專利名稱：伊帕瑞林雙乙酸鹽注射液和輸注液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明為伊帕瑞林(Ipamorelin)化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及以雙乙酸鹽的形式溶解伊帕瑞林的方法，優(yōu)選地存在過量酸性殘留以得到其在注射液和輸注液中的最佳穩(wěn)定性和溶解性。
背景技術(shù)：
伊帕瑞林是在20世紀(jì)90年代中期由Novo Nordisk的研究人員首次合成的選擇性生長激素促分泌劑，并記載于EP 0736039 Bi。所述分子的化學(xué)定義為α-甲基丙氨酸-L-組氨酸-D-β -(2-萘基)-丙氨酸-D-苯基丙氨酸-L-賴氨酰胺或 H-Aib-HiS-β-(2-萘基)-D-Ala-D-Phe-Lys-NH2,并且具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種伊帕瑞林注射液或輸注液，其包括a)用約兩摩爾當(dāng)量乙酸溶解的伊帕瑞林(伊帕瑞林雙乙酸鹽)，用量為0.001至20%， 基于伊帕瑞林游離堿的重量計；b)摩爾過量的酸，優(yōu)選乙酸，用量足以使pH至少為3且小于7；c)任選地0.1至30%的一種或多種制劑助劑；和d)水適量至100%；所有百分比基于所述溶液的總重量計。
2.權(quán)利要求1的溶液，其包括1至10摩爾當(dāng)量的過量乙酸。
3.權(quán)利要求1的溶液，其包括過量磷酸、檸檬酸、酒石酸或乳酸。
4.權(quán)利要求1、2或3的溶液，其pH為4至6.5。
5.權(quán)利要求1、2、3或4的溶液，其不存在來自伊帕瑞林雙乙酸鹽沉淀的任何溶劑殘留。
6.權(quán)利要求1、2、3、4或5的溶液，其中所述伊帕瑞林雙乙酸鹽是通過包括將伊帕瑞林、 乙酸和水混合的方法而制備，其中伊帕瑞林乙酸的摩爾比為約1 2且伊帕瑞林的濃度為 0. 1 至 100mg/ml。
7.權(quán)利要求1、2、3、4、5或6的溶液，其中所述伊帕瑞林雙乙酸鹽是通過包括將伊帕瑞林、乙酸和水混合的方法而制備，其中伊帕瑞林乙酸的摩爾比為約1 2，伊帕瑞林的濃度為1至10mg/ml，且所述伊帕瑞林為具有二水合物晶形的游離堿。
8.權(quán)利要求1、2、3、4、5或6的溶液，其中所述伊帕瑞林雙乙酸鹽是通過包括將伊帕瑞林、乙酸和水混合的方法而制備，其中伊帕瑞林乙酸的摩爾比為約1 2，伊帕瑞林的濃度為1至10mg/ml，且所述伊帕瑞林為具有晶形A的游離堿。
9.一種原位制備伊帕瑞林雙乙酸鹽的注射液和輸注液的方法，伊帕瑞林的濃度為 0. 001至20%，形成后無需分離所述雙乙酸鹽，其包括a)以約1 2的摩爾比混合伊帕瑞林游離堿和乙酸以形成伊帕瑞林雙乙酸鹽水溶液；b)混合所述伊帕瑞林雙乙酸鹽與0.1至30%的一種或多種制劑助劑，無需分離固體形式的所述伊帕瑞林雙乙酸鹽；和c)任選地混合所述伊帕瑞林雙乙酸鹽與附加的水以使得伊帕瑞林的最終濃度為 0. 001至20%，基于所述溶液的總重量和伊帕瑞林的游離堿的重量計；其中步驟(a)、(b)和(c)可同時、慣序或以任意次序進(jìn)行。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述制劑助劑包括相對于所述伊帕瑞林雙乙酸鹽，1至10 摩爾當(dāng)量的過量乙酸或檸檬酸。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述一種或多種制劑助劑包括足以調(diào)節(jié)所述溶液PH至至少3且小于7的pH調(diào)節(jié)劑。
12.權(quán)利要求9、10或11的方法，其中所述一種或多種制劑助劑包括張度調(diào)節(jié)有效用量的一種或多種張度調(diào)節(jié)劑。
13.權(quán)利要求9、10、11或12的方法，其中步驟(a)中的所述伊帕瑞林為水合晶形的游離堿，其包括1. 5至2. 5摩爾水/摩爾伊帕瑞林。
14.權(quán)利要求9、10、11或12的方法，其中步驟(a)中的所述伊帕瑞林為晶形A的游離堿。
15.一種可藥用的伊帕瑞林雙乙酸鹽注射液或輸注液，其由權(quán)利要求9、10、11、12、13 或14的方法制得。
16.伊帕瑞林雙乙酸鹽。
17.經(jīng)分離的無定形形式的權(quán)利要求16的伊帕瑞林雙乙酸鹽。
18.—種包括伊帕瑞林雙乙酸鹽和一種或多種液體載體的注射液或輸注液。
全文摘要
伊帕瑞林注射液或輸注液，其具有以下組成a)用約兩摩爾當(dāng)量乙酸溶解的伊帕瑞林(伊帕瑞林雙乙酸鹽)，用量為0.001至20％，基于伊帕瑞林游離堿的重量計；b)摩爾過量的酸，優(yōu)選乙酸，用量足以使pH至少為3且小于7；c)任選地0.1至30％的一種或多種制劑助劑；和d)水適量至100％；所有百分比均基于所述溶液的總重量計。
文檔編號A61K47/12GK102481251SQ201080026052
公開日2012年5月30日 申請日期2010年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月12日
發(fā)明者D·貝德勒, H·魏貝爾, R·布拉利亞, S·加西亞盧比奧 申請人:赫爾辛醫(yī)療(美國)有限公司