專利名稱：認知衰退的抑制劑的制作方法
認知衰退的抑制劑本申請要求2009年4月09日遞交的美國臨時專利申請序列號61/167，984、2010 年2月沈日遞交的美國臨時專利申請序列號61/308，667，以及2010年3月01日遞交的美國臨時專利申請序列號61/309，091的優(yōu)選權(quán)權(quán)益，所述申請的每一個通過引用整體并入本文。

發(fā)明內(nèi)容
特別地，本發(fā)明提供式I、II或III的化合物
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2、R3>R4> R5和R6的兩個獨立地選自O(shè)H、CV6烷氧基和Cp6鹵代烷氧基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2、R3、R4、R5和R6是每個獨立地選自H、OH、CV6烷氧基、Cp6鹵代烷氧基、鹵代基、CN、NO2、C1^6烷基、C^6鹵代烷基、C3_7 環(huán)烷基、NH2、NH(C1^4 烷基)、NH(C3_7 環(huán)烷基)、N(C1^4 烷基)2、NHC (0) (C1^4 烷基)、SH、 S ((V6 烷基)、C (0) OH、C (0) 0 (Ch 烷基)、C (0) (C1^4 烷基)和 C (0) NH (C1^4 烷基)。
4.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R2、R3、R4、R5和R6的一個是OH ；并且R2> R3> R4> R5和R6的一個是OH、C1^6烷氧基或C1^鹵代烷氧基。
5.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R2、R3、R4、R5和R6的一個是OH ；并且R2> R3> R4> R5和R6的一個是Cu烷氧基或CV3鹵代烷氧基。
6.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R2、R3、R4、R5和R6的一個是OH ；并且R2> R3> R4> R5和R6的一個是甲氧基或三鹵代甲氧基。
7.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R2、R3、R4、R5和R6的一個是OH ；并且R2、R3、R4、R5和R6的一個是甲氧基。
8.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R4是0H;并且R5是甲氧基。
9.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R4 是 OH ；R5是甲氧基；并且 R2、R3和R6每個都是H。
10.如權(quán)利要求1-9之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7是H或CV6焼基。
11.如權(quán)利要求1-9之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7是H或CV3焼基。
12.如權(quán)利要求1-9之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7是CV3烷基。
13.如權(quán)利要求1-9之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7是H。
14.如權(quán)利要求1-13之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R8是Cp6烷基。
15.如權(quán)利要求1-13之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R8是Ch烷基。
16.如權(quán)利要求1-13之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R8是甲基。
17.如權(quán)利要求1-16之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R9是H或C1-6焼基。
18.如權(quán)利要求1-16之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R9是H或C1-3焼基。
19.如權(quán)利要求1-16之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R9是H。
20.如權(quán)利要求1-16之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R9是Ch烷基。
21.如權(quán)利要求1-20之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rltl是H或C1-6焼基。
22.如權(quán)利要求1-20之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rltl是H或C1-3焼基。
23.如權(quán)利要求1-20之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rki是H。
24.如權(quán)利要求23之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R11是H或CV6焼基。
25.如權(quán)利要求1-23之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R11是H或C1-3焼基。
26.如權(quán)利要求1-23之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R11是H。
27.如權(quán)利要求116之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R12、R13、R14、 R15和R16的至少一個是除H以外的其他基團。
28.如權(quán)利要求1-27之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R12、R13、R14、 R15和R16是每個獨立地選自H、OH、C1^6烷氧基、Cp6鹵代烷氧基、鹵代基、CN、NO2、C1^6烷基、 CV6 鹵代烷基、C3_7 環(huán)烷基、NH2、NH((V4 烷基)、NH(C3_7 環(huán)烷基)、N(C1^4 烷基)2、NHC (0) (C1^4 烷基)、SH、S (C1^6 烷基)、C (0) OH、C (0) 0 (Ch 烷基)、C (0) (C1^4 烷基)和 C (0) NH (C1^4 烷基)。
29.如權(quán)利要求1-27之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R12、R13、R14、 R15和R16是每個獨立地選自H、鹵代基、CN、NO2, C1^6烷基、Cp6鹵代烷基、C3_7環(huán)烷基、C(O) 0 ((V4 烷基)、C (0) ((V4 烷基)和 C (0) NH (C1^4 烷基)。
30.如權(quán)利要求1-27之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R12、R13、R14、 R15和R16的至少一個選自鹵代基、CNJO^Ch鹵代烷基、C(0)0(CH烷基)、C(0) (C1^4烷基)和 C (O)NH (Cp4 烷基)。
31.如權(quán)利要求1-27之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R12、R13、R14、 R15和R16的至少一個選自鹵代基和Cp6鹵代烷基。
32.如權(quán)利要求1-27之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R14是鹵代基。
33.如權(quán)利要求1-27之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R14是Cp6鹵代烷基。
34.如權(quán)利要求1-27之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R14和R15獨立地是商代基。
35.如權(quán)利要求1-34之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物是式II的化合物
36.如權(quán)利要求35所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物是式IIa的化合物
37.如權(quán)利要求35所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物是式IIb的化合物
38.如權(quán)利要求1-34之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物是式III的化合物
39.如權(quán)利要求38所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中m是1。
40.如權(quán)利要求38所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中m是0。
41.一種化合物，所述化合物是4-(3-(4-氯芐基氨基)丁基)-2-甲氧基苯酚或 4-(3-(三氟甲基)芐基氨基)丁基)-2-甲氧基苯酚，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
42.如權(quán)利要求41所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有大于80 %、90 %、95 %或99 %重量的純度。
43.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1-42之任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 以及藥學(xué)上可接受的載體。
44.一種制備組合物的方法，所述組合物包括式IIa的化合物
45.一種通過以下方法形成的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述方法包括(a)使姜油與4-氯芐基胺在反應(yīng)性胺化條件下反應(yīng)，以產(chǎn)生粗產(chǎn)品，其中所述姜油對 4-氯芐基胺的比率是以重量計約3 1;以及(b)分離包括至少80^^85^^90%或95%重量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其中所述化合物具有在約320. 2的[M+H1的分析質(zhì)譜峰。
46.如權(quán)利要求45所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物的咕 NMR(500MHz, CDCl3)譜包括以下峰7. 30-7. 24 (m)、6. 81 (d)、6. 66-6. 62 (m)、4. 25 (br s)、 3. 82 (s)、3· 82(d) ,3. 72(d)、2. 73(m)、2· 66-2. 51 (m)、1· 86-1. 78(m)、1· 72-1. 63 (m)、 1. 62-1. 51 (m)以及 1. 17(d)。
47.如權(quán)利要求46所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物的13C NMR(125MHz, CDCl3)譜包括選自以下化學(xué)位移的至少16個峰146. 6,143. 8,133. 9,132. 8、 129. 9,129. 7,128. 6,120. 8,114. 5,110. 9,55. 8,51. 9,50. 2,38. 5,31. 9,31. 6,29. 7,26. 9、 22. 6 以及 19. 9。
48.如權(quán)利要求45所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物的咕 NMR(500MHz, CD3OD)譜包括以下峰7. 10-7. 30 (m，4H)、6. 63 (br s，1H)、6· 58 (m，1H)、 6. 48 (m, 1H)、3· 68(s，3H)、3· 65 (m, 1Η)、3· 58 (m, 1Η)、2· 57 (m, 1Η)、2· 50 (m, 1Η)、2· 35 (m, 1Η)、1.73 (m, 1Η)、1. 49 (m, 1Η)以及 1. 04 (d, 3Η)。
49.如權(quán)利要求48所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物的13C NMR(125MHz, CD3OD)譜包括以下處的峰:147. 5,145. 3,137. 2,133. 3,132. 6,129. 9,128. 1、 120. 4,114. 7,111. 6,54. 9,51. 3,49. 2,37. 7,31. 5 以及 18. 0。
50.一種通過以下過程形成的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述過程包括(a)使姜油與4-三氟甲基芐基胺在反應(yīng)性胺化條件下反應(yīng)，以產(chǎn)生粗產(chǎn)品，其中所述姜油對4-三氟甲基芐基胺的比率是以重量計約3 1;以及(b)分離包括至少80^^85^^90%或95%重量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其中所述化合物具有在約353的[M+H+]的分析質(zhì)譜峰。
51.如權(quán)利要求50所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物的 1H NMR (500MHz, CDCl3)譜包括以下峰7. 57 (d，2H)、7. 43 (d，2H)、6. 82 (d，1H)、6. 65 (m， 2H)、5· 16-4. 42 (br s，2H)、3· 90 (d, 1Η)、3· 84(s，3H)、3· 80 (d, 1Η)、2· 76-2. 70 (m, 1Η)、2.67-2. 55 (m, 2Η)、1. 84-1. 77 (m, 1Η)、1. 69-1. 63 (m, 1Η)和 1. 17 (d, 3Η)。
52.如權(quán)利要求51所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物的13C NMR(125MHz, CDCl3)譜包括選自以下化學(xué)位移的至少17個峰146. 7,144. 6,143. 9,134. 0、.129. 1,128. 4,127. 5,125. 4,125. 3,123. 2,120. 8,114. 6,111. 0,55. 7,52. 1,50. 6,38. 8、 32. 0 以及 20. 1。
53.一種在患者中抑制、治療和/或減輕認知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法，包括給予所述患者權(quán)利要求1-42之任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
54.如權(quán)利要求53所述的方法，其中所述抑制、治療和/或減輕認知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法包括抑制、治療或減輕認知衰退的一種或更多種癥狀，所述癥狀選自由記憶喪失、意識模糊、判斷力受損、人格改變、定向障礙和語言技能喪失組成的組。
55.如權(quán)利要求53所述的方法，其中所述抑制、治療和/或減輕認知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法包括以下的一種或更多種(i)長期潛能的修復(fù)；和/或( )抑制、治療和/或減輕神經(jīng)退化；和/或(iii)抑制、治療和/或減輕一般性淀粉樣變性；和/或(iv)抑制、治療和/或減輕淀粉樣蛋白產(chǎn)生、淀粉樣蛋白組裝、淀粉樣蛋白聚集、淀粉樣蛋白寡聚物結(jié)合和淀粉樣蛋白沉積的一種或更多種；和/或(ν)抑制、治療和/或減輕一種或更多種Abeta寡聚物在神經(jīng)元細胞上的活性/作用。
56.如權(quán)利要求53所述的方法，其中所述抑制、治療和/或減輕認知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法包括抑制、治療和/或減輕淀粉樣蛋白產(chǎn)生、淀粉樣蛋白組裝、一種或更多種Abeta寡聚物在神經(jīng)元細胞上的活性/作用、淀粉樣蛋白聚集、淀粉樣蛋白結(jié)合和淀粉樣蛋白沉積的一種或更多種。
57.如權(quán)利要求53所述的方法，其中所述抑制、治療和/或減輕認知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法包括抑制、治療和/或減輕一種或更多種Abeta寡聚物在神經(jīng)元細胞上的活性/作用、淀粉樣蛋白聚集、淀粉樣蛋白結(jié)合和淀粉樣蛋白沉積的一種或更多種。
58.一種在患者中抑制、治療和/或減輕認知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法，包括給予所述患者權(quán)利要求45-52之任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
59.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述抑制、治療和/或減輕認知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法包括抑制、治療或減輕認知衰退的一種或更多種癥狀，所述癥狀選自由記憶喪失、意識模糊、判斷力受損、人格改變、定向障礙和語言技能喪失組成的組。
60.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述抑制、治療和/或減輕認知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法包括以下的一種或更多種(i)長期潛能的修復(fù)；和/或( )抑制、治療和/或減輕神經(jīng)退化；和/或(iii)抑制、治療和/或減輕一般性淀粉樣變性；和/或(iv)抑制、治療和/或減輕淀粉樣蛋白產(chǎn)生、淀粉樣蛋白組裝、淀粉樣蛋白聚集、淀粉樣蛋白寡聚物結(jié)合和淀粉樣蛋白沉積的一種或更多種；和/或(ν)抑制、治療和/或減輕一種或更多種Abeta寡聚物在神經(jīng)元細胞上的活性/作用。
61.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述抑制、治療和/或減輕認知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法包括抑制、治療和/或減輕淀粉樣蛋白產(chǎn)生、淀粉樣蛋白組裝、一種或更多種Abeta寡聚物在神經(jīng)元細胞上的活性/作用、淀粉樣蛋白聚集、淀粉樣蛋白結(jié)合和淀粉樣蛋白沉積的一種或更多種。
62.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述抑制、治療和/或減輕認知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法包括抑制、治療和/或減輕一種或更多種Abeta寡聚物在神經(jīng)元細胞上的活性/作用、淀粉樣蛋白聚集、淀粉樣蛋白結(jié)合和淀粉樣蛋白沉積的一種或更多種。
全文摘要
提供用于認知衰退、并且更具體為阿爾茲海默氏疾病的治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)候選藥物的化合物。還提供用本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽治療、抑制和/或減輕認知衰退和/或阿爾茲海默氏疾病的方法。也提供制備本發(fā)明的化合物/組合物的方法。
文檔編號A61K31/40GK102458435SQ201080025771
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月9日
發(fā)明者G·M·里什頓, S·卡塔拉諾 申請人:考格尼申治療股份有限公司