專利名稱：丙型肝炎病毒抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體涉及抗病毒化合物，更具體涉及可抑制由丙型肝炎病毒(HCV)編碼的NS5A蛋白的功能的化合物、包含所述化合物的組合物以及抑制NS5A蛋白的功能的方法。
背景技術(shù)：
HCV是主要的人類病原體，其在世界范圍內(nèi)感染約一億七千萬人-大致是I型人類免疫缺陷病毒感染數(shù)量的5倍。這些HCV感染個體中相當大的部分發(fā)展成嚴重的進行性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細胞癌。HCV的現(xiàn)行護理標準(其采用PEG化的干擾素和利巴韋林(ribavirin)的組合)在實現(xiàn)持續(xù)病毒響應(yīng)上具有非最佳成功率，以及造成許多副作用。因此，明顯和迫切地需要開發(fā)用于治療HCV感染的有效療法。HCV是正鏈RNA病毒?；趯λ茢喟被嵝蛄羞M行的比較和5’-非翻譯區(qū)的廣泛相似性，已經(jīng)把HCV歸類為黃病毒科(Flaviviridae family)中獨立的屬。黃病毒科的所有成員都具有包封的病毒體(enveloped virion)，其含有的正鏈RNA基因組通過翻譯單一的連續(xù)的可讀框而編碼所有已知的病毒專屬性蛋白質(zhì)。在整個HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列中發(fā)現(xiàn)了相當程度的異質(zhì)性，這是由于所編碼的RNA依賴性RNA聚合酶(其缺乏校讀能力)的高誤差率所致。已經(jīng)表征了至少6種主要的基因型，并且已經(jīng)描述了多于50種的亞型(分布在全世界)。HCV遺傳異質(zhì)性的臨床意義已證實在單一療法治療期間出現(xiàn)突變的傾向，因此需要其它治療選項供使用?；蛐蛯τ诎l(fā)病機制和療法的可能調(diào)節(jié)劑作用仍然難以捉摸。單鏈HCV RNA基因組的長度大約是9500個核苷酸，并且具有單一的可讀框(ORF)，其編碼由大約3000個氨基酸組成的單一的大的多蛋白。在被感染的細胞中，這種多蛋白在多個位點被細胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。就HCV來說，成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產(chǎn)生受到兩種病毒蛋白酶的影響。認為第一種病毒蛋白酶是金屬蛋白酶，并且在NS2-NS3接合處進行裂解；第二種病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端區(qū)域內(nèi)的絲氨酸蛋白酶(也稱為NS3蛋白酶)，并且介導(dǎo)NS3下游的所有隨后裂解，既在NS3-NS4A裂解位點以順式進行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點以反式進行裂解。NS4A蛋白似乎具有多種功能，通過充當NS3蛋白酶的輔因子，并且?guī)椭鶱S3和其它病毒復(fù)制酶組分的膜定位。NS3-NS4A絡(luò)合物的形成對于適當?shù)牡鞍酌富钚?導(dǎo)致裂解事件的蛋白水解效率提高)是必需的。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B (本申請也稱為HCV聚合酶)是依賴于RNA的RNA聚合酶，在用其它HCV蛋白(包括NS5A)于復(fù)制酶絡(luò)合物中復(fù)制HCV中涉及所述酶。選擇性抑制HCV病毒復(fù)制的可用于治療HCV感染患者的化合物是期望的。具體而言，可有效抑制NS5A蛋白功能的化合物是期望的。HCV NS5A蛋白描述在例如下列文獻中S. L. Tan, et al.，Virology, 284 1-12 (2001) ；K. -J. Park, et al.，J. Biol. Chem.，30711-30718(2003) ；T. L. Tellinghuisen, et al. , Nature,435,374(2005) ；R. A. Love, etal. , J. Virol, 83,4395 (2009) ；N. Appel, et al. , J. Biol. Chem. , 281,9833 (2006) ；L. Huang,J. Biol.Chem. ,280,36417(2005) ；C. Rice, et al.，W02006093867。

發(fā)明內(nèi)容
在第一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中 L 選自鍵、-HC = CH-及、八^R1和R2為 ;或 S N R7 , R2選自A ^r6;R7 和， 其中表示與所述母體分子的連接點； R3和R4獨立選自氫和鹵代； 各R5獨立選自氫和烷基； 各R6獨立選自氫和烷基； R6a為氫或烷基，其中所述烷基可任選與相鄰碳原子形成稠合的三元環(huán)； 各R7獨立選自氫和-C (O) R8 ；以及 各R8獨立選自燒氧基、燒基、芳基燒氧基、芳燒基、環(huán)燒基、雜環(huán)基、雜環(huán)基燒基、(NRcRd)烯基及(NReRd)烷基。
2.如權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中L為鍵。
3.如權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為 R2選自R7 和R7
4.如權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5為氫，R6為甲基，以及R6a為烷基，其中烷基與相鄰碳形成稠合的三元環(huán)。
5.如權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2各為
6.如權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中L為
7.如權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2各為
8.如權(quán)利要求7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5為氫，以及R6為甲基。
9.一種化合物，其選自 ((lS)-l-(((5S)-5-(5-(4' -(2-((3S)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰基)-1_甲基-3-四氫吡唑基)-IH-咪唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)-IH-咪唑-2-基)-2-甲基-I-四氫吡唑基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯； (4，4'-聯(lián)苯二基二(1H-咪唑-4，2-二基((5S)-2-甲基_5，I-四氫吡唑二基)((IS) -2-氧代-I-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2，I-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯； (4，4'-聯(lián)苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基((5S)-2-甲基_5，I-四氫吡唑二基)((2S)-1-氧代-1，2-丁烷二基)))二氨基甲酸二甲酯； ((lR)-2-((5S)-5-(5-(4/ -(2-((3S)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)_2_ 苯乙?；?-1-甲基-3-四氫吡唑基)-IH-咪唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)-IH-咪唑-2-基)-2-甲基-I-四氫吡唑基)-2_氧代-I-苯基乙基)氨基甲酸甲酯； (4，4'-聯(lián)苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基((5S)-2-甲基_5，I-四氫吡唑二基)((IR) -2-氧代-I-苯基_2，I-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯； ((lS)-l-(((5S)-5-(4-(4，-(2-((3S)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)_2_(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-1_甲基-3-四氫吡唑基)-lH-咪唑-4-基)-4-聯(lián)苯基)-IH-咪唑-2-基)-2-甲基-I-四氫吡唑基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯； (4，4'-聯(lián)苯二基二( (4-氯-IH-咪唑-5，2-二基)((5S)-2-甲基-5，I-四氫吡唑二基)((2S)-1-氧代-1，2-丁烷二基)))二氨基甲酸二甲酯； ((IS)-I-(((5S)-5-(5-(4-((4-(2-((3S)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)_3_ 甲基丁?；?-1_甲基-3-四氫吡唑基)-lH-咪唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)-lH-咪唑-2-基)-2-甲基-I-四氫吡唑基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯； ((IS)-I-(((5S)-5-(5-(4 ' -(2-((lR,3S,5R)-2-((2S)-2_((甲氧羰基)氨基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙?；?-2-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-lH-咪唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)-IH-咪唑-2-基)-2-甲基-I-四氫吡唑基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯； .2,2' -(4，4'-聯(lián)苯二基二(1H-咪唑-4，2-二基))二(I-四氫吡唑羧酸)二芐酯；((IS)-I-((2-(4-(4' -(2-(2-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰基)-I-四氫吡唑基)-IH-咪唑-4-基)-4-聯(lián)苯基)-IH-咪唑-2-基)-I-四氫吡唑基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯； (4，4'-聯(lián)苯二基二(1H-咪唑-4，2-二基-2，I-四氫吡唑二基((IR)-2-氧代-I-苯基-2，I-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；及((IS)-I-(((5S) -5- (4-氯-5- (4 , - (4-氯-2- ((3S) -2- ((2S) _2_ ((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁?；?-1_甲基-3-四氫吡唑基)-IH-咪唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)-IH-咪唑-2-基)-2-甲基-I-四氫吡唑基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯。
10.一種組合物，其包含如權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，及藥學(xué)上可接受的載體。
11.如權(quán)利要求10的組合物，其進一步包含一種或兩種具有抗-HCV活性的額外化合物。
12.如權(quán)利要求11的組合物，其中所述額外化合物中的至少一種為干擾素或利巴韋林。
13.如權(quán)利要求12的組合物，其中所述干擾素選自干擾素a2B、PEG化干擾素a、同感干擾素、干擾素a 2A及淋巴細胞樣干擾素T。
14.如權(quán)利要求11的組合物，其中所述額外化合物中的至少一種選自白細胞介素2、白細胞介素6、白細胞介素12、促進I型輔助T細胞響應(yīng)發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特、利巴韋林、5’ -單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺及金剛乙胺。
15.如權(quán)利要求11的組合物，其中所述額外化合物中的至少一種可有效抑制靶標的功能以治療HCV感染，所述靶標選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV釋出、HCV NS5A蛋白及MPDH。
16.—種治療患者中的HCV感染的方法,其包括給予所述患者治療有效量的如權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.如權(quán)利要求16的方法，其進一步包括在給予如權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽之前、之后或同時給予一種或兩種具有抗-HCV活性的額外化合物。
18.如權(quán)利要求17的方法，其中所述額外化合物中的至少一種為干擾素或利巴韋林。
19.如權(quán)利要求18的方法，其中所述干擾素選自干擾素a2B、PEG化干擾素a、同感干擾素、干擾素a 2A及淋巴細胞樣干擾素t。
20.如權(quán)利要求17的方法，其中所述額外化合物中的至少一種選自白細胞介素2、白細胞介素6、白細胞介素12、促進I型輔助T細胞響應(yīng)發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特、利巴韋林、5’ -單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺及金剛乙胺。
21.如權(quán)利要求17的方法，其中所述額外化合物中的至少一種可有效抑制靶標的功能以治療HCV感染，所述靶標選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV釋出、HCV NS5A蛋白及MPDH。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、組合物及方法。還披露了含有這種化合物的藥物組合物，及在治療HCV感染中使用這些化合物的方法。
文檔編號A61K31/439GK102803249SQ201080025741
公開日2012年11月28日 申請日期2010年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月9日
發(fā)明者M.貝爾馬, J.F.卡道 申請人:百時美施貴寶公司