專(zhuān)利名稱(chēng)：釓配位化合物、其制造方法、以及含有它的mri造影劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型釓配位化合物、其制造方法、以及含有該釓配位化合物的MRI造影劑組合物，更詳細(xì)的涉及與以往的釓配位化合物MRI造影劑相比毒性低、半衰期長(zhǎng)、通過(guò)特異性傳遞的肝的MRI造影能力提高的新型釓配位化合物、其制造方法、以及含有該釓配位化合物的MRI造影劑組合物。
背景技術(shù)：
造影劑大量用于獲得特別是腫瘤之類(lèi)的病變組織和周邊組織之間的差別化的影像，使組織成分類(lèi)似的病變組織和周邊組織的明暗對(duì)比更明確而用于觀察位置、大小或狀
態(tài)等。這樣區(qū)別病變組織和周邊組織時(shí)，核磁共振影像化技術(shù)(MRI)顯示卓越的優(yōu)異性和穩(wěn)定性。能夠觀察身體內(nèi)部的方法目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種，雖然MRI技術(shù)是最新開(kāi)發(fā)的技術(shù)，但MRI的應(yīng)用性或利用度是與日俱增的趨勢(shì)，這是由于MRI與其它影像化技術(shù)相比更為安全的緣故。X射線、CT、PET之類(lèi)的方法由于需要向人體照射最終不能認(rèn)為無(wú)害的放射線，所以存在不能對(duì)擔(dān)心遺傳變異的患者、特別是癌癥患者或孕婦等適用的問(wèn)題。但是，MRI可以說(shuō)是不受這樣的放射線、適用對(duì)象的限制之類(lèi)的缺點(diǎn)影響的影像化技術(shù)。這樣的MRI影像可以通過(guò)造影劑的使用而形象化，MRI用造影劑是指縮短人體組織的Tl和T2等弛豫時(shí)間來(lái)增加影像的對(duì)比的制劑，利用順磁性或超順磁性物質(zhì)的制劑成為主流。利用造影劑來(lái)擴(kuò)增所需臟器的全部或部分組織的信號(hào)，或者弱化周邊組織的信號(hào)，從而能將明暗對(duì)比極大化。MRI造影劑大致有作為T(mén)l造影劑使用的禮(gadolinium)制劑和作為T(mén)2造影劑使用的氧化鐵(ferroxid, ferric oxide)制齊[I。主要作為T(mén)l造影劑使用的釓的分子量非常小，毒性非常強(qiáng)，所以作為造影劑使用時(shí)存在許多問(wèn)題。為此開(kāi)發(fā)了釓與DTPA(二亞乙基三胺五乙酸二酐)配位結(jié)合而形成的DTPA-Gd配位化合物(Magnevist ，拜耳)，它是FDA最先承認(rèn)的順磁性MRI造影劑。但是，DTPA-Gd仍然具有釓所具有的缺點(diǎn)而成為問(wèn)題。具體而言，半衰期為約14分鐘左右，極其短，給藥后迅速通過(guò)小便排出(Hiroki Yoshikawa 等，Gazoshindan, 6,959-969 (1986)),難以通過(guò)一次注射而診斷體內(nèi)的多個(gè)部分。另外，對(duì)正常組織和病變組織非特異性地傳遞，從而不能獲得具有明確對(duì)比的影像，而且雖然釓所具有的毒性減少，但仍成為問(wèn)題。另外，用超過(guò)500Da左右的小分子量在以往的非特異性傳遞或半衰期短的問(wèn)題上不能很自由，因此，難以作為用于診斷肝病變的MRI造影劑來(lái)使用。在MRI中，造影時(shí)間根據(jù)使用的MRI分光計(jì)的磁場(chǎng)強(qiáng)度而不同，因此，對(duì)于一般廣泛普及的低磁場(chǎng)MRI分光計(jì)的情況，造影時(shí)間應(yīng)該延長(zhǎng)。因此，半衰期短、有毒性、缺乏對(duì)病變組織的選擇性的DTPA-Gd配位化合物作為MRI造影劑存在局限性。氧化鐵系列的制品作為T(mén)2造影劑，具有即便使用非常少的量也能夠獲得大的造影效果的優(yōu)點(diǎn)。但是，利用這些強(qiáng)的信號(hào)雖然能夠正確傳遞關(guān)于疾病的位置的信息，但在判斷疾病的種類(lèi)時(shí)具有很大問(wèn)題。作為代表性的氧化鐵系列的造影劑的鐵羧葡胺(RES0VIS ，先靈公司)將通過(guò)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)而蓄積在肝組織中作為基本原理，是利用于肝的MRI拍攝的超順磁性造影劑。但是，實(shí)際上能夠進(jìn)行通過(guò)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的特異性傳遞，因此對(duì)于是否能夠獲得對(duì)肝病變的正確影像、對(duì)于實(shí)際上具有何種程度的實(shí)效性，未能得到較大的信賴(lài)。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)課題為此，本發(fā)明的發(fā)明人對(duì)可以彌補(bǔ)以往的Gd-DTPA造影劑的問(wèn)題，即，半衰期短、毒性、對(duì)病變組織的非特異性傳遞等問(wèn)題，且對(duì)肝病變能夠以大的造影能力進(jìn)行MRI拍攝的造影劑的開(kāi)發(fā)進(jìn)行了研究，結(jié)果完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明的目的是提供具有充分的半衰期、毒性低、能夠?qū)Σ∽冞M(jìn)行特異性傳遞、能夠作為對(duì)肝病變進(jìn)行更有效的影像化的造影劑來(lái)使用的化合物。本發(fā)明的另一目的是提供制造上述化合物的方法。本發(fā)明的又另一目的是提供含有上述化合物的MRI造影劑。本發(fā)明的又另一目的是提供將上述化合物作為MRI造影劑而使用來(lái)提供用于疾病診斷的信息的方法。解決課題的方法為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供在普魯蘭多糖和DTPA(二亞乙基三胺五乙酸二酐)通過(guò)酯鍵而形成的普魯蘭多糖-DTPA接合體中釓配位結(jié)合于DTPA而形成的釓配位化合物。上述釓配位化合物可以通過(guò)如下方法制造，該方法包括將普魯蘭多糖和DTPA溶解于有機(jī)溶劑中并進(jìn)行反應(yīng)，使普魯蘭多糖的羥基與DTPA形成酯鍵來(lái)制造普魯蘭多糖-DTPA接合體的步驟；以及將上述普魯蘭多糖-DTPA接合體的水溶液與釓水溶液混合，將pH調(diào)節(jié)成中性來(lái)形成禮配位化合物的步驟。本發(fā)明還提供含有上述本發(fā)明的釓配位化合物的MRI造影劑。本發(fā)明還提供將上述本發(fā)明的上述釓配位化合物作為MRI造影劑而使用來(lái)提供用于疾病診斷的信息的方法。以下，更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在DTPA上配位結(jié)合有釓的以往的DTPA-Gd配位化合物中，在DTPA上通過(guò)酯鍵將生物體適應(yīng)性?xún)?yōu)異的作為超大分子的普魯蘭多糖進(jìn)行接合，則作為造影劑使用時(shí)，生物體內(nèi)半衰期增加、毒性減少。而且，發(fā)現(xiàn)這樣的接合有普魯蘭多糖的造影劑通過(guò)肝一次性地進(jìn)行傳遞，在肝的正常組織的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中良好地傳遞，而在喪失了網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能的病變(例如癌癥)部位中不能傳遞，從而可以獲得能夠區(qū)分肝的病變和正常組織肝的部位的MRI影像。因此，本發(fā)明一方面提供在普魯蘭多糖和DTPA通過(guò)酯鍵形成的普魯蘭多糖-DTPA接合體中釓配位結(jié)合于DTPA而形成的釓配位化合物。上述構(gòu)成本發(fā)明釓配位化合物(以下也稱(chēng)為釓配位化合物或普魯蘭多糖-DTPA-Gd配位化合物)的普魯蘭多糖是被稱(chēng)為黑酵母的出芽短梗霉菌(Aureobasidiumpullulans)向細(xì)胞外產(chǎn)生的水溶性多糖類(lèi)。普魯蘭多糖主要是3個(gè)葡萄糖a-l，4鍵合的麥芽三塘以a-1，6鍵反復(fù)鍵合的直鏈狀的葡聚糖，普魯蘭多糖無(wú)味無(wú)嗅，且為無(wú)定形白色粉末，在各種毒性、變異原性試驗(yàn)結(jié)果中無(wú)任何問(wèn)題，在日本被認(rèn)可為食品。普魯蘭多糖與化學(xué)合成的一般高分子材料不同，是容易被腸內(nèi)細(xì)菌支鏈淀粉酶(pullulanase)、異支鏈淀粉酶(isopullulnanase)等生物分解而轉(zhuǎn)化成葡萄糖的無(wú)毒性高分子。因此，普魯蘭多糖被認(rèn)定為天然添加物，是利用于增粘劑、粘接劑、穩(wěn)定劑、生物降解性包裝材、塑料粘合劑、膜型口腔清潔劑等的制造中的高分子。普魯蘭多糖例如可以具有下述化學(xué)式2的結(jié)構(gòu)?；瘜W(xué)式權(quán)利要求
1.一種釓配位化合物，其特征在于，對(duì)于普魯蘭多糖和DTPA(二亞乙基三胺五乙酸二酐)通過(guò)酯鍵形成的普魯蘭多糖-DTPA接合體，釓配位結(jié)合于DTPA而形成。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的釓配位化合物，其特征在于，普魯蘭多糖每個(gè)單元中有一個(gè)DTPA與普魯蘭多糖的羥基通過(guò)酯鍵形成普魯蘭多糖-DTPA接合體，該普魯蘭多糖-DTPA接合體與釓配位結(jié)合而具有下述化學(xué)式I表示的結(jié)構(gòu) 化學(xué)式I
3.—種制造權(quán)利要求I或2所述的釓配位化合物的方法，其特征在于，包括將普魯蘭多糖和DTPA溶解于有機(jī)溶劑中并進(jìn)行反應(yīng)，使普魯蘭多糖的羥基與DTPA進(jìn)行酯鍵合來(lái)制造普魯蘭多糖-DTPA接合體的步驟；將所述普魯蘭多糖-DTPA接合體的水溶液與釓水溶液混合，將PH調(diào)節(jié)為pH 5-7，形成釓配位化合物的步驟。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，以普魯蘭多糖為I 2.5X10_2mM、DTPA為5 15mM的濃度進(jìn)行反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶劑為二甲基亞砜(DMSO)。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，在形成所述釓配位化合物的步驟中，調(diào)節(jié)為pH 5-7并維持24小時(shí)以上。
7.—種MRI造影劑組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求I或2所述的釓配位化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的MRI造影劑組合物，其特征在于，用于診斷肝。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的MRI造影劑組合物，其特征在于，用于診斷肝癌。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的MRI造影劑，其特征在于，是靜脈注射劑。
11.將權(quán)利要求I或2所述的釓配位化合物用作MRI造影劑而提供用于疾病診斷的信息的方法。
全文摘要
本發(fā)明提供一種在普魯蘭多糖和DTPA(二亞乙基三胺五乙酸二酐)通過(guò)酯鍵形成的普魯蘭多糖-DTPA接合體中釓配位結(jié)合于DTPA而形成的釓配位化合物、其制造方法、含有該配位化合物的MRI造影劑組合物、以及將該配位化合物作為MRI造影劑使用來(lái)提供用于疾病診斷的信息的方法。上述本發(fā)明的DTPA上酯鍵合有普魯蘭多糖的釓-DTPA配位化合物與以往的釓-DTPA配位化合物相比，生物體內(nèi)半衰期長(zhǎng)且毒性少，用于提供MRI的信號(hào)的強(qiáng)度大，能夠提供更鮮明的MRI，因此有利于作為MRI造影劑，而且能夠得到可區(qū)分肝的病變與正常組織肝的部位的MRI影像，可以作為對(duì)肝的MRI造影劑而利用。
文檔編號(hào)A61K49/06GK102803270SQ201080026113
公開(kāi)日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2010年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月7日
發(fā)明者羅建, 任賢我 申請(qǐng)人:加圖立大學(xué)校產(chǎn)學(xué)協(xié)力團(tuán)