專利名稱：四環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種四環(huán)化合物或其鹽、或者它們的溶劑化物。更詳細而言，本發(fā)明涉及一種四環(huán)化合物，提供一種含有該化合物的醫(yī)藥、醫(yī)藥組合物、ALK(間變性淋巴瘤激酶) 抑制劑和含有前述化合物的用于預(yù)防或者治療包括癌、癌轉(zhuǎn)移、抑郁癥或者認知功能障礙在內(nèi)的疾病的醫(yī)藥。并且，本發(fā)明涉及一種以采用有效量的前述醫(yī)藥組合物或其鹽、或者它們的溶劑化物來進行給藥為特征的前述疾病的治療方法，涉及一種用于制造前述醫(yī)藥組合物的四環(huán)化合物的用途。
背景技術(shù)：
間變性淋巴瘤激酶(ALK Anaplastic Lymphoma Kinase)是屬于胰島素受體家族的受體型酪氨酸激酶之一(非專利文獻1、非專利文獻2)。已有報導(dǎo)，ALK的基因異常(易位、點基因突變和基因擴增)的結(jié)果，會導(dǎo)致產(chǎn)生與其它基因相融合的異常的激酶并且參與癌變。例如，在肺癌中，ALK通過染色體的易位與細胞內(nèi)骨架蛋白質(zhì)EML4相結(jié)合，產(chǎn)生具有激活型酪氨酸激酶活性的EML4-ALK，獲得癌變能力(非專利文獻1)。另外，對通過ALK 的易位而形成異常的激酶而言，在全身性間變性大細胞淋巴瘤(ALCL Anaplastic large cell lymphoma)禾口炎性肌纖維母細胞瘤(IMTs inflammatory myofibroblastic tumors) (非專利文獻3、非專利文獻4)、食道癌(非專利文獻幻中均有報導(dǎo)，并已明確ALK的激活型點基因突變(約10% )或基因擴增是引起成神經(jīng)細胞瘤的原因(非專利文獻6、非專利文獻7)。另外，還有報導(dǎo)通過作為ALK的配體的多效生長因子(PTN :pleiotrophin)或中期因子(MK :midkine)(非專利文獻8、非專利文獻9)所進行活化的癌。并且，通過分析ALK的基因敲除小鼠(Knockout Mouse)指出ALK抑制物質(zhì)在作為抗抑郁癥、預(yù)防或治療認知功能障礙的藥物方面有用(非專利文獻10、專利文獻1)。因此，作為具有ALK抑制作用的化合物，在預(yù)防和治療癌、抑郁癥、認知功能障礙等方面非常有用。另一方面，作為ALK抑制物質(zhì)而言，在多激酶抑制劑中存在具有ALK抑制作用(作為多激酶抑制劑的作用之一)的化合物的例子。例如，已報導(dǎo)有，作為 c-MET (mesenchymal-印ithelial transition factor 間質(zhì)一上皮轉(zhuǎn)化因子)和 ALK 的抑制劑的具有2-氨基吡啶結(jié)構(gòu)的PF02341066 (專利文獻2、非專利文獻11、非專利文獻12)， 作為FAK、ZAP70、IGF-1R、ALK等的抑制劑的具有2，4- 二氨基嘧啶結(jié)構(gòu)的NVP_TAE684(專利文獻3、非專利文獻13)。除此之外，還報導(dǎo)有，2，4-二氨基嘧啶類和2，4-二氨基喹唑啉類(專利文獻4)、吡啶并吡嗪(pyridopyrazine)類(專利文獻5)、吡唑并[3，4_C]異喹啉類(專利文獻6)、噻唑類(專利文獻7)、三環(huán)化合物(專利文獻8)、吲唑類(專利文獻9)寸。但是，在所有文獻中，都完全沒有關(guān)于本發(fā)明的四環(huán)化合物的記載。
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另外，作為顯示出抗腫瘤活性的四環(huán)化合物，已知有諸如艾力替新(橢圓玫瑰樹堿(ellipticine))之類的包含咔唑結(jié)構(gòu)的四環(huán)化合物。但是，其作用機制是通過與DNA的相互作用來顯示細胞毒性(非專利文獻15)，尚無任何有關(guān)這些四環(huán)化合物有無ALK抑制活性的報導(dǎo)?，F(xiàn)有技術(shù)文獻專利文獻專利文獻1 :W0 2007/023310A2專利文獻2 :W0 2006/021884Α2專利文獻3 :W0 2004/080980A1專利文獻4 :W0 2009/008371A1專利文獻5 :W0 2007/130468Α2專利文獻6 :W0 2005/009389Α2專利文獻7 :W0 2005/097765A1專利文獻8 :W0 2008/021369A2專利文獻9 :W0 2009/013126A1非專利文獻非專利文獻1 =Proc Natl Acad Sci USA，第 101 卷，第 13306-13311 頁，2004 年非專利文獻2 :Nature，第 448 卷，第 561-566 頁，2007 年非專利文獻3 =Blood,第72卷，第234-240頁，1988年非專利文獻4 =Cancer Res，第 59 卷，第 2776-2780 頁，1999 年非專利文獻5 =World J Gastroenterol，第 12 卷，第 7104-7112 頁，2006 年非專利文獻6 :Nature，第 455 卷，第 930_9；35 頁，2008 年非專利文獻7 :Nature，第 455 卷，第 971-974 頁，2008 年非專利文獻8:J Biol Chem，第 276 卷，第 16772-16779 頁，2001 年非專利文獻9 J Biol Chem,第 277 卷，第 35990-35999 頁，2002 年非專利文獻10 =Neuropsychopharmacology,第 33 卷，第 685-700 頁，2008 年非專利文獻11 =Proc Am Assoc Cancer Res (AACR) 2006 年，47 :AbstLB_271非專利文獻12 =Proc Am Assoc Cancer Res (AACR) 2006 年，47 :AbstLB_273非專利文獻13 =Proc Natl Acad Sci USA 第 104 卷，第 270-275 頁，2007 年非專利文獻14 =Current Organic Chemistry，第五卷，第五期，第 507-518 頁， 2001 年非專利文獻15 :Current Medicinal Chemistry =Anti-Cancer Agents，第四卷，第二期，第149-172 頁，2004 年

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題本發(fā)明提供一種具有新型骨架的ALK抑制化合物。并且，本發(fā)明的目的在于，提供一種含有該ALK抑制化合物的有效治療和預(yù)防伴隨有ALK的異常的疾病，例如癌、癌轉(zhuǎn)移、 抑郁癥、認知功能障礙的治療和預(yù)防藥。
解決課題的手段本發(fā)明人等，深入研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)如式(1)所示的一種含有不同于所有現(xiàn)有藥劑結(jié)構(gòu)的四環(huán)化合物，具有優(yōu)良的ALK抑制活性并有助于有效治療和預(yù)防包括癌、癌轉(zhuǎn)移、 抑郁癥、認知功能障礙在內(nèi)的疾病，并且首次發(fā)現(xiàn)對這些疾病的藥效優(yōu)良，從而完成了本發(fā)明。S卩，基于本發(fā)明的一個技術(shù)方案，提供如下所示的四環(huán)化合物以及含有該化合物的醫(yī)藥組合物等。1. 一種如下式所示的化合物、該化合物的鹽或它們的溶劑化物，
權(quán)利要求
1. 一種如下式所示的化合物、該化合物的鹽或它們的溶劑化物，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、該化合物的鹽或它們的溶劑化物，其中，R3為氰基或者鹵原子。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物、該化合物的鹽或它們的溶劑化物，其中，A5為NR5、R5為氫原子。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物、該化合物的鹽或它們的溶劑化物，其中，A1、A2、A3、A4、 A7、A8、A9 和 Aici 全部為 C。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物、該化合物的鹽或它們的溶劑化物，其中， 所述式中，A1、A2、A3、A4、A7、A8、A9 和 A10 全部為 C，或者 A2、A3、A4、A7、A8 和 A9 中的任一個為 N 并且若為N時則不具有取代基、除此之外為C ； A5選自NR5、0和S ；R1表示[1]氫原子、[2]氰基、或者[3]鹵原子； R2選自(1)氫原子，(2)C1-S 焼基，(3)氰基，(4)鹵原子，以及(5)被C"烷基磺?；〈蛭幢蝗〈?C"烷基)m2-氨基， m2為0 2 ；R3選自(1)氫原子，(2)被鹵原子取代或未被取代的Cp8烷基，(3)氰基，(4)被一個以上的R3a取代或未被取代的((V8烷基)m3a-氨基羰基，R3a為[1]C6_10芳基、[2] C1^8烷氧基、[3] 5 14元雜芳基、或者[4]C6_10芳基磺?；?， m3a為0 2，(5)羥基羰基，(6)被羥基取代或未被取代的C"烷氧羰基，CN 102459172 A權(quán)禾丨J 要求書10/17頁(7)鹵原子，(8)被CV1。芳基取代或未被取代的((V8烷基)m3b-氨基， m3b為 2，(9)被[1]C6,芳基或者[2] C6,芳氧基取代或未被取代的CV8烷基羰基(Cch8烷基)氨基，(10)通過被鹵原子取代或未被取代的Ci_8烷基所取代或未被取代的C6,芳基羰基(Cch8 燒基)氨基，(11)硝基，(12)羥基，(13)被一個以上的R3b取代或未被取代的CV8烷氧基，釅為[1]羥基、[2](^_8烷氧基、[3]C6_1(I芳基(Cch8烷基)氨基羰基、[4] ((V8烷基)m3d-氨基、或者[5]鹵原子， m3d為 2，(14)4 10元雜環(huán)烷基氧基，(15)5 14元雜芳基氧基，(16)被C6_1(l芳基取代或未被取代的((V8烷基氨基羰基氧基， m3e為0 2，(17)4 10元含氮雜環(huán)烷基羰基，(18)(^_8烷硫基，(19)通過被C"烷氧基取代或未被取代的C"烷基所取代或未被取代的5 14元雜方基，(20)被C"烷氧基取代或未被取代的C"烷氧基羰基(Cch8烷基)氨基，(21)通過被鹵原子取代或未被取代的C"烷基所取代或未被取代的C6_1(l芳氧基羰基 (c0_8燒基)氨基，(22)被C"烷氧基取代或未被取代的C6,芳基(Cch8烷基)氨基羰基(Cch8烷基)氨基，(23)C3_8環(huán)烷基(Cch8烷基)氨基羰基氧基，以及(24)被選自于由[l]Ci_8烷基和[2]C"烷氧基所構(gòu)成的組中的取代基取代或未被取代的C6_1(l芳基(Cch8烷基)氨基羰基氧基；R4選自(1)氫原子，(2)被鹵原子取代或未被取代的Cp8烷基，(3)C3_8環(huán)烷基，(4)氰基，(5)氨基羰基，(6)羥基羰基，(7)鹵原子，(8)(Cb烷基)m4b-氨基， m4b為 2，(9)羥基，以及1(10)被羥基取代或未被取代的Ci_8烷氧基； R5選自(1)氫原子，(2)被一個以上的R5a取代或未被取代的CV8烷基，R5a為[1]羥基羰基、[2](V8烷氧羰基、[3]羥基、[4](V8烷氧基、[5] ((V8烷基)m5-氨基、或者WWm烷硫基， m5為0 2，以及(3)Ci_8烷基磺?；?R6和R6'分別獨立為 (DC"烷基，或者與R6和R6'結(jié)合的碳原子成為一體而形成 0)C3_8環(huán)烷基，或者 (3)4 10元雜環(huán)烷基； R7選自(1)氫原子，(2)鹵原子，以及(3)被一個以上的R7a取代或未被取代的CV8烷氧基 Rm為[1] (Ch烷基)m7a-氨基、或者[2]羥基，m7a為0 2 ； R8選自(1)氫原子，(2)被一個以上的R8a取代或未被取代的CV8烷基，R8a為[1]被一個以上的R8ai取代或未被取代的4 10元雜環(huán)烷基、[2]被鹵原子取代或未被取代的(C"烷基)m8a-氨基、或者[3]羥基， m8a為0 2，R8ai為[1]CV8烷基、[2]CV8烷基磺?；?、[3] (C"烷基)_-氨磺?；⒒蛘遊4]氧代基， m8b為0 2， ⑶C2-8 烯基，(4)被一個以上的R8b取代或未被取代的4 10元雜環(huán)烷基， R8b 為:<1>被一個以上的R8bi取代或未被取代的Cp8烷基，<2>C2_8 炔基，<3>被[1]氰基或者[2]Ci_8烷基取代或未被取代的C3_8環(huán)烷基， <4>被一個以上的R8b2取代或未被取代的4 10元雜環(huán)烷基， <5>被選自于由[l]Ci_8烷氧基和[2]C3_8環(huán)烷基所構(gòu)成的組中的取代基所取代或未被取代的Cp8烷氧基， <6>(^_8烷基磺酰基， <7>氧代基， <8>氰基，<9>被一個以上的R8b3取代或未被取代的C"烷?；?， <10>C3_8環(huán)烷基羰基， <11>((^_8烷基)m8。-氨磺?；?<12X^8烷基磺酰(Cch8烷基)氨基，<13>被一個以上的R8b4取代或未被取代的((^8烷基)m8d-氨基，<14>羥基，或者<15>((^_8烷基)m8e-氨基羰基，m8c為0 2，m8d為0 2，m8e為0 2，R8bi為[1]C3_8環(huán)烷基、[2]羥基、或者[3]被C"烷氧基取代或未被取代的C"烷氧基， R8b2為[1]鹵原子、[2](V8烷基、[3]氧代基、或者[4]羥基， R8b3為(Ci_8烷基)m8f-氨基， m8f為0 2，R8b4為[1]C3_8環(huán)烷基、或者[2]羥基，(5)被C"烷基取代或未被取代的5 14元雜芳基，(6)被一個以上的R8e取代或未被取代的((V8烷基)m8g-氨基羰基， m8g為0 2，R8Ul]羥基、[2]被選自于由<1>((^_8烷基)m8i-氨磺?；蚈Cm烷基磺?；鶚?gòu)成的組中的取代基所取代或未被取代的(C"烷基)m8h-氨基、或者[3]Ci_8烷基磺?；?， m8h為O 2， m8i為O 2，(7)被氧代基取代或未被取代的4 10元雜環(huán)烷基(Cch8烷基)氨基羰基，(8)被一個以上的R8d取代或未被取代的4 10元含氮雜環(huán)烷基羰基，R8d為[1]被一個以上的R8di取代或未被取代的CV8烷基、[2]羥基、或者[3]Ci_8烷基磺酰基，R8m為[1]羥基、或者[2]Ci_8烷氧基，(9)羥基羰基，(10)被羥基取代或未被取代的Cch8烷氧基(Cch8烷基)氨基羰基，(11)鹵原子，(12)被4 10元雜環(huán)烷基取代或未被取代的(C"烷基)m8j_氨基， m8j為O 2，(13)羥基，(14)被一個以上的R8e取代或未被取代的CV8烷氧基， R8e 為<1>羥基， OCb烷氧羰基，<3>被一個以上的R8ei取代或未被取代的4 10元含氮雜環(huán)烷基羰基， <4>被一個以上的R8e2取代或未被取代的(C"烷基)m8kl-氨基，13m8kl 為 0 2，<5>被一個以上的R8e3取代或未被取代的4 10元雜環(huán)烷基， <6>5 14元雜芳基，<7>被一個以上的R8e6取代或未被取代的(C"烷基)m8k2-氨基羰基 m8k2 為 0 2，<8>被一個以上的R8e7取代或未被取代的C"烷氧基， <9>(^_8烷硫基， (IOX^8烷基亞磺?；?，或者 <IlX^8烷基磺酰基，R8EI:<1>(^_8烷氧羰基， <2>0!_8烷酰基， <3>0!_8烷基磺酰基， <4>((^_8烷基)m8k3-氨磺酰基 m8k3為0 2，或者 <5>4 10元雜環(huán)烷基， R8e2 為 <1>羥基， OCb烷氧羰基，<3>通過被羥基取代或未被取代的Cp8烷基所取代或未被取代的C3_8環(huán)烷基， <4>被選自于由[1]((；_8烷基)m8k4-氨基和[2]鹵原子所構(gòu)成的組中的取代基所取代或未被取代的C"烷?；?， m8k4 為 O 2， <5>((^_8烷基)m8k5-氨基羰基， m8k5 為 O 2， <6>(^_8烷基磺?；?，<7>被C"烷基取代或未被取代的4 10元含氮雜環(huán)烷基磺?；?， <8> (C1^烷基)m8k6-氨磺?；?m8k6為O 2，或者 R8e3 為<1>被選自于由[1]羥基和[2]CV8烷基羰基氧基所構(gòu)成的組中的取代基所取代或未被取代的Cp8烷基， <2>羥基， <3>C3_8環(huán)烷基， <4>(^8烷基磺?；?<5> (C1^烷基)m81t8-氨基羰基， m8k8 為 O 2，<6>被羥基取代或未被取代的C"烷?；?， <7>氧代基，或者<8>被選自于由[l]Ci_8烷?；蚚2](V8烷基磺?；鶚?gòu)成的組中的取代基所取代或未被取代的4 10元雜環(huán)烷基， R8e6 為<1>C2_8烯基羰基氧基， <2>羥基， <3>氰基，<4>被羥基取代或未被取代的(C"烷基)m8k9_氨基， m8k9 為 0 2，<5>被羥基取代或未被取代的C"烷氧基，<6>被C"烷基取代或未被取代的4 10元雜環(huán)烷基，或者<7>5 14元雜芳基，R8e7 為<1>羥基，或者<2>被羥基取代或未被取代的C"烷氧基，(15)被一個以上的R8f取代或未被取代的4 10元雜環(huán)烷基氧基， R8f 為<1>被一個以上的R8n取代或未被取代的C"烷基，<2>C3_8環(huán)烷基，<3>被鹵原子取代或未被取代的C"烷?；?OXV8烷氧羰基，<5>被一個以上的R8f2取代或未被取代的4 10元雜環(huán)烷基， <6>(^8烷基磺?；?，或者 <7>羥基，R8fi為[1]羥基、[2](V8烷氧基、或者[3]鹵原子，R8f2為[1]4 10元雜環(huán)烷基、[2]C1^8烷氧羰基、或者[UCV8烷基磺?；?，(16)5 14元雜芳基氧基，(17)(C1^8烷基)m811-氨基磺酰氧基， m811 為 0 2，(18)被(C"烷基)m812-氨基取代或未被取代的C"烷硫基， m812 為 0 2，(19)被一個以上的R8e取代或未被取代的CV8烷基磺?；?， R8g為[1]羥基羰基、[2]羥基、或者[3] (C"烷基)m813-氨基， m813 為 0 2，O0)C2_8烯基氧基，以及(21)被鹵原子取代或未被取代的Cp8烷基磺酰氧基； R9選自(1)氫原子，(2)被一個以上的R9a取代或未被取代的CV8烷基，R9a為[1] C3_8環(huán)烷基、[2]被一個以上的R9ai取代或未被取代的4 10元雜環(huán)烷基、[3]羥基、或者烷氧基，R9ai為烷基、[2]C3_8環(huán)烷基、或者[3]4 10元雜環(huán)烷基， ⑶C2-8 烯基，(4)被一個以上的R9e取代或未被取代的C2_8炔基，R9e為[1](V8烷氧基、[2]被CV1。芳基取代或未被取代的(C"烷基)m9b-氨基、[3]被一個以上的R9a取代或未被取代的4 10元雜環(huán)烷基、[4]C3_8環(huán)烷基、[5]羥基、或者W] 羥基羰基，m9b為 2，R9ci為[1]C3_8環(huán)烷基、[2]4 10元雜環(huán)烷基、或者[3]氧代基，(5)C3_8環(huán)烷基，(6)被一個以上的R9d取代或未被取代的4 10元雜環(huán)烷基，R9d為[1]被4 10元雜環(huán)烷基取代或未被取代的CV8烷基、[2]C3_8環(huán)烷基、[3]4 10元雜環(huán)烷基、或者W=CV6烷基磺?；?7)被一個以上的R9e取代或未被取代的C6,芳基，R9eS [1]鹵原子、[2]羥基、[3]羥基羰基、或者[4]被羥基取代或未被取代的烷基，(8)被C"烷基取代或未被取代的5 14元雜芳基，(9)氰基，(10)Cp8烷?；?，(11)被Ci_8烷基取代或未被取代的4 10元含氮雜環(huán)烷基羰基，(12)鹵原子，(13)(Ci_8 烷基)m9。-氨基， m9c為 2，(14)被(C"烷基)m9d-氨基取代或未被取代的CV8烷基羰基(Cch8烷基)氨基， m9d為 2，(15)C1^8烷基磺酰(CQ_8烷基)氨基，(16)(C1^8烷基)ffl9e-氨基磺酰(C0_8烷基)氨基， m9e為 2，(17)硝基，(18)羥基，(19)被一個以上的R9e取代或未被取代的CV8烷氧基，R9g為[1]羥基、[2]羥基羰基、[3]被C"烷氧基取代或未被取代的C6,芳基、[4] ((V8 烷基)m9gl_氨基、[5]被一個以上的R9ei取代或未被取代的CV8烷氧基、或者 14元雜芳基，m9gl 為 0 2，R9gi為烷氧基、或者[2]羥基羰基，(20)被4 10元雜環(huán)烷基取代或未被取代的4 10元雜環(huán)烷基氧基，(21)被(C"烷基)m9f-氨基取代或未被取代的CV8烷硫基， m9f為0 2，(22)被(C"烷基)m9g-氨基取代或未被取代的CV8烷基磺?；?， m9g為 2，(23)(Ci_8烷基)m9h-氨磺?；?， m9h為0 2，以及(24)被C"烷基取代或未被取代的4 10元含氮雜環(huán)烷基磺?；?；R10表示[1]氫原子、或者[2]被4 10元雜環(huán)烷基取代或未被取代的4 10元雜環(huán)焼基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物、該化合物的鹽或它們的溶劑化物，其中，其選自 9-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-6，6_ 二甲基-11-氧代-6，11-二氫-5!1-苯并[b]咔唑-3-腈；6，6- 二甲基-8- (4-氧雜環(huán)丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-9-丙炔-1-基-6， 11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；9-環(huán)丙基乙炔基_6，6- 二甲基-8- (4-氧雜環(huán)丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6， 11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；6，6- 二甲基-8-(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基-哌啶-4-基)-11-氧代-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；9-溴-6，6- 二甲基-8-(4-氧雜環(huán)丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代_6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；9-溴-8- (4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-6，6- 二甲基-11-氧代-6，11- 二氫-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈；9-氯-6，6- 二甲基-8- (4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；8-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-6，6-二甲基-11-氧代-9-丙炔-1-基-6，11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；6,6,9-三甲基-8- (4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈；9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-氧雜環(huán)丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；9-乙基-6,6- 二甲基-8- (4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；9-乙炔基-6，6- 二甲基-8- (4-氧雜環(huán)丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；8-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-9-乙基-6，6- 二甲基-11-氧代-6，11- 二氫-5H-苯并 [b]咔唑-3-腈；9-乙炔基-6，6-二甲基-11-氧代-8-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；6，6- 二甲基-11-氧代-8- (4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-6，11-二氫-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈；8-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-9-乙炔基_6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；8- (4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-6，6- 二甲基-11-氧代-9-丙基-6，11- 二氫-5H-苯并 [b]咔唑-3-腈；8-(1-異丙基-哌啶-4-基)-6，6_ 二甲基-11-氧代-6，11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；8-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-6，6_ 二甲基-11-氧代-6，11-二氫-5!1-苯并[b]咔唑-3-腈；8-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-9-環(huán)丙基-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；8-(2-叔丁基氨基-乙氧基)-6，6_二甲基-11-氧代-6，11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；9-乙炔基-8-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-6，6- 二甲基-11-氧代-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；9-溴-8- (4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-6，6- 二甲基-11-氧代-6，11- 二氫-5H-苯并[b] 咔唑-3-腈；·6，6- 二甲基-8-(4-氧雜環(huán)丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-9-丙基-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-腈；以及9-乙炔基-6，6-二甲基-8-嗎啉-4-基-11-氧代-6，11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-腈。
7.—種藥物，其作為有效成分含有權(quán)利要求1 5中任一項所述的化合物、該化合物的鹽或它們的溶劑化物。
8.—種ALK抑制劑，其作為有效成分含有權(quán)利要求1 5中任一項所述的化合物、該化合物的鹽或它們的溶劑化物。
9.一種癌、癌轉(zhuǎn)移、抑郁癥或者認知功能障礙的預(yù)防劑或治療劑，其作為有效成分含有權(quán)利要求1 5中任一項所述的化合物、該化合物的鹽或它們的溶劑化物。
10.一種醫(yī)藥組合物，其含有權(quán)利要求1 5中任一項所述的化合物、該化合物的鹽或它們的溶劑化物以及藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含有ALK抑制化合物且能有效治療和預(yù)防伴隨有ALK異常的疾病，例如癌、癌轉(zhuǎn)移、抑郁癥或認知功能障礙的治療和預(yù)防藥。上述課題，通過含有下列通式(I)所示的化合物、其鹽或者它們的溶劑化物的醫(yī)藥組合物來實現(xiàn)，其中，式中的標記，參考說明書中的定義。
文檔編號A61P43/00GK102459172SQ20108002557
公開日2012年5月16日 申請日期2010年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月10日
發(fā)明者伊藤俊也, 加藤泰晴, 及川信宏, 古市紀之, 坂本洋, 小野芳幸, 木下和大, 樸敃廷, 森上賢治, 江村岳, 河田發(fā)夫, 洪右上, 石井暢也, 麻生康輔 申請人:中外制藥株式會社