、丙烯酸類聚合物、丙烯酸酯、聚苯乙烯、環(huán)氧樹脂、聚醚、纖維素類(celluiosics)、泡沫聚四氟乙烯、磷酰膽堿、聚對苯二甲酸乙二酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸正丁酯、聚對二甲苯C、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚亞烷基-乙酸乙烯酯共聚物、聚亞烷基、聚烷基硅氧烷、聚羥基鏈烷酸酯、聚氟代烷氧基膦嗪(polyfluoroalkoxyphasphazine)、聚(苯乙烯_b-異丁烯-b-苯乙烯)、聚甲基丙烯酸丁酯、聚-byta- 二烯，及其混合物、組合、均聚物、 縮聚物、交替、嵌段、枝狀、交聯(lián)和共聚物。聚合物可包括熱固材料。聚合物可給涂覆的可植入醫(yī)療設(shè)備提供強(qiáng)度。聚合物可給涂覆的可植入醫(yī)療設(shè)備提供耐用性。通過建立多層涂層， 其可為生物可吸收的或耐用的或其組合，并且其可遞送活性劑和給血管(其中它被傳遞) 提供彈性與徑向強(qiáng)度兩者，本文提供的涂層和涂覆方法由此提供實(shí)質(zhì)保護(hù)。術(shù)語“生物可吸收的”、“生物可降解的”、“生物可侵蝕的”、“生物可再吸收的”和 “可再吸收的”為領(lǐng)域公認(rèn)的同義詞。這些術(shù)語本文可交換使用。生物可吸收的聚合物通常不同于非生物可吸收的聚合物或“耐用”聚合物，在于其中前者在使用期間可被吸收(例如被降解)。在某些實(shí)施方案中，這樣的使用包括體內(nèi)使用比如體內(nèi)療法，并且在其它的某些實(shí)施方案中，這樣的使用包括體外使用。通常，可歸因于生物可降解性的降解包括將生物可吸收的聚合物降解為其組分亞基，或者例如通過生化過程將聚合物消化為更小的非聚合亞基。在某些實(shí)施方案中，生物降解可通過酶介導(dǎo)發(fā)生，在水(水解)和/或體內(nèi)其它化學(xué)種類或兩者存在下降解。聚合物的生物可吸收性可如本文描述的那樣或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法而體外顯示。用于聚合物生物可吸收性的體外試驗(yàn)不需要活細(xì)胞或其它生物材料以顯示生物吸收性能(例如降解、消化)。因此，再吸收、再吸收、吸收、吸收、侵蝕也可與術(shù)語“生物可吸收的”、“生物可降解的”、“生物可侵蝕的”和“生物可再吸收的”同義使用。生物可吸收聚合物的降解機(jī)制可包括(但不限于)本體降解、表面侵蝕及其組合。如本文使用的，術(shù)語“生物降解”包括全部兩種一般類型的生物降解。生物可降解聚合物的降解速率通常部分地取決于多種因素，包括成為任何降解原因的鍵合的化學(xué)特性、分子量、結(jié)晶度、生物穩(wěn)定性和這樣聚合物的交聯(lián)程度、植入物的物理特征(例如形狀和大小)以及給藥方式和位置。例如，分子量越大、結(jié)晶度越高和/或生物穩(wěn)定性越大，任何生物可吸收聚合物的生物降解通常更慢。如本文使用的“生物相容的”指當(dāng)被置于與動物組織親密接觸時不引起動物損傷或死亡或者不誘導(dǎo)動物不良反應(yīng)的任何物質(zhì)。不良反應(yīng)包括例如炎癥、感染、纖維化組織的形成、細(xì)胞死亡或血栓形成。術(shù)語“生物相容的”和“生物相容性”當(dāng)本文使用時為領(lǐng)域公認(rèn)的并且意指指示對象既不是其本身對宿主(例如動物或人)有毒，也不是以有毒濃度產(chǎn)生副產(chǎn)物(例如單體或寡聚亞基或其它副產(chǎn)物)的速率降解(如果其降解)，在宿主引起炎癥或刺激，或者誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。任何主題組合物不需要具有100%被認(rèn)為是生物相容的純度。因此，主題組合物可包含99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%、80%、75%或者甚至更少的生物相容藥劑，例如包括本文描述的聚合物和其它材料及賦形劑并且仍然是生物相容的。如本文使用的“非生物相容的”指當(dāng)被置于與動物組織親密接觸時可引起動物損傷或死亡或者誘導(dǎo)動物不良反應(yīng)的任何物質(zhì)。這樣的不良反應(yīng)例如如以上提到的那樣。為了確定聚合物或其它材料是否生物相容，可能需要的是實(shí)施毒性分析。這樣的分析是本領(lǐng)域熟知的。這樣分析的一個實(shí)例可以以下方式用活的癌細(xì)胞比如GT3TKB腫瘤細(xì)胞實(shí)施將樣品在37°C下用IM NaOH降解，直到觀察到完全降解。然后用IM HCl中和溶液。將約200微升各種濃度的被降解樣品產(chǎn)物置于96孔組織培養(yǎng)板上，并以104/孔密度用人胃癌細(xì)胞(GT3TKB)接種。被降解的樣品產(chǎn)物用GT3TKB細(xì)胞溫育48小時。分析結(jié)果可作為％相對生長與組織培養(yǎng)孔中被降解樣品的濃度繪圖。另外，本發(fā)明的聚合物和配方也可通過熟知的體內(nèi)試驗(yàn)評價(jià)，比如大鼠的皮下植入以證實(shí)它們在皮下植入位置不引起顯著水平的刺激或炎癥。如本文使用的“治療上合乎需要的形態(tài)學(xué)”指藥劑一旦沉積到基底上的總的形式和結(jié)構(gòu)，使得提供體外儲存、體內(nèi)保存和/或體內(nèi)釋放的最佳條件。這樣的最佳條件可包括(但不限于)增大保質(zhì)期、增大體內(nèi)穩(wěn)定性、良好的生物相容性、良好的生物利用度或改進(jìn)的釋放速率。通常，對于本發(fā)明，所要求的藥劑形態(tài)學(xué)為結(jié)晶或半結(jié)晶或無定形的，盡管這可依許多因素而廣泛變化，因素包括(但不限于)藥劑的性質(zhì)、所治療/預(yù)防的疾病、使用之前基底意欲的儲存條件或任何生物醫(yī)學(xué)植入物的體內(nèi)位置。優(yōu)選地至少10%、20%、 30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%的藥劑為以結(jié)晶或半結(jié)晶形式存在。如本文使用的“穩(wěn)定劑”指保持或提高生物制劑穩(wěn)定性的任何物質(zhì)。理想地這些穩(wěn)定劑被美國食品和藥物管理局(FDA)分類為公認(rèn)安全的(GRAS)材料。穩(wěn)定劑的實(shí)例包括 (但不限于)載體蛋白比如白蛋白、明膠、金屬或無機(jī)鹽?？纱嬖诘乃帉W(xué)上可接受的賦形劑可進(jìn)一步見于相關(guān)文獻(xiàn)例如，藥用添加劑手冊多于6000種產(chǎn)品按商品名、化學(xué)、功能和制造商的國際指南(the Handbook of Pharmaceutical Additives :An International Guide to More Than 6000 Products by Trade Name, Chemical,Function,and Manufacturer)； Michael 禾口 Irene Ash (編輯)；Gower Publishing Ltd. ；Aldershot,Hampshire,England, 1995。如本文使用的“層”指覆蓋表面或形成疊加的部分或片段的材料。兩個不同層可具有疊加的部分，從而一層的材料可與另一層的材料接觸。不同層材料之間的接觸可通過測定材料之間的距離來測量。例如，拉曼光譜可用于鑒定來自彼此緊密接近的兩層的材料。盡管本文期待由均勻厚度和/或規(guī)則形狀限定的層，本文描述的幾個實(shí)施方案涉及具有不同厚度和/或不規(guī)則形狀的層。一層的材料可延伸到主要被另一層材料占據(jù)的空間。例如，在具有以第一聚合物層、藥劑層和第二聚合物層的序列形成的三層涂層中，來自在該序列最后沉積的第二聚合物層的材料可延伸到主要被藥劑層的材料占據(jù)的空間，從而來自第二聚合物層的材料可與來自藥劑層的材料接觸。也期待來自第二聚合物層的材料可通過主要被藥劑占據(jù)的整層并接觸來自第一聚合物層的材料。然而應(yīng)該注意在來自第二聚合物層(或第一聚合物層)的材料與來自藥劑層的材料(例如藥劑晶?；蚱洳糠?之間的接觸不必然地意指在來自第一或第二聚合物層的材料與來自藥劑層的材料之間形成混合物。在一些實(shí)施方案中，層可通過由藥劑(和/或生物制劑)的結(jié)晶顆粒占據(jù)的物理三維空間限定。預(yù)期這樣的層可為或可不為連續(xù)的，因?yàn)橛伤巹┚ЯＵ紦?jù)的物理空間可中斷，例如通過來自鄰接聚合物層的聚合物材料。鄰接的聚合物層可為物理接近于藥劑層中藥劑顆粒的層。類似地，鄰接層可為在其中藥劑顆粒被沉積形成藥劑層的工序恰好之前或恰好之后的工序中形成的層。如本文描述的那樣，本文提供的材料沉積和層形成是有利的，在于其中藥劑在整個過程期間主要保持結(jié)晶形式。盡管聚合物顆粒和藥劑顆粒可以接觸，所述層形成過程被控制以避免在涂覆裝置形成期間于藥劑顆粒與聚合物顆粒之間形成混合物。在一些實(shí)施方案中，涂層包含沉積于所述基底上的多個層，其中所述層中至少一層包含活性劑。在一些實(shí)施方案中，所述層中至少一層包含聚合物。在一些實(shí)施方案中，聚合物為生物可吸收的。在一些實(shí)施方案中，聚合物為耐用聚合物。在一些實(shí)施方案中，活性劑和聚合物在同一層、在單獨(dú)的層，或者形成疊加層。在一些實(shí)施方案中，多個層包含如下沉積的五層第一聚合物層、第一活性劑層、第二聚合物層、第二活性劑層和第三聚合物層。在本文提供的方法和/或裝置的一些實(shí)施方案中，涂層包含沉積于所述基底上的多個層，其中所述層中至少一層包含活性劑。在一些實(shí)施方案中，所述層中至少一層包含聚合物。在一些實(shí)施方案中，聚合物為生物可吸收的。在一些實(shí)施方案中，聚合物為耐用聚合物。在一些實(shí)施方案中，活性劑和聚合物在同一層、在單獨(dú)的層，或者形成疊加層。在一些實(shí)施方案中，涂層包含沉積于所述基底上的多個層，其中所述層中至少一層包含藥劑。在一些實(shí)施方案中，藥劑和聚合物在同一層、在單獨(dú)的層，或者形成疊加層。在一些實(shí)施方案中， 多個層包含如下沉積的五層第一聚合物層、第一活性劑層、第二聚合物層、第二活性劑層和第三聚合物層。在一些實(shí)施方案中，多個層包含如下沉積的五層第一聚合物層、第一藥劑層、第二聚合物層、第二藥劑層和第三聚合物層。在一些實(shí)施方案中，多個層包含如下沉積的五層第一聚合物層、第一活性生物制劑層、第二聚合物層、第二活性生物制劑層和第三聚合物層。如本文使用的“壓縮流體”指在標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓力下為氣體的具有可感知密度(例如> 0. 2g/cc)的流體。如本文使用的“超臨界流體”、“近臨界流體”、“近超臨界流體”、“臨界流體”、“致密流體”或“致密氣體”指在其中溫度為流體臨界溫度的至少80%和壓力為流體臨界壓力的至少50%條件下的壓縮流體。證實(shí)超臨界或近臨界行為適合于本發(fā)明的物質(zhì)的實(shí)例包括(但不限于)二氧化碳、異丁烯、氨、水、甲醇、乙醇、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、二甲醚、氙、六氟化硫、鹵化和部分鹵化的材料比如氯氟烴、氫氯氟烴、氫氟烴、全氟化碳(比如全氟甲烷和全氟丙烷、氯仿、一氟三氯甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷)及其混合物。如本文使用的“燒結(jié)”指部分基質(zhì)或全部聚合物基質(zhì)由此變?yōu)檫B續(xù)的過程(例如形成連續(xù)的聚合物膜)。如以下討論的那樣，燒結(jié)過程被控制以產(chǎn)生完全共形連續(xù)的基質(zhì) (完全燒結(jié))，或產(chǎn)生連續(xù)涂層的區(qū)或區(qū)域同時在基質(zhì)中產(chǎn)生空隙(間斷)。此外，燒結(jié)過程被控制以致于在聚合物不同的聚合物(例如聚合物A和B)之間得到一些相分離和/或在離散的聚合物顆粒之間產(chǎn)生相分離。通過燒結(jié)過程，涂層的附著性能被改善，以減少在使用中操作期間涂層自基底的脫離剝落。如以下描述的那樣，在一些實(shí)施方案中，燒結(jié)過程被控制以提供聚合物基質(zhì)的不完全燒結(jié)。在包括不完全燒結(jié)的一些實(shí)施方案中，聚合物基質(zhì)被形成具有連續(xù)區(qū)域和空隙、間隙、空穴、孔隙、通道或，提供用于隔離在受控條件下釋放的治療劑的空間的裂縫。取決于聚合物的性質(zhì)、聚合物顆粒大小和/或其它聚合物性質(zhì)，壓縮氣體、致密氣體、近臨界流體或超臨界流體可被采用。在一個實(shí)例中，二氧化碳被用于處理已經(jīng)使用干燥粉末和RESS靜電涂覆工藝涂覆聚合物和藥物的基底。在另一個實(shí)例中，在燒結(jié)過程中采用異丁烯。在其它實(shí)例中，采用二氧化碳和異丁烯的混合物。當(dāng)無定形材料被加熱至高于其玻璃態(tài)轉(zhuǎn)換溫度的溫度時，或當(dāng)結(jié)晶材料被加熱至高于相變溫度的溫度時，構(gòu)成材料的分子更加易運(yùn)動，其繼而意指它們更具活性并因此更易于反應(yīng)比如氧化。然而，當(dāng)無定形材料被保持在低于其玻璃態(tài)轉(zhuǎn)換溫度的溫度時，其分子基本被固定并因此不太易于反應(yīng)。同樣地，當(dāng)結(jié)晶材料被保持在低于其相變溫度的溫度時， 其分子基本被固定并因此較不易于反應(yīng)。因此，在溫和條件比如本文描述的沉積和燒結(jié)條件下處理藥物組分，使藥物組分的交叉反應(yīng)和降解減至最小。通過本發(fā)明過程減至最小的一種類型的反應(yīng)涉及避免常規(guī)溶劑的能力，其繼而通過減少藥物暴露于自由基、殘余溶劑和自動氧化引發(fā)劑將藥物的自動氧化減至最小，無論該藥物是以無定形、半結(jié)晶還是結(jié)晶形式存在。如本文使用的“超臨界溶液快速膨脹”或“RESS”包括將聚合物溶解進(jìn)入壓縮流體 (通常為超臨界流體)中，隨后在較低壓力通常為接近大氣條件下快速膨脹進(jìn)入室。超臨界流體溶液通過小開口的快速膨脹，伴隨其密度減少，減少流體的溶解能力并導(dǎo)致聚合物顆粒的晶核形成和生長。通過在室中保持孤立的氣體“云”將室的氣氛保持在電中性狀態(tài)。 二氧化碳或其它合適的氣體被用于防止電荷從基底轉(zhuǎn)移至周圍環(huán)境。包括藥劑或生物制劑的涂層可通過本發(fā)明方法提高的“主體性能”性質(zhì)包括例如 粘附性、平滑度、正形性、厚度和組成混合。如本文使用的“靜電荷電”或“電位”或“靜電捕獲”或“e_”指在比噴涂顆粒具有不同靜電電位的基底上收集噴涂產(chǎn)生的顆粒。因此，基底在相對顆粒脫離有吸引力的電子電位下，這導(dǎo)致在基底上捕獲顆粒，即基底和顆粒相反荷電，并且顆粒通過捕獲容器的流體媒介到基底表面上的運(yùn)輸通過靜電吸引得到提高。這可通過使顆粒荷電和使基底接地或者相反使基底荷電和使顆粒接地實(shí)現(xiàn)，或者通過靜電捕獲領(lǐng)域技術(shù)人員易于想象的一些其它方法實(shí)現(xiàn)。用于在支架形式上產(chǎn)生生物可吸收聚合物+藥劑基質(zhì)-形成最終裝置的方法 如在膠團(tuán)(Micell)工藝(e-RESS、e_DPC、壓縮氣體燒結(jié))中那樣用藥物和聚合物噴涂支架形式。 實(shí)施多個和連續(xù)的涂層燒結(jié)步驟，其中可在每一個步驟沉積不同材料，因此產(chǎn)生具有多個藥物、聚合物或藥物+聚合物薄層的層狀結(jié)構(gòu)，其構(gòu)建最終支架。 實(shí)施在支架內(nèi)部(腔)表面上包含遮蔽物的聚合物+藥物層制品的沉積。這樣的遮蔽物可簡單如通過支架形式的內(nèi)徑插入的非導(dǎo)電性心軸。該遮蔽可發(fā)生于任何層被加入之前，或在幾個層圍繞整個支架形式連續(xù)沉積之后有目的地插入。本發(fā)明的另一個有利條件是產(chǎn)生具有受控(表盤計(jì)入(dialed in))藥物洗脫分布的支架的能力。通過在層狀結(jié)構(gòu)的每一層具有不同材料的能力和在這些層中獨(dú)立地控制藥物位置的能力，所述方法使得支架可以非常特殊的洗脫分布、按程序的連續(xù)和/或平行洗脫分布來釋放藥物。而且，本發(fā)明使得能夠控制洗脫一種藥物而不影響第二種藥物(或相同藥物的不同劑量)的洗脫。結(jié)合支架形式或支架的實(shí)施方案提供射線照相監(jiān)測展開支架的能力。在替代的實(shí)施方案中，支架的內(nèi)徑可被遮蔽(例如通過非導(dǎo)電性心軸)。這樣的遮蔽將防止另外的層免于在支架內(nèi)徑(離腔)表面上。所生成的構(gòu)造可以合乎需要地對要求抗再狹窄治療作用的血管壁(支架的腔面)提供優(yōu)先的藥物洗脫，而在離腔表面不提供相同的抗增殖藥物，其中它們可延遲康復(fù)，這繼而又被推測是目前DES后期安全性問題的原因。本發(fā)明提供多種有利條件。本發(fā)明有利地使得能夠采用結(jié)合基于壓縮流體技術(shù)、 靜電捕獲和燒結(jié)方法的層形成方法的平臺(Platform)。平臺導(dǎo)致具有提高的治療和機(jī)械性能的藥物洗脫支架。本發(fā)明特別有利的是其中采用最優(yōu)化的層狀聚合物技術(shù)。尤其是，本發(fā)明使得能夠形成具體藥物平臺的離散層。用于噴涂支架的常規(guī)工藝方法要求在可發(fā)生噴涂之前將藥物和聚合物溶解于溶劑或互溶劑中。本文提供的平臺，藥物和聚合物以可同時或交替實(shí)施的分立步驟被涂覆在支架上。這使得活性劑(例如藥物)分立沉積在聚合物基質(zhì)中，從而使得能夠?qū)⒍嘤谝环N藥物伴隨或不伴隨居間聚合物層地置于單一的醫(yī)療裝置上。例如，本平臺提供雙重藥物洗脫支架。由主題發(fā)明提供的一些有利條件包括采用壓縮流體(比如基于超臨界流體例如 E-RESS的方法)；無溶劑沉積方法學(xué)；使得能夠在較低溫度下加工處理從而保持活性劑和聚合物基質(zhì)質(zhì)量的平臺；加入兩種、三種或更多種藥物，同時在藥物洗脫支架的制作和/或儲存期間將各種藥物和/或其賦形劑之間直接相互作用的有害影響減至最小的能力；干燥沉積；支架上所述層提高的粘附和機(jī)械性能；精確沉積和快速分批加工處理；以及形成復(fù)雜結(jié)構(gòu)的能力。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供多藥遞送平臺，其產(chǎn)生包括抗再狹窄藥物(例如 Iimus或紫杉醇)和抗血栓藥物(例如肝素或其類似物)以及很好表征的生物可吸收聚合物的強(qiáng)的、彈性和柔韌的藥物洗脫支架。部分地通過減少或完全消除形成血栓的聚合物和減少或完全消除可抑制康復(fù)的殘余藥物，本文提供的藥物洗脫支架將血栓形成的可能性減
至最小。平臺提供最優(yōu)化的多藥遞送療法例如用于早期治療(再狹窄)和晚期治療(血栓形成)。平臺也提供粘附涂層，其使得能夠通過迂回曲折的損傷接近，而沒有涂層被危及的風(fēng)險(xiǎn)。本平臺的另一個有利條件是提供高度合乎需要的洗脫分布的能力。本發(fā)明的有利條件包括減少或完全消除潛在的形成血栓聚合物以及可抑制長期康復(fù)的可能殘余藥物的能力。此外，本發(fā)明提供具有最優(yōu)化強(qiáng)度和彈性的有利支架，如果涂層其繼而使得能夠接近復(fù)雜損傷并減少或完全消除剝離。生物可吸收聚合物的層狀層允許控制洗脫一種或更多種藥物。本文提供的平臺減少或完全消除與常規(guī)藥物洗脫支架有關(guān)的缺點(diǎn)。例如，本文提供的平臺允許好得多地調(diào)整活性劑洗脫時間期間和聚合物基質(zhì)再吸收需要的時間期間，從而將血栓形成和與不佳的藥劑控制釋放有關(guān)的其它有害作用減至最小。本發(fā)明提供克服或減弱目前技術(shù)對于生物可吸收支架的限制因素的幾個有利條件。例如，常規(guī)生物可吸收聚合物材料的固有限制因素涉及形成具有低分布的強(qiáng)的、柔韌、 可變形(例如可氣囊展開)支架的困難。聚合物通常缺乏高性能金屬的強(qiáng)度。本發(fā)明通過在本質(zhì)上為聚合物的支架上產(chǎn)生層狀結(jié)構(gòu)來克服這些限制因素。不希望受到任何具體理論或類似物的束縛，由本發(fā)明支架提供的增大的強(qiáng)度可通過比較夾板強(qiáng)度與薄木板強(qiáng)度而得到理解。涉及薄金屬支架-支架的本發(fā)明實(shí)施方案提供包括克服大多數(shù)聚合物固有彈性的能力的有利條件。通常難以在聚合物中得到高比率(例如100% )的塑性變形(與其中材料具有一些“彈回到”最初形狀的塑性變形相比較)。而且，不希望受到任何具體理論的束縛，中心金屬支架(其太小和不牢固，不能用作支架本身)將像塑料可變形支架內(nèi)部的金屬絲一樣起作用，基本克服聚合物的任何“彈性記憶”。本文提供涂覆支架，其包括包含多個支架撐架的支架，每一個撐架具有離腔面、 腔面和兩個側(cè)壁面；涂層，包含活性劑和聚合物；其中涂層基本與支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面共形。本文提供涂覆支架，其包括包含多個支架撐架的支架，每一個撐架具有離腔面、 腔面和兩個側(cè)壁面；涂層，包含活性劑和聚合物；其中涂層基本與支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面中的至少一個共形。當(dāng)查看支架橫截面并沿著支架縱向軸觀看支架撐架時，撐架的離腔面為腔的壁側(cè)上和/或遠(yuǎn)離腔的撐架側(cè)上的表面，其中腔面為管狀器官或中空器官(例如血管)內(nèi)的空腔或通道的腔側(cè)上的表面。側(cè)壁在腔面與離腔面之間延伸。在一些實(shí)施方案中，基本與支架撐架表面共形的涂層為粘附于給定的撐架表面 (無論是離腔、腔、側(cè)壁面還是其組合)至少70%的涂層。在一些實(shí)施方案中，涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面。在一些實(shí)施方案中，涂層粘附于支架撐架的離腔面、腔面和側(cè)壁面中至少一個的至少70%。在一些實(shí)施方案中，涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少70%。在一些實(shí)施方案中，涂層粘附于支架撐架的離腔面、腔面和側(cè)壁面中至少一個的至少75%。在一些實(shí)施方案中，涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少75%。在一些實(shí)施方案中，涂層粘附于支架撐架的離腔面、腔面和側(cè)壁面中至少一個的至少80%。 在一些實(shí)施方案中，涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少80 %。在一些實(shí)施方案中，涂層粘附于支架撐架的離腔面、腔面和側(cè)壁面中至少一個的至少85 %。在一些實(shí)施方案中，涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少85%。在一些實(shí)施方案中，涂層粘附于支架撐架的離腔面、腔面和側(cè)壁面中至少一個的至少90%。在一些實(shí)施方案中，涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少90%。在一些實(shí)施方案中，涂層粘附于支架撐架的離腔面、腔面和側(cè)壁面中至少一個的至少95%。在一些實(shí)施方案中，涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少95%。在一些實(shí)施方案中，涂層粘附于支架撐架的離腔面、腔面和側(cè)壁面中至少一個的至少99%。在一些實(shí)施方案中，涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少99%。在一些實(shí)施方案中，通過掃描電子顯微鏡檢查支架撐架的至少一個截面測量涂層的粘附。在一些實(shí)施方案中，在支架處于坍塌狀態(tài)時測量涂層的粘附。在一些實(shí)施方案中， 通過在支架處于擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)時測量涂層的粘附。在一些實(shí)施方案中，基本與支架撐架表面共形的涂層為接觸至少70%給定的撐架表面(無論是離腔、腔、側(cè)壁面還是其組合)的涂層。在一些實(shí)施方案中，涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面。在一些實(shí)施方案中，涂層接觸支架撐架的離腔面、腔面和側(cè)壁面中至少一個的至少70%。在一些實(shí)施方案中，涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少 70%。在一些實(shí)施方案中，涂層接觸支架撐架的離腔面、腔面和側(cè)壁面中至少一個的至少 75%。在一些實(shí)施方案中，涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少75%。在一些實(shí)施方案中，涂層接觸支架撐架的離腔面、腔面和側(cè)壁面中至少一個的至少80%。在一些實(shí)施方案中，涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少80%。在一些實(shí)施方案中，涂層接觸支架撐架的離腔面、腔面和側(cè)壁面中至少一個的至少85%。在一些實(shí)施方案中，涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少85%。在一些實(shí)施方案中，涂層接觸支架撐架的離腔面、腔面和側(cè)壁面中至少一個的至少90%。在一些實(shí)施方案中，涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少90%。在一些實(shí)施方案中，涂層接觸支架撐架的離腔面、腔面和側(cè)壁面中至少一個的至少95%。在一些實(shí)施方案中，涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少95%。 在一些實(shí)施方案中，涂層接觸支架撐架的離腔面、腔面和側(cè)壁面中至少一個的至少99%。在一些實(shí)施方案中，涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少99%。在一些實(shí)施方案中，通過掃描電子顯微鏡檢查支架撐架的至少一個截面測量涂層與支架表面的接觸。在一些實(shí)施方案中，通過在支架處于坍塌狀態(tài)時測量涂層的接觸。在一些實(shí)施方案中，通過在支架處于擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)時測量涂層的接觸。在一些實(shí)施方案中，聚合物包含生物可吸收聚合物與耐用聚合物中的至少一種。 在一些實(shí)施方案中，至少一部分聚合物如本文進(jìn)一步描述的那樣為生物可吸收的。在一些實(shí)施方案中，活性劑包含如本文進(jìn)一步描述的藥劑和生物制劑中的至少一種。在一些實(shí)施方案中，活性劑包含雷帕霉素。在一些實(shí)施方案中，藥劑包含雷帕霉素。在一些實(shí)施方案中， 活性劑包含大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制(Iimus)藥物。在一些實(shí)施方案中，至少一部分聚合物為耐用的。
本文提供涂覆支架，其包括包含多個支架撐架的支架，每一個撐架具有離腔面、 腔面和兩個側(cè)壁面；涂層，包含活性劑和生物可吸收聚合物；其中離腔面上的離腔涂層厚度和腔面上的腔涂層厚度基本相同。當(dāng)提及與另一個涂層厚度“基本相同”的涂層厚度時， 在一些實(shí)施方案中，涂層厚度存在不多于50%的差異。當(dāng)提及與另一個涂層厚度“基本相同”的涂層厚度時，在一些實(shí)施方案中，涂層厚度存在不多于30%的差異。當(dāng)提及與另一個涂層厚度“基本相同”的涂層厚度時，在一些實(shí)施方案中，涂層厚度存在不多于20%的差異。 當(dāng)提及與另一個涂層厚度“基本相同，，的涂層厚度時，在一些實(shí)施方案中，涂層厚度存在不多于10%的差異。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度最多比腔涂層厚度大10 %。在一些實(shí)施方案中， 離腔涂層厚度最多比腔涂層厚度大20 %。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度最多比腔涂層厚度大30 %。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度最多比腔涂層厚度大50 %。本文提供涂覆支架，其包括包含多個支架撐架的支架，每一個撐架具有離腔面、 腔面和兩個側(cè)壁面；涂層，包含活性劑和生物可吸收聚合物；其中離腔面上的離腔涂層厚度和腔面上的腔涂層厚度的比率為最多90 10。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率為最多50 50。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率為最多65 35。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率為最多70 30。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率為最多75 25。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率為最多 80 20。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率在沒有遮蔽元件下用涂層涂覆支架期間達(dá)到。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率在沒有屏蔽腔面下用涂層涂覆支架期間達(dá)到。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率在其中支架處于坍塌狀態(tài)下用涂層涂覆支架期間達(dá)到。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率在其中支架處于擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)下用涂層涂覆支架期間達(dá)到。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率在其中支架處于中間狀態(tài)下用涂層涂覆支架期間達(dá)到。在一些實(shí)施方案中，處于中間狀態(tài)下的支架內(nèi)徑介于處于擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)下的支架內(nèi)徑與處于坍塌狀態(tài)下的支架內(nèi)徑之間。在一些實(shí)施方案中，處于中間狀態(tài)下的支架外徑介于處于擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)下的支架外徑與處于坍塌狀態(tài)下的支架外徑之間。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為最多140 微米。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為最多125微米。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為最多100微米。 在一些實(shí)施方案中，當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為最多90微米。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為最多80微米。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為最多75微米。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為約65微米。在一些實(shí)施方案中， 當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為約63微米。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為63微米。本文提供一種制備如本文描述的支架的方法，方法包括提供支架；在所述支架上沉積多個層以形成所述支架；其中所述層中至少一層包含藥物-聚合物涂層，其中藥物-聚合物涂層中的至少部分藥物以結(jié)晶形式存在并且藥物-聚合物涂層中的聚合物為生物可吸收聚合物。本文提供一種制備如本文描述的支架的方法，方法包括提供支架；在所述支架上沉積多個層以形成所述支架；其中所述層中至少一層包含藥物-聚合物涂層，其中藥物-聚合物涂層中的至少部分藥物以結(jié)晶形式存在并且藥物-聚合物涂層中的聚合物為耐用聚合物。如本文使用的“藥物”可指如本文定義的任何活性劑。本文提供一種制備如本文描述的支架的方法，方法包括提供支架；在所述支架上沉積包含多個層的涂層；其中所述層中至少一層包含藥劑，其中所述層中至少一層包含聚合物，并且其中至少一部分藥劑以結(jié)晶形式存在，并且其中聚合物包含生物可吸收聚合物與耐用聚合物中的至少一種。在一些實(shí)施方案中，藥物和聚合物在相同的層中；在分開的層中或在重疊層中。在一些實(shí)施方案中，藥劑和聚合物在相同的層中；在分開的層中或在重疊層中。在一些實(shí)施方案中，支架由不銹鋼制成。在一些實(shí)施方案中，支架由金屬合金形成。在一些實(shí)施方案中，支架由鈷鉻合金形成。在一些實(shí)施方案中，支架由包含以下％ (重量)的材料形成0. 05-0. 15C, 1. 00-2. OOMn,0. 040Si，0. 030Ρ，0· 3S, 19. 00-21. OOCr, 9. 00-11. OONi, 14. 00-16. OOff, 3. OOFe和余量Co。在一些實(shí)施方案中，支架由最多包含以下％ (重量)的材料形成約為最多0. 025C，最多0. 15Mn，最多0. 15Si，最多0. 015P，最多 0. 01S，最多 19. 00-21. 00Cr，33-37Ni，9. 0-10. 5Mo，最多 1. OFe，最多 1. OTi 和余量 Co。在一些實(shí)施方案中，支架具有涂覆支架厚度的約50%或更少的厚度。在一些實(shí)施方案中，支架具有約100 μ m或更少的厚度。在一些實(shí)施方案中，生物可吸收的聚合物選自PGA聚乙交酯、LPLA聚1-丙交酯、 DLPLA聚dl-丙交酯、PCL聚e-己內(nèi)酯PD0、聚二氧戊環(huán)PGA_TMC、85/15 DLPLG聚dl_丙交酯-聚乙交酯共聚物、75/25 DLPL、65/35 DLPLG,50/50 DLPLG、TMC聚三甲基碳酸酯、 P (CPPiSA)聚(1，3-雙-對-(羧基苯氧基)丙烷癸二酸)共聚物。一些實(shí)施方案包含沉積3層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積4層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積5層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積6層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積7層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積8層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積9 層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積10、20、50或100層。一些實(shí)施方案包含沉積至少10 層、至少20層、至少50層和至少100層中的至少一種。在一些實(shí)施方案中，所述層包含交替的藥物和聚合物層。在一些實(shí)施方案中，藥物層基本不含聚合物并且聚合物層基本不含藥物。在一些實(shí)施方案中，活性劑包含大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制(Iimus)藥物。在一些實(shí)施方案中，大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制藥物包含以下藥物中的一種或更多種雷帕霉素、比歐莫司(biolimus A9)、40-0-(2-羥基乙基)雷帕霉素(依維莫司)、40-0_芐基-雷帕霉素、40-0- ，-羥基甲基)芐基-雷帕霉素、40-0-[4，-(1，2_ 二羥基乙基)]芐基-雷帕霉素、40-0-烯丙基-雷帕霉素、40-0-[3’ -(2,2- 二甲基_1，3_ 二氧戊環(huán) _4(S)_ 基)-丙-2’ -烯-1’ -基]-雷帕霉素、O，E，4’ S)-40-0-G’，5’ - 二羥基戊-2’-烯-1’-基)-雷帕霉素、40-0-(2-羥基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-0-(3-羥基)丙基-雷帕霉素、40-0-(6-羥基)己基-雷帕霉素、40-0-[2-(2_羥基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-[ (3S) -2，2- 二甲基二氧戊環(huán)-3-基]甲基-雷帕霉素、40-0-[ (2S) -2，3- 二羥基丙-1-基]-雷帕霉素、40-0- (2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0- (2-煙酰基氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-嗎啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-Q-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-甲基-N’-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、 39-0-去甲基-39，40-0，0-亞乙基-雷帕霉素、Q6R)-26-二氫-40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、28-0-甲基-雷帕霉素、40-0-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、40-0-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-0- (2-煙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-0- (N-甲基-咪唑-2 ’ -基乙氧甲酰氨基)乙基)_雷帕霉素、40-0-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-0-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-0-[2-(4，，5，_ 二乙氧羰基-1，，2，，3，-三唑-1，-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)、42_ [3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦羅莫司)“42S)-42-脫氧-42-(1Η-四唑-1-基)-雷帕霉素(佐他莫司)，及其鹽、衍生物、異構(gòu)體、外消旋體、非對映異構(gòu)體、前藥、水合物、酯或類似物。在一些實(shí)施方案中，大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制藥物至少50%為結(jié)晶。一些實(shí)施方案包括在所述支架上沉積多個層以形成所述冠脈支架，包括通過RESS 方法在所述支架上沉積聚合物顆粒。一些實(shí)施方案包括在所述支架上沉積多個層以形成所述涂覆支架，包括通過RESS方法在所述支架上沉積聚合物。在一些實(shí)施方案中，在所述支架上沉積多個層以形成所述涂覆支架包括以干燥粉末形式在所述支架上沉積聚合物顆粒。本文提供一種制備涂覆支架的方法，方法包括提供支架；在所述支架上沉積多個層以形成所述支架；其中所述層中至少一層包含生物可吸收聚合物；其中在所述支架上沉積所述多個層中的每一層包括以下步驟以干燥粉末形式通過第一噴口排出至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑；以干燥粉末形式通過所述第一噴口或通過第二噴口排出至少一種聚合物；在所述支架上沉積聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒，其中電位被保持在支架與聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間，從而形成所述層；并且在基本不改變所述藥劑的形態(tài)學(xué)和/或所述生物制劑活性的條件下燒結(jié)所述層，其中涂層基本與支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面中的每一個共形。本文提供一種制備涂覆支架的方法，方法包括提供支架；在所述支架上沉積包含多個層的涂層；其中所述層中至少一層包含生物可吸收聚合物和耐用聚合物中的至少一種；其中沉積所述涂層包括通過以下步驟沉積每一層以干燥粉末形式通過第一噴口排出至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑；以干燥粉末形式通過所述第一噴口或通過第二噴口排出至少一種聚合物；在所述支架上沉積聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒， 其中電位被保持在支架與聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間，從而形成所述層； 并且在基本不改變所述藥劑的形態(tài)學(xué)和/或所述生物制劑活性的條件下燒結(jié)所述層，其中涂層基本與支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面中的每一個共形。在一些實(shí)施方案中，涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少70%、至少 75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%中的至少一種。在一些實(shí)施方案中，涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、 至少90%、至少95%、至少99%中的至少一種。本文提供一種制備涂覆支架的方法，方法包括提供支架；在所述支架上沉積多個層以形成所述支架；其中所述層中至少一層包含生物可吸收聚合物；其中在所述支架上沉積所述多個層中的每一層包括以下步驟以干燥粉末形式通過第一噴口排出至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑；以干燥粉末形式通過所述第一噴口或通過第二噴口排出至少一種聚合物；在所述支架上沉積聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒，其中電位被保持在支架與聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間，從而形成所述層；并且在基本不改變所述藥劑的形態(tài)學(xué)和/或所述生物制劑活性的條件下燒結(jié)所述層，其中離腔面上的離腔涂層厚度和腔面上的腔涂層厚度基本相同。本文提供一種制備涂覆支架的方法，方法包括提供支架；在所述支架上沉積包含多個層的涂層；其中所述層中至少一層包含生物可吸收聚合物和耐用聚合物中的至少一種；其中沉積所述涂層包括通過以下步驟沉積每一層以干燥粉末形式通過第一噴口排出至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑；以干燥粉末形式通過所述第一噴口或通過第二噴口排出至少一種聚合物；在所述支架上沉積聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒， 其中電位被保持在支架與聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間，從而形成所述層； 并且在基本不改變所述藥劑的形態(tài)學(xué)和/或所述生物制劑活性的條件下燒結(jié)所述層，其中離腔面上的離腔涂層厚度和腔面上的腔涂層厚度基本相同。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度為大于腔涂層厚度最多10%、大于腔涂層厚度最多20%、大于腔涂層厚度最多30%、大于腔涂層厚度最多50%中的至少一種。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為最多140微米、最多125微米、最多100微米、最多90微米、最多80微米、最多75微米、最多65微米和最多63微米中的至少一種。本文提供一種制備涂覆支架的方法，方法包括提供支架；在所述支架上沉積多個層以形成所述支架；其中所述層中至少一層包含生物可吸收聚合物；其中在所述支架上沉積所述多個層中的每一層包括以下步驟以干燥粉末形式通過第一噴口排出至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑；以干燥粉末形式通過所述第一噴口或通過第二噴口排出至少一種聚合物；在所述支架上沉積聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒，其中電位被保持在支架與聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間，從而形成所述層；并且在基本不改變所述藥劑的形態(tài)學(xué)和/或所述生物制劑活性的條件下燒結(jié)所述層，其中離腔面上的離腔涂層厚度與腔面上的腔涂層厚度的比率最多為90 10。本文提供一種制備涂覆支架的方法，方法包括提供支架；在所述支架上沉積包含多個層的涂層；其中所述層中至少一層包含生物可吸收聚合物和耐用聚合物中的至少一種；其中沉積所述涂層包括通過以下步驟沉積每一層以干燥粉末形式通過第一噴口排出至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑；以干燥粉末形式通過所述第一噴口或通過第二噴口排出至少一種聚合物；在所述支架上沉積聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒， 其中電位被保持在支架與聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間，從而形成所述層； 并且在基本不改變所述藥劑的形態(tài)學(xué)和/或所述生物制劑活性的條件下燒結(jié)所述層，其中離腔面上的離腔涂層厚度與腔面上的腔涂層厚度的比率最多為90 10。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度與腔涂層厚度的比率為最多50 50、最多 65 35、最多70 30和最多80 20中的至少一種。在一些實(shí)施方案中，離腔涂層厚度與腔涂層厚度的比率在用涂層涂覆支架期間達(dá)到，其中支架處于坍塌狀態(tài)、擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)和中間狀態(tài)中的至少一種。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為最多140微米、最多125微米、最多100微米、最多90微米、最多80微米、最多75微米、最多65微米和最多63微米中的至少一種。一些實(shí)施方案進(jìn)一步包括排放包含以治療學(xué)上合乎需要的形態(tài)學(xué)存在的干燥粉末形式的第二藥劑和/或活性生物制劑的第三干燥粉末，由此將包含至少兩種不同藥劑和 /或活性生物制劑的層沉積在所述支架上，或者將每一層包含兩種不同藥劑和/或活性生物制劑之一的至少兩層沉積在所述支架上。在一些實(shí)施方案中，支架被靜電荷電。在一些實(shí)施方案中，支架為生物可降解的。在一些實(shí)施方案中，所述藥劑的治療學(xué)上合乎需要的形態(tài)學(xué)為結(jié)晶或半結(jié)晶。在一些實(shí)施方案中，以粉末形式存在的至少50%所述藥劑為結(jié)晶或半結(jié)晶。在一些實(shí)施方案中，藥劑包含至少一種藥物。在一些實(shí)施方案中，該至少一種藥物選自抗再狹窄劑(antirestenotic agent), 抗糖尿病藥、鎮(zhèn)痛藥、抗炎劑、抗風(fēng)濕藥、抗低血壓劑、抗高血壓劑。在一些實(shí)施方案中，所述活性生物制劑的活性具有治療或預(yù)防價(jià)值。在一些實(shí)施方案中，生物制劑選自肽類、蛋白質(zhì)、酶、核酸、反義核酸、抗微生物劑、 維生素、激素、類固醇、脂質(zhì)、多糖和碳水化合物。在一些實(shí)施方案中，所述活性生物制劑的活性受到所述活性生物制劑的二級、三級或四級結(jié)構(gòu)影響。在一些實(shí)施方案中，活性生物制劑具有在燒結(jié)所述層的步驟之后基本不變的二級、三級或四級結(jié)構(gòu)。在一些實(shí)施方案中，活性生物制劑進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑。在一些實(shí)施方案中，燒結(jié)包括用對于聚合物和藥劑和/或生物制劑兩者為非溶劑的壓縮氣體、壓縮液體或超臨界流體處理所述層。在一些實(shí)施方案中，壓縮氣體、壓縮液體或超臨界流體包括二氧化碳、異丁烯或其混合物。在一些實(shí)施方案中，至少一層包含微觀結(jié)構(gòu)。在一些實(shí)施方案中，所述微觀結(jié)構(gòu)包含微通道、微孔和/或微腔。在一些實(shí)施方案中，所述藥劑和/或活性生物制劑的顆粒被隔離或封裝在所述微觀結(jié)構(gòu)內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，微觀結(jié)構(gòu)被選擇以使得能夠控制釋放所述藥劑和/或活性生物制劑。在一些實(shí)施方案中，微觀結(jié)構(gòu)被選擇以使得能夠持續(xù)釋放所述藥劑和/或活性生物制劑。在一些實(shí)施方案中，微觀結(jié)構(gòu)被選擇以使得能夠連續(xù)釋放所述藥劑和/或活性生物制劑。在一些實(shí)施方案中，微觀結(jié)構(gòu)被選擇以使得能夠脈沖釋放所述藥劑和/或活性生物制劑。在一些實(shí)施方案中，生物可吸收聚合物選自PGA聚乙交酯、LPLA聚1-丙交酯、 DLPLA聚dl-丙交酯、PCL聚(e-己內(nèi)酯)PD0、聚二氧戊環(huán)PGA_TMC、85/15 DLPLG聚dl_丙交酯-聚乙交酯共聚物、75/25 DLPL、65/35 DLPLG, 50/50 DLPLG、TMC聚三甲基碳酸酯、 P (CPPiSA)聚(1，3-雙-對-(羧基苯氧基)丙烷癸二酸)共聚物。所述方法的一些實(shí)施方案包含沉積3層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積4層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積5層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積6層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積7層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積8層或更多層。一些實(shí)施方案包含沉積9層或更多層。
所述方法的一些實(shí)施方案包含沉積10、20、50或100層。所述方法的一些實(shí)施方案包含沉積至少10層、至少20層、至少50層和至少100層中的至少一種。在一些實(shí)施方案中，所述層包含交替的藥物和聚合物層。在一些實(shí)施方案中，藥物層基本不含聚合物并且聚合物層基本不含藥物。在一些實(shí)施方案中，一種或更多種活性劑包含大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制(Iimus)藥物。在一些實(shí)施方案中，所述層包含交替的藥劑和/ 或活性生物制劑層與聚合物層。在一些實(shí)施方案中，藥劑和/或活性生物制劑層基本不含聚合物并且聚合物層基本不含藥劑和/或活性生物制劑。在一些實(shí)施方案中，所述藥劑包含大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制(Iimus)藥物。在一些實(shí)施方案中，大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制藥物包含以下藥物中的一種或更多種雷帕霉素、比歐莫司(biolimus A9)、40-0-(2-羥基乙基)雷帕霉素(依維莫司)、 40-0-芐基-雷帕霉素、40-0-(4’ -羥基甲基)芐基-雷帕霉素、40-0-[4’ _(1，2_ 二羥基乙基)]芐基-雷帕霉素、40-0-烯丙基-雷帕霉素、40-0-[3，-(2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊環(huán)-4(S)_ 基)-丙-2’ -烯-1’ -基]-雷帕霉素、O，E，4’ S)-40-0-G ’，5’ - 二羥基戊-2’-烯-1’-基)-雷帕霉素、40-0-(2-羥基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-0-(3-羥基)丙基-雷帕霉素、40-0-(6-羥基)己基-雷帕霉素、40-0-[2-(2_羥基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-[ (3S) -2，2- 二甲基二氧戊環(huán)-3-基]甲基-雷帕霉素、40-0-[ (2S) -2， 3- 二羥基丙-1-基]-雷帕霉素、40-0- (2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0- (2-煙?；趸?乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-嗎啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-Q-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-甲基-N’-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、 39-0-去甲基-39，40-0，0-亞乙基-雷帕霉素、Q6R)-26-二氫-40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、28-0-甲基-雷帕霉素、40-0-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、40-0-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-0- (2-煙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-0- (N-甲基-咪唑-2 ’ -基乙氧甲酰氨基)乙基)_雷帕霉素、40-0-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-0-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-0-[2-(4，，5，_ 二乙氧羰基-1，，2，，3，_三唑-1，-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)、42_ [3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦羅莫司)“42S)-42-脫氧-42-(1Η-四唑-1-基)-雷帕霉素(佐他莫司)，及其鹽、衍生物、異構(gòu)體、外消旋體、非對映異構(gòu)體、前藥、水合物、酯或類似物。本文提供涂覆冠脈支架，其包含支架；第一生物可吸收聚合物層；和包含雷帕霉素與第二生物可吸收聚合物的涂層，其中至少部分雷帕霉素以結(jié)晶形式存在，并且其中第一聚合物為緩慢吸收聚合物和第二聚合物為快速吸收聚合物，并且其中涂層基本與支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面中的每一個共形。本文提供涂覆冠脈支架，其包含支架；第一生物可吸收聚合物層；和包含雷帕霉素與第二生物可吸收聚合物的涂層，其中至少部分雷帕霉素以結(jié)晶形式存在，并且其中第一聚合物為緩慢吸收聚合物和第二聚合物為快速吸收聚合物，并且其中離腔面上的離腔涂層厚度和腔面上的腔涂層厚度基本相同。本文提供涂覆冠脈支架，其包含支架；第一生物可吸收聚合物層；和包含雷帕霉素與第二生物可吸收聚合物的涂層，其中至少部分雷帕霉素以結(jié)晶形式存在，并且其中第一聚合物為緩慢吸收聚合物和第二聚合物為快速吸收聚合物，并且其中離腔面上的離腔涂層厚度和腔面上的腔涂層厚度的比率為最多90 10。
在一些實(shí)施方案中，快速吸收聚合物為具有比率為約40 60 1-丙交酯乙交酯至約60 40 1-丙交酯乙交酯的PLGA共聚物，和緩慢吸收聚合物為具有比率為約 70 30 1-丙交酯乙交酯至約90 10 1-丙交酯乙交酯的PLGA共聚物。術(shù)語“約” 當(dāng)用于PLGA中1-丙交酯乙交酯的比率時可意指至高達(dá)5%、至高達(dá)10%和至高達(dá)20% 的變化中的任一種。本文提供的支架可以比其它涂覆支架更薄，這是由于支架本身可以更薄，因?yàn)橥繉涌商峁┙o涂覆支架硬度和徑向強(qiáng)度。而且，或者備選地，涂層本身可由于本文所描述的可在支架上鋪設(shè)很薄的層的過程而比其它涂覆支架更薄。
實(shí)施例提供以下實(shí)施例以闡明所選擇的實(shí)施方案。它們不應(yīng)被認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍，而僅僅作為其例證和代表。對于本文列出的每一個實(shí)例，可提供多種分析技術(shù)。所列出多種技術(shù)中的任何單一技術(shù)可足以顯示被試驗(yàn)的參數(shù)和/或特性，或者技術(shù)的任何組合可用于顯示這樣的參數(shù)和/或特性。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)熟悉用于表征藥物/聚合物涂層的廣泛范圍的分析技術(shù)。在此呈現(xiàn)(但不限于)的技術(shù)可用于另外和/或備選地描繪涂層特殊性質(zhì)，其所采用的變化和調(diào)整對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。樣品制備一般說來，在支架、在氣囊、在試樣、在其它基底或在制備用于體內(nèi)模型的樣品上的涂層如本文描述的那樣制備。然而，對給定分析方法的改變呈現(xiàn)在所示的實(shí)施例中，和/ 或?qū)Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。因此，多種變化、改變和取代現(xiàn)將由本領(lǐng)域技術(shù)人員想到而不背離本發(fā)明。應(yīng)該理解對本文所描述本發(fā)明實(shí)施方案和所提供實(shí)施例的各種選擇可用于實(shí)踐本發(fā)明并顯示所描述的參數(shù)和/或特性。支架上的涂層如本文描述的和/或通過本文公開的方法制備的涂覆支架被制備。在一些實(shí)例中，涂覆支架具有目標(biāo)厚度為 15微米( 5微米活性劑)。在一些實(shí)例中，涂覆工藝為使用經(jīng)RESS方法和本文描述的設(shè)備沉積干燥粉末形式的藥物和沉積聚合物顆粒的PDPDP (聚合物、燒結(jié)物、藥物、聚合物、燒結(jié)物、藥物、聚合物、燒結(jié)物)。在本文的例示中，所生成的涂覆支架可具有3-層涂層，在第一層中包含聚合物(例如PLGA)，在第二層中包含藥物(例如雷帕霉素)和在第三層中包含聚合物，其中第三層的一部分基本不含藥物(例如在第三層中的亞層，具有等于第三層厚度一部分的厚度)。如所描述的那樣，中間層(或藥物層)可與第一(聚合物)和第三(聚合物)層中的一層或兩者重疊。在藥物層與聚合物層之間的重疊通過聚合物材料延伸到主要被藥物占據(jù)的物理空間來限定。在藥物與聚合物層之間的重疊可涉及藥物顆粒在形成藥物層期間的部分填塞。當(dāng)晶體藥物顆粒沉積在第一聚合物層之上時，可在干燥晶體顆粒之間留下空隙或間隙。該空隙和間隙可被形成第三(聚合物) 層期間沉積的顆粒占據(jù)。來自第三(聚合物)層的一些顆?？赏Ａ粼诘诙?藥物)層中的藥物顆粒附近。當(dāng)對第三(聚合物)層完成燒結(jié)步驟時，第三聚合物層顆粒融合形成連續(xù)膜，其形成第三(聚合物)層。在一些實(shí)施方案中，然而，第三(聚合物)層將具有沿著支架縱向軸線的部分，所述部分借以免于聚合物材料與藥物顆粒之間的接觸。明顯與藥物顆粒接觸的第三層部分可薄如1納米。具有包含聚合物但沒有藥物的涂層的聚合物涂覆支架可通過本文公開的方法制造，并被制備具有例如 5微米的目標(biāo)厚度。一個實(shí)例涂覆工藝為使用RESS方法和本文描述的設(shè)備的PPP(PLGA、燒結(jié)物、PLGA、燒結(jié)物、PLGA、燒結(jié)物)。這些聚合物涂覆支架可用作以下一些實(shí)施例中的對照樣品。在一些實(shí)例中，支架由鈷鉻合金制成并且長度為5_50mm，優(yōu)選地長度為10_20mm， 具有從離腔面到腔面測量或者從側(cè)壁到側(cè)壁測量的撐架厚度在20-100微米之間，優(yōu)選地為50-70微米，在一些實(shí)例中，支架可縱向切割并且打開平放以觀察和/或使用所提供的特定分析技術(shù)試驗(yàn)。涂層可通過使用手術(shù)刀、刀或其它鋒利的工具刮掉涂層而除去(例如用于分析撐架上的涂層帶和/或涂層，和/或被展平支架的離腔面上的涂層)。該涂層可被切成段，該段可被轉(zhuǎn)動90度并使用本文呈現(xiàn)的表面組成技術(shù)或本領(lǐng)域已知用于表面組成分析(或其它特性，比如結(jié)晶度)的其它技術(shù)觀察。以這種方式，當(dāng)涂層在支架上或當(dāng)自支架去除時通過深度(即從涂層的離腔面到曾經(jīng)接觸撐架或其部分的被除去涂層表面的深度)的涂層組成分析變?yōu)橥繉拥谋砻娣治?，其可例如在高得多的分辨率下顯示涂層片中的層。自支架去除的涂層可如本文呈現(xiàn)的那樣使用所描述的技術(shù)和/或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它技術(shù)以相同的方式處理并試驗(yàn)、顯現(xiàn)和/或表征。試樣上的涂層在一些實(shí)例中，樣品包含玻璃、金屬(例如鈷-鉻)或另外物質(zhì)的試樣，其制備具有如本文描述的涂層、具有如本文描述的多個層和/或通過本文公開的方法制造。在一些實(shí)例中，涂層包含聚合物。在一些實(shí)例中，涂層包含聚合物和活性劑。在一些實(shí)例中，涂覆試樣被制備具有目標(biāo)厚度為 10微米(具有 5微米的活性劑)，并具有如以下對涂覆支架樣品描述的涂層。用于體內(nèi)模型的樣品制備包含具有本文所公開涂層的氣囊的裝置被展開在豬(家豬、幼年飼養(yǎng)豬或尤卡坦 (Yucatan)小型豬)的豬冠狀動脈中。在本文利用豬冠狀動脈血管成形術(shù)，因?yàn)檫@樣的模型得到與在人受試者試驗(yàn)新內(nèi)膜增生的其它研究可比較的結(jié)果。將氣囊膨脹至1 1. 1氣囊動脈的比率。在多個時間點(diǎn)，動物被實(shí)施安樂死(例如t = 1天、7天、14天、21天和 28天)，干預(yù)部位周圍的組織被提取并試驗(yàn)?；蛘?，包含具有本文所公開涂層的氣囊的裝置被植入到新西蘭白兔的髂總動脈中。將氣囊膨脹至1 1.1氣囊動脈的比率。在多個時間點(diǎn)，動物被實(shí)施安樂死(例如 t = 1天、7天、14天、21天和觀天)，干預(yù)部位周圍的組織被提取并試驗(yàn)。實(shí)施例1在該實(shí)施例中闡明提供涂覆的冠脈支架的實(shí)施方案，冠脈支架包含支架和雷帕霉素-聚合物涂層，其中至少部分雷帕霉素以結(jié)晶形式存在，并且雷帕霉素-聚合物涂層包含一種或更多種可再吸收聚合物。在這些實(shí)驗(yàn)中兩種不同的聚合物被采用聚合物A -50 50 PLGA-酯端基，Mff 19kD，降解速率 70天聚合物B -50 50 PLGA-羧酸酯端基，漏 10kD，降解速率 28天金屬支架被如下涂覆ASl 聚合物A/雷帕霉素/聚合物A/雷帕霉素/聚合物A
AS2 聚合物A/雷帕霉素/聚合物A/雷帕霉素/聚合物BASl⑶聚合物B/雷帕霉素/聚合物B/雷帕霉素/聚合物BASlb 聚合物A/雷帕霉素/聚合物A/雷帕霉素/聚合物AAS2b 聚合物A/雷帕霉素/聚合物A/雷帕霉素/聚合物B如所描述的那樣制備的涂覆支架被載荷到氣囊導(dǎo)管上。一段O.D. =0.125”， I. D. = 0. 0625”的光學(xué)透明的 TYGON B-44-3 Beverage Tubing (可得自 McMaster-Carr， 部件編號5114K11 (驟w.mcmaster. com)被填充磷酸鹽緩沖鹽水溶液并浸沒在37°C下的水浴中以模擬配置到冠狀動脈中的生理?xiàng)l件。將涂覆支架插入到該管中，并將導(dǎo)管-氣囊充氣至13ATM持續(xù)少于20秒，以緊靠管壁展開支架。在撤回支架輸送系統(tǒng)之后立即實(shí)施的支架和管的光學(xué)顯微鏡分析顯示一些涂層自撐架釋放。通過面積測量的手段計(jì)算在支架上剩余的涂層量和/或自支架釋放的涂層量，可確定自支架釋放的、轉(zhuǎn)移的和/或解離的涂層量以及在管中沉積和/或遞送到管(即干預(yù)部位)的涂層量。在一個替代的實(shí)施方案中，支架構(gòu)架不包含記憶金屬，而是可塑性變形的并連接于氣囊，以致于支架形狀(例如直徑)由氣囊形狀(例如直徑)限定和/或控制，并且支架隨著氣囊擴(kuò)展和坍塌。實(shí)施例2 裝置上藥物的結(jié)晶度活性劑結(jié)晶度的存在和或定量可由本領(lǐng)域已知(但不限于)的多種表征方法測定XRPD、振動光譜(FTIR、NIR、拉曼(Raman))、偏光顯微鏡、量熱法、熱分析和固態(tài)NMR。X-射線衍射測定活性劑結(jié)晶度的存在和/或定量活性劑和聚合物涂覆的代替物(proxy)基底使用用于X-射線粉末衍射(XRPD)測量的316L不銹鋼試樣制備以測定活性劑結(jié)晶度的存在。在試樣上的涂層相當(dāng)于在本文描述的支架上的涂層。本文描述的其它材料試樣(比如鈷鉻合金)可類似地制備并試驗(yàn)。同樣，基底比如支架或本文描述的其它醫(yī)療裝置可被制備并試驗(yàn)。當(dāng)涂覆支架被試驗(yàn)時，支架可被縱向切割并且打開平放于樣品架中。例如，XRPD分析使用X-射線粉末衍射儀(例如Bruker D8 Advance X-射線衍射儀)使用Cu Ka輻射實(shí)施。衍射圖通常在2-40° 2Θ之間采集。當(dāng)要求低背景時，采用 XRPD樣品架將背景噪聲減至最小。所沉積活性劑的衍射圖與已知的結(jié)晶活性劑(例如以粉末形式存在的微粉化結(jié)晶西羅莫司)的衍射圖相比較。結(jié)晶形式的XRPD圖顯示強(qiáng)的衍射峰，而無定形顯示擴(kuò)散和不清晰圖。結(jié)晶度以任意強(qiáng)度單位顯示。也可用于提供結(jié)晶度檢測的相關(guān)分析技術(shù)為輻射的廣角散射(例如廣角X射線散射或WAXS)，例如如在F. Unger等，“聚碳酸亞乙酯一種熱彈性和生物可降解生物材料用于藥物洗脫支架涂層？ (Poly (ethylene carbonate) :A thermoelastic and biodegradable biomaterial for drug eluting stent coatings ？(聚碳酸乙烯用于藥物洗脫支架涂層的熱塑性和生物可降解生物材料？))〃 Journal of Controlled Release，第117卷，第 3期，312-321 (2007)中描述的那樣，其技術(shù)和對于具體樣品特異性的技術(shù)變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。拉曼光譜學(xué)拉曼光譜學(xué)，一種振動光譜技術(shù)，可用于例如化學(xué)識別、分子結(jié)構(gòu)表征、鍵的影響、對樣品的固態(tài)形式、環(huán)境和壓力的鑒定。拉曼光譜可很小的體積(< μ )采集；這些光譜使得能夠識別存在于該體積中的種類。空間分辨化學(xué)信息，通過映射或成像(術(shù)語通?？山粨Q使用)，可經(jīng)拉曼顯微術(shù)實(shí)現(xiàn)?？墒褂玫睦庾V學(xué)及其它分析技術(shù)，比如在Balss等，“西羅莫司和聚合物在藥物洗脫支架中使用共焦拉曼顯微術(shù)的定量空間分布(Quantitative spatial distribution of sirolimus and polymers in drug-eluting stents using confocal Raman microscopy)，，J. of Biomedical Materials Research Part A，258-270 (2007)中描述的，其通過引用以其全部結(jié)合到本文中，和/或在Belu等，“藥物洗脫支架涂層使用團(tuán)
^^^MifWH^^lj^^l/f (Three-Dimensional Compositional Analysis of Drug Eluting Stent Coatings Using Cluster Secondary Ion Mass Spectroscopy) "Anal. Chem. 80 =624-632(2008)中描述的，其通過引用以其全部結(jié)合到本文中。例如，為了使用拉曼顯微術(shù)并且特別是共焦拉曼顯微術(shù)試驗(yàn)樣品，應(yīng)該理解為了得到合適的拉曼高分辨光譜，足夠的獲得時間，激光功率、激光波長、樣品步長和顯微鏡物鏡需要被最優(yōu)化。例如樣品(涂覆支架)如本文描述的那樣制備?；蛘撸扛苍嚇涌梢栽摲椒ㄔ囼?yàn)。使用拉曼顯微術(shù)對涂層進(jìn)行映射。在532nm下使用Nd: YAG激光器的WITec CRM 200掃描共焦拉曼顯微鏡以拉曼成像模式應(yīng)用。使用IOOx干物鏡(數(shù)值孔徑0. 90)將激光聚焦在樣品上，并將精確聚焦的激光光斑掃描到樣品中。當(dāng)激光掃描樣品時，經(jīng)每0.33微米間隔具有高信噪比的拉曼光譜使用0. 3秒積分時間采集。涂層的每一個共焦橫截面圖像顯示70 μ m寬χ IOym深區(qū)域，并且由采集6300個光譜伴隨總成像時間為32分鐘產(chǎn)生。使用來自雷帕霉素(無定形和結(jié)晶)和聚合物樣品的參比光譜，多變量分析被用于展開光譜數(shù)據(jù)集卷積，以提供化學(xué)分布圖。用于體外試驗(yàn)的紅外(IR)光譜學(xué)紅外(IR)光譜學(xué)比如FIlR和ATR4R為充分采用的技術(shù)，可用于顯示例如樣品涂層中的定量藥物含量、藥物分布、涂層中的定量聚合物含量和涂層中的聚合物分布。紅外 (IR)光譜學(xué)比如FIlR和ATR4R可類似地用于顯示例如藥物結(jié)晶度。下表(表2)列出用于各種用途的典型頂材料。這些頂材料被用于紅外線窗、稀釋劑或ATR晶體。表權(quán)利要求
1.一種涂覆支架，其包含a.包含多個支架撐架的支架，每一個撐架具有離腔面、腔面和兩個側(cè)壁面；b.包含活性劑和生物可吸收聚合物的涂層；其中離腔面上的離腔涂層厚度和腔面上的腔涂層厚度的比率為最多90 10。
2.權(quán)利要求1的涂覆支架，其中離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率為最多50 50。
3.權(quán)利要求1的涂覆支架，其中離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率為最多65 35。
4.權(quán)利要求1的涂覆支架，其中離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率為最多70 30。
5.權(quán)利要求1的涂覆支架，其中離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率為最多75 25。
6.權(quán)利要求1的涂覆支架，其中離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率為最多80 20。
7.權(quán)利要求1的涂覆支架，其中離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率在沒有遮蔽元件下用涂層涂覆支架期間達(dá)到。
8.權(quán)利要求1的涂覆支架，其中離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率在沒有屏蔽腔面下用涂層涂覆支架期間達(dá)到。
9.權(quán)利要求1的涂覆支架，其中離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率在其中支架處于坍塌狀態(tài)下用涂層涂覆支架期間達(dá)到。
10.權(quán)利要求1的涂覆支架，其中離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率在其中支架處于擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)下用涂層涂覆支架期間達(dá)到。
11.權(quán)利要求1的涂覆支架，其中離腔涂層厚度和腔涂層厚度的比率在其中支架處于中間狀態(tài)下用涂層涂覆支架期間達(dá)到。
12.權(quán)利要求1的涂覆支架，其中處于中間狀態(tài)下的支架內(nèi)徑介于處于擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)下的支架內(nèi)徑與處于坍塌狀態(tài)下的支架內(nèi)徑之間。
13.權(quán)利要求1的涂覆支架，其中處于中間狀態(tài)下的支架外徑介于處于擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)下的支架外徑與處于坍塌狀態(tài)下的支架外徑之間。
14.一種涂覆支架，其包含c.包含多個支架撐架的支架，每一個撐架具有離腔面、腔面和兩個側(cè)壁面；d.包含活性劑和聚合物的涂層；其中涂層基本與支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面共形。
15.權(quán)利要求14的涂覆支架，其中涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面。
16.權(quán)利要求14的涂覆支架，其中涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少 70%。
17.權(quán)利要求14的涂覆支架，其中涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少 75%。
18.權(quán)利要求14的涂覆支架，其中涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少 80%。
19.權(quán)利要求14的涂覆支架，其中涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少 85%。
20.權(quán)利要求14的涂覆支架，其中涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少 90%。
21.權(quán)利要求14的涂覆支架，其中涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少95%。
22.權(quán)利要求14的涂覆支架，其中涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少 99%。
23.權(quán)利要求15-22中一項(xiàng)的涂覆支架，其中通過掃描電子顯微鏡檢查支架撐架的至少一個截面測量涂層的粘附。
24.權(quán)利要求15-22中一項(xiàng)的涂覆支架，其中通過在支架處于坍塌狀態(tài)時測量涂層的粘附。
25.權(quán)利要求15-22中一項(xiàng)的涂覆支架，其中通過在支架處于擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)時測量涂層的粘附。
26.權(quán)利要求14的涂覆支架，其中涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面。
27.權(quán)利要求14的涂覆支架，其中涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少70%。
28.權(quán)利要求14的涂覆支架，其中涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少75%。
29.權(quán)利要求14的涂覆支架，其中涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少80%。
30.權(quán)利要求14的涂覆支架，其中涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少85%。
31.權(quán)利要求14的涂覆支架，其中涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少90%。
32.權(quán)利要求14的涂覆支架，其中涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少95%。
33.權(quán)利要求14的涂覆支架，其中涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少99%。
34.權(quán)利要求沈-33中一項(xiàng)的涂覆支架，其中通過掃描電子顯微鏡檢查支架撐架的至少一個截面測量涂層與支架表面的接觸。
35.權(quán)利要求沈-33中一項(xiàng)的涂覆支架，其中通過在支架處于坍塌狀態(tài)時測量涂層的接觸。
36.權(quán)利要求沈-33中一項(xiàng)的涂覆支架，其中通過在支架處于擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)時測量涂層的接觸。
37.權(quán)利要求14的涂覆支架，其中至少一部分聚合物為生物可吸收的。
38.權(quán)利要求14的涂覆支架，其中活性劑包含藥劑和生物制劑中的至少一種。
39.權(quán)利要求14的涂覆支架，其中活性劑包含雷帕霉素。
40.權(quán)利要求14的涂覆支架，其中至少一部分聚合物為耐用的。
41.一種涂覆支架，其包含e.包含多個支架撐架的支架，每一個撐架具有離腔面、腔面和兩個側(cè)壁面；f.包含活性劑和生物可吸收聚合物的涂層；其中離腔面上的離腔涂層厚度和腔面上的腔涂層厚度基本相同。
42.權(quán)利要求41的涂覆支架，其中離腔涂層厚度最多比腔涂層厚度大10%。
43.權(quán)利要求41的涂覆支架，其中離腔涂層厚度最多比腔涂層厚度大20%。
44.權(quán)利要求41的涂覆支架，其中離腔涂層厚度最多比腔涂層厚度大30%。
45.權(quán)利要求41的涂覆支架，其中離腔涂層厚度最多比腔涂層厚度大50%。
46.權(quán)利要求1、14、41中一項(xiàng)的涂覆支架，其中當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為最多140微米。
47.權(quán)利要求1、14、41中一項(xiàng)的涂覆支架，其中當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為最多1 微米。
48.權(quán)利要求1、14、41中一項(xiàng)的涂覆支架，其中當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為最多100微米。
49.權(quán)利要求1、14、41中一項(xiàng)的涂覆支架，其中當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為最多90微米。
50.權(quán)利要求1、14、41中一項(xiàng)的涂覆支架，其中當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為最多80微米。
51.權(quán)利要求1、14、41中一項(xiàng)的涂覆支架，其中當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為最多75微米。
52.權(quán)利要求1、14、41中一項(xiàng)的涂覆支架，其中當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為約65微米。
53.權(quán)利要求1、14、41中一項(xiàng)的涂覆支架，其中當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為約63微米。
54.權(quán)利要求1、14、41中一項(xiàng)的涂覆支架，其中當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為63微米。
55.一種制備權(quán)利要求I-M中一項(xiàng)的涂覆支架的方法，所述方法包括a.提供支架；b.在所述支架上沉積包含多個層的涂層；其中所述層中至少一層包含藥劑，其中所述層中至少一層包含聚合物，并且其中至少一部分藥劑以結(jié)晶形式存在，并且其中聚合物包含生物可吸收聚合物。
56.一種制備權(quán)利要求I-M中一項(xiàng)的支架的方法，方法包括a.提供支架；b.在所述支架上沉積包含多個層的涂層；其中所述層中至少一層包含藥劑，其中所述層中至少一層包含聚合物，并且其中至少一部分藥劑以結(jié)晶形式存在，并且其中聚合物包含耐用聚合物。
57.權(quán)利要求55和56中一項(xiàng)的方法，其中藥劑和聚合物在相同的層中；在分開的層中或在重疊層中。
58.權(quán)利要求55和56中一項(xiàng)的方法，其中支架由不銹鋼制成。
59.權(quán)利要求55和56中一項(xiàng)的方法，其中支架由金屬合金形成。
60.權(quán)利要求55和56中一項(xiàng)的方法，其中支架由鈷鉻合金形成。
61.權(quán)利要求55和56中一項(xiàng)的方法，其中支架由包含以下％(重量)的材料形成0. 05-0. 15C、1. 00-2. OOMn,0. 040Si、0. 030Ρ、0· 3S、19. 00-21. 00Cr、9. 00-11. OONi, 14. 00-16. 00W、3. OOFe 和余量 Co。
62.權(quán)利要求55和56中一項(xiàng)的方法，其中支架由最多包含以下％(重量)的材料形成約為最多0. 025C、最多0. 15Mn、最多0. 15Si、最多0. 015P、最多0. 01S、最多 19. 00-21. 00Cr、33-37Ni、9. 0-10. 5Mo、最多 1. OFe、最多 1. OTi 和余量 Co。
63.權(quán)利要求55和56中一項(xiàng)的方法，其中支架具有涂覆支架厚度的約50%或更少的厚度。
64.權(quán)利要求55和56中一項(xiàng)的方法，其中支架具有約100μ m或更少的厚度。
65.權(quán)利要求55和56中一項(xiàng)的方法，其中所述生物可吸收的聚合物選自PGA聚乙交酯、LPLA聚1-丙交酯、DLPLA聚dl-丙交酯、PCL聚(e-己內(nèi)酯)PD0、聚二氧戊環(huán)PGA-TMC、 85/15DLPLG 聚 dl-丙交酯-聚乙交酯共聚物、75/2OTLPL、65/3OTLPLG、50/50DLPLG、TMC 聚三甲基碳酸酯、P(CPP:SA)聚(1，3_雙-對-(羧基苯氧基)丙烷癸二酸)共聚物。
66.權(quán)利要求55和56中一項(xiàng)的方法，所述方法包括沉積4層或更多層。
67.權(quán)利要求55和56中一項(xiàng)的方法，所述方法包括沉積10、20、50或100層。
68.權(quán)利要求55和56中一項(xiàng)的方法，其中所述層包含交替的藥劑和聚合物層。
69.權(quán)利要求68的方法，其中藥劑層基本不含聚合物并且聚合物層基本不含藥劑。
70.權(quán)利要求69的方法，其中所述藥劑包含大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制(Iimus)藥物。
71.權(quán)利要求70的方法，其中大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制藥物包含以下藥物中的一種或更多種雷帕霉素、比歐莫司(biolimus A9)、40-0-(2-羥基乙基)雷帕霉素(依維莫司)、 40-0-芐基-雷帕霉素、40-0-(4’ -羥基甲基)芐基-雷帕霉素、40-0-[4’ _(1，2_ 二羥基乙基)]芐基-雷帕霉素、40-0-烯丙基-雷帕霉素、40-0-[3，-(2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊環(huán)-4(S)_ 基)-丙-2’ -烯-1’ -基]-雷帕霉素、O，E，4’ S)-40-0-G ’，5’ - 二羥基戊-2’-烯-1’-基)-雷帕霉素、40-0-(2-羥基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-0-(3-羥基)丙基-雷帕霉素、40-0-(6-羥基)己基-雷帕霉素、40-0-[2-(2_羥基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-[ (3S) -2，2- 二甲基二氧戊環(huán)-3-基]甲基-雷帕霉素、40-0-[ (2S) -2， 3- 二羥基丙-1-基]-雷帕霉素、40-0- (2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0- (2-煙?；趸?乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-嗎啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-Q-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-甲基-N’-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、 39-0-去甲基-39，40-0，0-亞乙基-雷帕霉素、Q6R)-26-二氫-40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、28-0-甲基-雷帕霉素、40-0-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、40-0-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-0- (2-煙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-0- (N-甲基-咪唑-2 ’ -基乙氧甲酰氨基)乙基)_雷帕霉素、40-0-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-0-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-0-[2-(4，，5，_ 二乙氧羰基-1 ‘，2，，3，_三唑-1，-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)、42-[3_羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦羅莫司)“42S)-42-脫氧-42-(1Η-四唑-1-基)-雷帕霉素(佐他莫司)，及其鹽、衍生物、異構(gòu)體、外消旋體、非對映異構(gòu)體、前藥、水合物、酯或類似物。
72.權(quán)利要求70的方法，其中所述大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制藥物至少50%為結(jié)晶。
73.權(quán)利要求55和56中一項(xiàng)的方法，其中在所述支架上沉積涂層以形成所述冠脈支架包括通過RESS方法在所述支架上沉積聚合物顆粒。
74.權(quán)利要求55和56中一項(xiàng)的方法，其中在所述支架上沉積涂層以形成所述涂覆支架包括以干燥粉末形式在所述支架上沉積聚合物顆粒。
75.一種制備支架的方法，所述方法包括a.提供支架；b.在所述支架上沉積包含多個層的涂層；其中所述層中至少一層包含生物可吸收聚合物和耐用聚合物中的至少一種；其中沉積涂層包括通過以下步驟沉積每一層以干燥粉末形式通過第一噴口排出至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑；以干燥粉末形式通過所述第一噴口或通過第二噴口排出至少一種聚合物；在所述支架上沉積聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒，其中電位被保持在支架與聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間，從而形成所述層；和在基本不改變所述藥劑的形態(tài)學(xué)和/或所述生物制劑活性的條件下燒結(jié)所述層， 其中離腔面上的離腔涂層厚度與腔面上的腔涂層厚度的比率最多為90 10。
76.權(quán)利要求75的方法，其中離腔涂層厚度與腔涂層厚度的比率為最多50 50、最多 65 35、最多70 30和最多80 20中的至少一種。
77.權(quán)利要求75的方法，其中離腔涂層厚度與腔涂層厚度的比率在用涂層涂覆支架期間達(dá)到，其中支架處于坍塌狀態(tài)、擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)和中間狀態(tài)中的至少一種。
78.權(quán)利要求75的方法，其中當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為最多 140微米、最多125微米、最多100微米、最多90微米、最多80微米、最多75微米、最多65 微米和最多63微米中的至少一種。
79.一種制備支架的方法，所述方法包括a.提供支架；b.在所述支架上沉積包含多個層的涂層；其中所述層中至少一層包含生物可吸收聚合物和耐用聚合物中的至少一種； 其中沉積涂層包括通過以下步驟沉積每一層以干燥粉末形式通過第一噴口排出至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑； 以干燥粉末形式通過所述第一噴口或通過第二噴口排出至少一種聚合物； 在所述支架上沉積聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒，其中電位被保持在支架與聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間，從而形成所述層；和在基本不改變所述藥劑的形態(tài)學(xué)和/或所述生物制劑活性的條件下燒結(jié)所述層， 其中涂層基本與支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面中的每一個共形。
80.權(quán)利要求79的方法，其中涂層粘附于支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%中的至少一種。
81.權(quán)利要求79的方法，其中涂層接觸支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面的至少70%、至少 75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%中的至少一種。
82.—種制備支架的方法，所述方法包括c.提供支架；d.在所述支架上沉積包含多個層的涂層；其中所述層中至少一層包含生物可吸收聚合物和耐用聚合物中的至少一種； 其中沉積涂層包括通過以下步驟沉積每一層以干燥粉末形式通過第一噴口排出至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑； 以干燥粉末形式通過所述第一噴口或通過第二噴口排出至少一種聚合物； 在所述支架上沉積聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒，其中電位被保持在支架與聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間，從而形成所述層；和在基本不改變所述藥劑的形態(tài)學(xué)和/或所述生物制劑活性的條件下燒結(jié)所述層， 其中離腔面上的離腔涂層厚度與腔面上的腔涂層厚度基本相同。
83.權(quán)利要求82的方法，其中離腔涂層厚度為最多比腔涂層厚度大10%、最多比腔涂層厚度大20%、最多比腔涂層厚度大30%、最多比腔涂層厚度大50%中的至少一種。
84.權(quán)利要求82的方法，其中當(dāng)從離腔面到腔面測量時的支架的平均撐架厚度為最多 140微米、最多125微米、最多100微米、最多90微米、最多80微米、最多75微米、最多65 微米和最多63微米中的至少一種。
85.權(quán)利要求75、79和82中任何一項(xiàng)的方法，所述方法進(jìn)一步包括排放包含以治療學(xué)上合乎需要的形態(tài)學(xué)存在的干燥粉末形式的第二藥劑和/或活性生物制劑的第三干燥粉末，從而將包含至少兩種不同藥劑和/或活性生物制劑的層沉積在所述支架上，或者將每一層包含兩種不同藥劑和/或活性生物制劑之一的至少兩層沉積在所述支架上。
86.權(quán)利要求75、79和82中任何一項(xiàng)的方法，其中支架被靜電荷電。
87.權(quán)利要求75、79和82中任何一項(xiàng)的方法，其中所述支架為生物可吸收的。
88.權(quán)利要求75、79和82中任何一項(xiàng)的方法，其中所述藥劑治療學(xué)上合乎需要的形態(tài)學(xué)為結(jié)晶或半結(jié)晶。
89.權(quán)利要求75、79和82中任何一項(xiàng)的方法，其中以粉末形式存在的所述藥劑至少 50%為結(jié)晶或半結(jié)晶。
90.權(quán)利要求75、79和82中任何一項(xiàng)的方法，其中所述藥劑選自抗再狹窄藥、抗糖尿病藥、鎮(zhèn)痛藥、抗炎劑、抗風(fēng)濕藥、抗低血壓劑、抗高血壓劑。
91.權(quán)利要求75、79和82中任何一項(xiàng)的方法，其中所述活性生物制劑的活性具有治療或預(yù)防價(jià)值。
92.權(quán)利要求75、79和82中任何一項(xiàng)的方法，其中所述生物制劑選自肽類、蛋白質(zhì)、酶、 核酸、反義核酸、抗微生物劑、維生素、激素、類固醇、脂質(zhì)、多糖和碳水化合物。
93.權(quán)利要求75、79和82中任何一項(xiàng)的方法，其中所述活性生物制劑的活性受到所述活性生物制劑的二級、三級或四級結(jié)構(gòu)影響。
94.權(quán)利要求75、79和82中任何一項(xiàng)的方法，其中所述活性生物制劑具有在燒結(jié)所述層的步驟之后基本不變的二級、三級或四級結(jié)構(gòu)。
95.權(quán)利要求75、79和82中任何一項(xiàng)的方法，其中所述活性生物制劑進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑。
96.權(quán)利要求75、79和82中任何一項(xiàng)的方法，其中所述燒結(jié)包括用對于聚合物和藥劑和/或生物制劑兩者為非溶劑的壓縮氣體、壓縮液體或超臨界流體處理所述層。
97.權(quán)利要求96的方法，其中所述壓縮氣體、壓縮液體或超臨界流體包括二氧化碳、異丁烯或其混合物。
98.權(quán)利要求75、79和82中任何一項(xiàng)的方法，其中至少一層包含微觀結(jié)構(gòu)。
99.權(quán)利要求98的方法，其中所述微觀結(jié)構(gòu)包含微通道、微孔和/或微腔。
100.權(quán)利要求99的方法，其中所述藥劑和/或活性生物制劑的顆粒被隔離或封裝在所述微觀結(jié)構(gòu)內(nèi)。
101.權(quán)利要求99的方法，其中所述微觀結(jié)構(gòu)被選擇以使得能夠控制釋放所述藥劑和/ 或活性生物制劑。
102.權(quán)利要求99的方法，其中所述微觀結(jié)構(gòu)被選擇以使得能夠持續(xù)釋放所述藥劑和/ 或活性生物制劑。
103.權(quán)利要求99的方法，其中所述微觀結(jié)構(gòu)被選擇以使得能夠連續(xù)釋放所述藥劑和/ 或活性生物制劑。
104.權(quán)利要求99的方法，其中所述微觀結(jié)構(gòu)被選擇以使得能夠脈沖釋放所述藥劑和/ 或活性生物制劑。
105.權(quán)利要求75、79和82中任何一項(xiàng)的方法，其中所述生物可吸收聚合物選自 PGA聚乙交酯、LPLA聚1-丙交酯、DLPLA聚dl_丙交酯、PCL聚(e_己內(nèi)酯)PD0、聚二氧戊環(huán) PGA-TMC、85/1OTLPLG 聚 dl_ 丙交酯-聚乙交酯共聚物、75/25DLPL.65/35DLPLG, 50/50DLPLG、TMC聚三甲基碳酸酯、ρ (CPP SA)聚(1，3-雙-對-(羧基苯氧基)丙烷癸二酸)共聚物。
106.權(quán)利要求75、79和82中任何一項(xiàng)的方法，所述方法包括沉積4層或更多層。
107.權(quán)利要求75、79和82中任何一項(xiàng)的方法，所述方法包括沉積10、20、50或100層。
108.權(quán)利要求75、79和82中任何一項(xiàng)的方法，其中所述層包含交替的藥劑和/或活性生物制劑層與聚合物層。
109.權(quán)利要求108的方法，其中藥劑和/或活性生物制劑層基本不含聚合物并且聚合物層基本不含藥劑和/或活性生物制劑。
110.權(quán)利要求75、79和82中任何一項(xiàng)的方法，其中所述藥劑包含大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制 (Iimus)藥物。
111.權(quán)利要求110的方法，其中大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制藥物包含以下藥物中的一種或更多種雷帕霉素、比歐莫司(biolimus A9)、40-0-(2-羥基乙基)雷帕霉素(依維莫司)、 40-0-芐基-雷帕霉素、40-0-(4’ -羥基甲基)芐基-雷帕霉素、40-0-[4’ _(1，2_ 二羥基乙基)]芐基-雷帕霉素、40-0-烯丙基-雷帕霉素、40-0-[3，-(2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊環(huán)-4(S)_ 基)-丙-2’ -烯-1’ -基]-雷帕霉素、O，E，4’ S)-40-0-G’，5’ - 二羥基戊-2’-烯-1’-基)-雷帕霉素、40-0-(2-羥基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-0-(3-羥基)丙基-雷帕霉素、40-0-(6-羥基)己基-雷帕霉素、40-0-[2-(2_羥基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-[ (3S) -2，2- 二甲基二氧戊環(huán)-3-基]甲基-雷帕霉素、40-0-[ (2S) -2， 3- 二羥基丙-1-基]-雷帕霉素、40-0- (2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0- (2-煙?；趸?乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-嗎啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-Q-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-甲基-N’-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、 39-0-去甲基-39，40-0，0-亞乙基-雷帕霉素、Q6R)-26-二氫-40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、28-0-甲基-雷帕霉素、40-0-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、40-0-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-0-(2-煙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-0-(N-甲基-咪唑-2’-基乙氧甲酰氨基)乙基)_雷帕霉素、40-0-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-0-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-0-[2-(4，，5，_ 二乙氧羰基-1，，2，，3，-三唑-1，-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)、42_ [3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦羅莫司)“42S)-42-脫氧-42-(1Η-四唑-1-基)-雷帕霉素(佐他莫司)，及其鹽、衍生物、異構(gòu)體、外消旋體、非對映異構(gòu)體、前藥、水合物、酯或類似物。
112.—種涂覆冠脈支架，其包含支架；第一生物可吸收聚合物層；和包含雷帕霉素與第二生物可吸收聚合物的涂層，其中至少部分雷帕霉素以結(jié)晶形式存在，并且其中第一聚合物為緩慢吸收聚合物和第二聚合物為快速吸收聚合物，并且其中離腔面上的離腔涂層厚度和腔面上的腔涂層厚度的比率為最多90 10。
113.—種涂覆冠脈支架，其包含 支架；第一生物可吸收聚合物層；和包含雷帕霉素與第二生物可吸收聚合物的涂層，其中至少部分雷帕霉素以結(jié)晶形式存在，并且其中第一聚合物為緩慢吸收聚合物和第二聚合物為快速吸收聚合物，并且其中涂層基本與支架撐架的離腔、腔和側(cè)壁面中的每一個共形。
114.一種涂覆冠脈支架，其包含 支架；第一生物可吸收聚合物層；和包含雷帕霉素與第二生物可吸收聚合物的涂層，其中至少部分雷帕霉素以結(jié)晶形式存在，并且其中第一聚合物為緩慢吸收聚合物和第二聚合物為快速吸收聚合物，并且其中離腔面上的離腔涂層厚度和腔面上的腔涂層厚度基本相同。
115.權(quán)利要求112-114中一項(xiàng)的支架，其中快速吸收聚合物為具有比率為約40 60 1-丙交酯乙交酯至約60 40 1-丙交酯乙交酯的PLGA共聚物，和緩慢吸收聚合物為具有比率為約70 30 1-丙交酯乙交酯至約90 10 1-丙交酯乙交酯的PLGA共聚物。
全文摘要
本文提供涂覆冠脈支架，冠脈支架包含a.支架；b.在所述支架上沉積以形成所述冠脈支架的多個層；其中所述層中至少一層包含生物可吸收聚合物，并且所述層中至少一層包含一種或更多種活性劑；其中至少部分活性劑以結(jié)晶形式存在。
文檔編號A61L27/54GK102481195SQ201080024973
公開日2012年5月30日 申請日期2010年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月1日
發(fā)明者D·泰勒, J·B·麥克萊因 申請人:米歇爾技術(shù)公司