專利名稱：具有確定比表面積的二酮哌嗪顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文公開了比表面積小于約67m2/g的ニ酮哌嗪微粒。FDKP微?？捎米骷膊』蚴д{(diào)(例如由內(nèi)分泌引起的那些，包括糖尿病和肥胖癥)的治療中藥物或活性劑的輸送系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
多年來藥物的輸送已成為ー個重要的問題，特別是當待輸送的化合物通過ロ服給藥給予被受試者而在到達其目標位置之前在胃腸道中遇到的條件下不穩(wěn)定吋。例如，在許多情況下優(yōu)選ロ服給藥，特別是從易于給藥、患者依從性和降低的成本方面來考慮。但是，ロ服給藥時很多化合物不起作用或者顯示出較低或多變的藥效。這可能是因為藥物在消化道的條件下不穩(wěn)定或者因為它們未被有效吸收。由干與ロ服藥物輸送有關(guān)的這些問題，所以研究了將藥物輸送至肺部的方案。例如通常輸送到肺部的藥物被設計為對肺部組織起作用，例如血管擴張劑、表面活性剤、化療齊U、或流感或其他呼吸系統(tǒng)疾病的疫苗。其他藥物(包括核苷酸藥物)已經(jīng)被輸送到肺部，因為肺部代表特別適合治療的組織，例如囊腫性纖維化的基因治療，其中將表達有缺陷的腺苷脫氨酶的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體給藥至肺部。也可以將具有全身效應的試劑藥物輸送到肺部。將全身性試劑輸送到肺部的好處包括大的表面積和易于通過肺部粘膜表面吸收。與肺部藥物輸送所有這些形式有關(guān)的ー個問題是由于使藥物通過所有的天然屏障(例如沿氣管排列的纖毛)和試圖以均勻的體積和重量進行給藥都很麻煩，所以難以將藥物輸送到肺部。因此，藥物的肺部輸送存在改善的空間。發(fā)明概沭本發(fā)明提供了使藥物向肺部的輸送得到改善的系統(tǒng)、微粒和方法。本文中公開的實施方式是通過提供比表面積(SSA)介于約35m2/g和約67m2/g之間的ニ酮哌嗪(DKP)微粒而實現(xiàn)改善的輸送。比表面積在該范圍的DKP微粒顯示出有利于輸送至肺部的特性，例如改善的氣動性能和改善的藥物吸附。本文中公開的ー個實施方式包括比表面積小于約67m2/g的ニ酮哌嗪微粒。另ー個實施方式包括比表面積為約35m2/g到約67m2/g的ニ酮哌嗪微粒。另ー個實施方式包括不存在活性劑時比表面積大于約35m2/g而活性劑吸附到顆粒之后比表面積小于約67m2/g的ニ酮哌嗪微粒。
在另ー個實施方式中，比表面積范圍為約35m2/g到約67m2/g的富馬酰基ニ酮哌嗪(FDKP)微粒包含藥物或活性劑，其中所述比表面積是將藥物加到顆粒之前測定的。活性劑結(jié)合到顆粒上往往會降低SSA。在FDKP微粒的各種實施方式中，藥物可以是例如肽或蛋白質(zhì)，包括內(nèi)分泌激素，諸如胰島素、胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)、胰高血糖素、促胰島素分泌肽、甲狀旁腺激素、腦腸肽、降鈣素、胃泌酸調(diào)節(jié)素等。比表面積范圍為約35m2/g到約67m2/g的FDKP微粒的另ー個實施方式可以包含其含量能夠根據(jù)制備微粒所用的合成エ藝的下游條件而變化的藥物/肽。在ー個具體的例子中，F(xiàn)DKP微粒可以被制備成藥物/肽含量能夠根據(jù)目標劑量或輸送劑量而變化。例如，其中的藥物是胰島素，胰島素組分在含有微粒的粉末制劑中的含量可以為約3U/mg到約4U/mg。在某些實施方式中，藥物被吸附在微粒的表面。在此類載有藥物的微粒的其他實施例中，載有藥物的微粒的SSA小于約62m2/g。本文中公開的實施方式還包括含有微粒的干粉。在一個實施方式中，干粉包含比表面積小于約67m2/g的FDKP微粒。另ー個實施方式包括比表面積為約35m2/g至約67m2/g的ニ酮哌嗪微粒。另ー個實施方式包括比表面積為約35m2/g至約67m2/g含有藥物或活性劑的ニ酮哌嗪微粒。在干粉的實施方式中，F(xiàn)DKP微粒包含藥物。在干粉的另ー個實施方式中，所述藥物是不同分子大小或不同質(zhì)量的肽，包括胰島素、胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)、胰高血糖素、促胰島素分泌肽、甲狀旁腺激素、降鈣素、胃泌酸調(diào)節(jié)素等。在干粉的一個實施方式中，所述藥物是胰島素，胰島素在FDKP微粒中的含量為約3U/mg到約4U/mg。其他實施方式涉及藥物輸送系統(tǒng)，其包括吸入器、單位劑量的干粉藥劑容器(例如藥盒)、含有本文所公開的微粒和活性劑的粉末制劑。在一個實施方式中，與干粉一起使用的藥物輸送系統(tǒng)包括含有高阻力吸入器的吸入系統(tǒng)，所述高阻力吸入器具有空氣管道，能夠?qū)⒏咦瑗x予經(jīng)過使粉末制劑解聚和分散的管道的氣流。在一個實施方式中，吸入系統(tǒng)的阻カ值為例如約O. 065 ( V kPa)バ升·分鐘)到約O. 200 ( V kPa)バ升·分鐘)。在某些實施方式中，干粉可以通過吸入系統(tǒng)的吸入有效地輸送，其中最大的吸入壓差可以在約2kPa到約20kPa之間，由此可以產(chǎn)生的最大流量為約7至70升/分鐘。在某些實施方式中，配置吸入系統(tǒng)從而通過使粉末作為連續(xù)流或者作為輸送給患者的粉末的一個或更多個脈沖從吸入器排出而提供單次劑量。在本文公開的ー些實施方式中，干粉吸入器系統(tǒng)包括吸入器內(nèi)的預定質(zhì)量流量平衡。例如，占離開吸入器并進入患者體內(nèi)的總流量約10%至70%的流量是通過ー個或更多個分配端輸送，其中氣流通過含有粉末制劑的區(qū)域，并且其中約30%至90%的氣流是在吸入器的其他管道產(chǎn)生的。此外，旁通流或未進入并離開粉末容器(例如通過藥盒)的物料流可以與離開吸入器內(nèi)分配端的物料流重新組合，從而使流化粉末離開吸入器接ロ管之前被稀釋、加速并最終解聚。在一個實施方式中，吸入器系統(tǒng)的流量范圍為約7-70升/分鐘，這導致以l_30mg的填充質(zhì)量填充的容器或藥盒內(nèi)容物中超過75%被分配。在某些實施方式中，上述吸入系統(tǒng)在單次吸入中可以射出以百分比計高于40%、高于50%、高于60%或高于70%的可吸收分數(shù)/填充量的粉劑。在特別的實施方式中，所提供的吸入系統(tǒng)包括干粉吸入器、含有富馬?；送哙何⒘：鸵环N或更多種活性劑的干粉制劑，其中未加載的FDKP微粒的比表面積小于約67m2/g。在吸入系統(tǒng)的這個實施方式的ー些方面，在單位劑量藥盒中提供干粉制劑。或者，干粉制劑可以預加載或預填充在吸入器中。在該實施方式中，吸入系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)配置考慮了吸入器的解聚機理從而產(chǎn)生高于50%的可吸收分數(shù)；也就是說，多于一半的包含在吸入器 (藥盒)中的粉末作為小于5. 8μπι的顆粒射出。在一個實施方式中，吸入器在給藥期間可以排出容器內(nèi)所含的高于85%的粉末藥物。在某些實施方式中，吸入器可以排出單次吸入所含的高于85%的粉末藥物。在某些實施方式中，吸入器可以在2kPa到5kPa的壓差下以至多30mg的填充質(zhì)量在小于3秒的時間內(nèi)排出高于90%的藥盒內(nèi)容物或容器內(nèi)容物。本文中公開的實施方式還包括方法。在一個實施方式中，治療內(nèi)分泌相關(guān)的疾病或失調(diào)的方法包括將包含比表面積小于約67m2/g的FDKP微粒和適用于治療所述疾病或失調(diào)的藥物的干粉制劑給藥至需要其的人。另ー個實施方式包括比表面積為約35m2/g到約67m2/g的ニ酮哌嗪微粒。另ー個實施方式包括含有活性劑且比表面積小于約62m2/g的ニ酮哌嗪微粒。一個實施方式包括治療胰島素相關(guān)的失調(diào)的方法，其包括將包含上述FDKP微粒的干粉制劑給藥至需要其的人。該方法包括將含有SSA在上述范圍內(nèi)的富馬?；送哙何⒘５母煞壑苿┙o藥至受試者。在各種實施方式中，胰島素相關(guān)的失調(diào)可以具體包括但不限于下列中的任何ー種或所有糖尿病前期(pre-diabetes)、I型糖尿病(蜜月期、后蜜月期或二者)、2型糖尿病、妊娠期糖尿病、低血糖癥、高血糖癥、胰島素抵抗、內(nèi)分泌功能失調(diào)、受損的胰島素早期釋放、胰腺β-細胞功能的喪失、胰腺β-細胞的減少和代謝失調(diào)。在一個實施方式中，所述干粉包含胰島素。在其他實施方式中，所述干粉包含胰高血糖素和促胰島素分泌肽或GLP-I。
本文中公開的其他實施方式包括制備適合作為干粉用于肺部給藥的微粒的方法。在一個實施方式中，該方法包括通過以比表面積為約52m2/g的微粒作為生產(chǎn)目標來調(diào)整制備條件，形成在95%的置信限內(nèi)比表面積約35m2/g到約67m2/g ニ酮哌嗪微粒。在另ー個實施方式中，制備條件的調(diào)整包括增大或降低溫度或進料溶液中氨水、こ酸和/或ニ酮哌嗪的濃度。本文中公開的另一個實施方式包括制備適合作為包含ニ酮哌嗪(例如FDKP)的干粉用于肺部給藥的微粒的方法。在一個實施方式中，制備微粒的方法包括合成FDKP化合物或組合物，其中微粒的比表面積為約35m2/g到約67m2/g，使用標準表面積分析儀測定FDKP微粒的表面積并以m2/g來評估表面積。在其他實施方式中，在加入活性劑之前而不是之后測定比表面積，或者在加入活性劑之前和之后都測定比表面積；SSA小于約62m2/g。在ー個實施方式中，F(xiàn)DKP的合成包括a)將FDKP組合物溶解在pH為堿性的溶液中以形成FDKP溶液山)提供揮發(fā)性酸的溶液；以及c)在高剪切混合器中使FDKP溶液和揮發(fā)性酸的溶液混合在一起來制備微粒。在特別的實施方式中，用于制備比表面積為約35m2/g到約67m2/g的FDKP微粒的方法包括皂化反應和重結(jié)晶。在一個實施方式中，公開了制備適合作為干粉用于肺部給藥的微粒的方法，該方法包括a)合成FDKP化合物或組合物；b)將步驟a)的FDKP化合物溶解在pH為堿性的溶液中以形成FDKP溶液；d)提供揮發(fā)性酸的溶液；以及e)在高剪切混合器中使FDKP溶液和揮發(fā)性酸的溶液混合在一起來制備微粒。該方法可以進一歩包括在顆粒形成之后測定顆粒的比表面積。在具體的實施方式中，合成比表面積小于約67m2/g的FDKP微粒的方法包括在約14°C到約18°C的溫度下，使等質(zhì)量的約10. 5重量％的こ酸和約2. 5重量％的FDKP溶液通過高剪切混合器(例如Dual-feed S0N0LAT0R )在2000psi的壓カ下通過O. OOlin2的噴嘴來形成懸浮液。該方法還可以包括下列步驟使微粒從溶液中沉淀出，并在質(zhì)量和溫度大約相同的去離子水貯水池中收集所形成的微粒。在該實施方式中，懸浮液所含的微粒含量為約O. 8%固體。在某些實施方式中，該方法還包括通過在例如去離子水中使用切向流過濾技術(shù)洗滌微粒而濃縮微粒懸浮液。在該實施方式和其他實施方式中，可以首先將沉淀濃縮至約4%固體，然后進一歩用去離子水洗滌。在一些實施方式中，基于所用的FDKP組合物的初始質(zhì)量，懸浮液通?？梢詽饪s至約10%固體。通過烘干法可以測定被濃縮的懸浮液的固含量。在本文公開的實施方式中，該方法還包括在顆粒干燥之后測定顆粒的比表面積。在本文公開的組合物和方法的具體實施方式
中，比表面積小于約67m2/g的ニ酮哌嗪微粒使用了式為2，5- ニ酮-3， 6- ニ(N-X-4-氨基丁基)哌嗪的ニ酮哌嗪，其中X選自由富馬?；㈢牾；ⅠR來?；臀欹缩；M成的組。在示例性實施方式中，ニ酮哌嗪為式(ニ-3，6- (N-富馬?；?4-氨基丁基))-2，5- ニ酮哌嗪或2，5- ニ酮-3，6- ニ(N-富馬?；?4-氨基丁基)哌嗪。本文公開的另一個實施方式包括用于制備比表面積小于約67m2/g且含有藥物或活性劑的FDKP微粒的方法，其中所述比表面積是將藥物加到顆粒之前測定的。在該實施方式中，所述方法包括將包含活性劑(例如肽，包括胰島素、胰高血糖素、胰高血糖素樣肽-I、胃泌酸調(diào)節(jié)素、肽YY等)的溶液加入微粒懸浮液中；將氨水加入懸浮液從而例如使懸浮液的PH升高到pH 4. 5 ;對反應保溫，使產(chǎn)生的懸浮液在液氮中速凍，并冷凍干燥所形成的小粒從而制備含有比表面積小于約67m2/g的FDKP微粒的干粉。在該實施方式的另ー方面，活性劑吸附到微粒之后微粒的比表面積小于約62m2/g。在一個實施方式中，公開了ー種將胰島素輸送至需要其的患者的方法，該方法包括通過患者對干粉的吸入，將含有比表面積小于約62m2/g(基于未加載的微粒為67m2/g)的ニ酮哌嗪微粒的干粉給藥至肺深部。在該實施方式中，吸入器系統(tǒng)的特征是指定的。本文中公開的另一個實施方式包括將藥物(例如胰島素)輸送至需要其的患者的方法，該方法包括通過患者對干粉的吸入，將干粉給藥至肺深部；其中所述干粉包含含有胰島素的ニ酮哌嗪微粒；其中所述微粒是由ニ酮哌嗪形成的并且比表面積在約35m2/g到約67m2/g的范圍內(nèi)。在該實施方式的ー個方面，活性劑吸附到微粒之后，微粒的比表面積小于約62m2/g。在該實施方式中，吸入器系統(tǒng)的特征是指定的。其他實施方式涉及治療胰島素相關(guān)的失調(diào)的方法，其包括將上述干粉制劑給藥至需要其的人。在各種實施方式中，胰島素相關(guān)的失調(diào)可以具體包括但不限于下列中的任何ー種或所有糖尿病前期、I型糖尿病(蜜月期、后蜜月期或二者)、2型糖尿病、妊娠期糖尿病、低血糖癥、高血糖癥、胰島素抵抗、內(nèi)分泌功能失調(diào)、受損的胰島素早期釋放、胰腺細胞功能的喪失、胰腺細胞的減少和代謝失調(diào)。在一個實施方式中，治療內(nèi)分泌相關(guān)的疾病或失調(diào)的方法包括將包含比表面積小于約67m2/g的FDKP微粒和適用于治療所述疾病或失調(diào)的藥物的干粉制劑給藥至需要其的人。在該實施方式的ー個方面，活性劑吸附到微粒之后，微粒的比表面積小于約62m2/g。一個實施方式包括治療胰島素相關(guān)的失調(diào)的方法，其包括將含有上述FDKP微粒的干粉給藥至需要其的人。該方法包括將含有比表面積小于約67m2/g的FDKP微粒和胰島素的干粉制劑給藥至受試者。在該實施方式的ー個方面，活性劑吸附到微粒之后，微粒的比表面積小于約62m2/g。在各種實施方式中，胰島素相關(guān)的失調(diào)可以具體包括但不限于下列中的任何ー種或所有糖尿病前期、I型糖尿病(蜜月期、后蜜月期或二者)、2型糖尿病、妊娠期糖尿病、低血糖癥、高血糖癥、胰島素抵抗、內(nèi)分泌功能失調(diào)、受損的胰島素早期釋放、胰腺β-細胞功能的喪失、胰腺細胞的減少和代謝失調(diào)。在一個實施方式中，所述干粉包含胰島素。在其他實施方式中，所述干粉包含胰高血糖素、促胰島素分泌肽或GLP-I。


以下附圖構(gòu)成本說明書的一部分，用于進ー步說明本文公開的實施例的某些特定方面。通過參考一個或更多個附圖，并結(jié)合本文所列的具體實施方式
的詳細描述，可以更好地理解本發(fā)明。圖IA和IB分別描繪了具有高比表面積和低比表面積(SSA)的微粒。圖2描繪了總體上為球形的富馬?；送哙?FDKP)。圖3提供了 FDKP制備エ藝的示意圖。圖4A和4B描繪了根據(jù)圖3所示的示意圖而制備的微粒/胰島素粉末的SSA的估計值和實際值。圖5A-C描繪了 RF/填充量、(FDKP微粒的)SSA與進料溶液溫度之間的關(guān)系。圖6A描繪了 RF/填充量與FDKP微粒/胰島素粉末的SSA之間的關(guān)系，并示出SSA>約62m2/g的粉末的RF/填充量< 40%的可能性為5%。圖6B示出了由于從進料濃度預測SSA的不確定性而得到的SSA的制備目標。圖7描繪了作為微粒/胰島素粉末的SSA的函數(shù)的RF/填充量。每ー個點表示不同批次的微粒/胰島素粉末。圖8A描繪了微粒/胰島素粉末的SSA對固含量為約4 %的微粒懸浮液的表觀粘度的影響。圖8B描繪了懸浮液粘度和粉末性能之間的關(guān)系。圖9描繪了上清液中的胰島素濃度，它是FDKP微粒的SSA的函數(shù)。發(fā)明詳述如上所述，將藥物輸送至肺部具有很多優(yōu)勢。但是由于輸送藥物經(jīng)過天然的物理屏障，所以難以將藥物以相同體積和重量輸送至肺部。本文中公開了作為藥物遞送劑的比表面積小于約67m2/g的ニ酮哌嗪微粒、制備所述微粒的方法和使用所述微粒治療的方法。在本文中使用吋，術(shù)語“微?！笔侵钢睆綖榧sO. 5 μ m到約1000 μ m的顆粒，不考慮精確的外部或內(nèi)部結(jié)構(gòu)。直徑為約0.5μπι到約10 μ m的微?？梢猿晒Υ┻^大部分天然屏障到達肺部。直徑必須小于約10 μ m以便通過喉嚨的轉(zhuǎn)角，而直徑必須為約O. 5 μ m或更大以避免被呼出。為了到達被認為發(fā)生最有效吸收的肺深部(或肺泡區(qū))，優(yōu)選使“可吸收分數(shù)”(RF)中所含的顆粒比例最大化，通常可接受的是使用標準技術(shù)(例如AndersonCascade Impactor)測定的空氣動力學直徑為約O. 5 μ m到約5. 7 μ m的那些顆粒,盡管一些參考文獻使用稍微不同的范圍。其他沖擊器也可以用于測定空氣動力學顆粒直徑，例如NEXT GENERATION IMPACT0R (NGI , MSP Corporation)，可吸收分數(shù)是通過相似的空氣動力學粒徑(例如<6.4μπι)定義的。在一些實施方式中，使用激光衍射裝置來測定粒徑，例如2010年3月18日遞交的美國專利申請No. 12/727，179中公開的激光衍射裝置，其相關(guān)教導通過引用全部結(jié)合在本文中，其中測定了顆粒的體積中值幾何直徑(VMGD)來評估吸入系統(tǒng)的性能。例如，在各種實施方式中，> 80%、85%或90%的藥盒排空率和≤12. 5μ m、
≤7. O μ m或≤4. 8 μ m的射出顆粒的VMGD可以表現(xiàn)出越來越好的氣動性能。本文中公開的實施方式顯不出比表面積小于約67m2/g的FDKP微粒表現(xiàn)出有利于將藥物輸送至肺部的特性(例如改善的氣動性能)。
基于填充量的可吸收分數(shù)(RF/填充量)表示填充劑量中射出的尺寸適合肺部給藥的顆粒百分比，其為微粒氣動性能的量度。如本文中所述，40 %或大于40 %的RF/填充量值表現(xiàn)出可接受的氣動特性。在本文公開的某些實施方式中，基于填充量的可吸收分數(shù)可以大于50%。在一個示例性實施方式中，基于填充量的可吸收分數(shù)可以高達約80%，其中使用標準技術(shù)測定，約80%的填充量以< 5. 8μπι的粒徑射出。在本文中使用吋，術(shù)語“干粉”指的是不懸浮或溶解在推進劑、載體或其他液體中的精細顆粒組合物。并不意味著所有水分子完全不存在。應該理解的是特定的RF/填充量值可以取決于用于輸送粉末的吸入器。粉末通常易于團聚并結(jié)晶成DKP微粒形式，特別是粘附性粉末。干粉吸收器的ー個功能是使粉末解聚從而使所產(chǎn)生的顆粒包含適于通過吸入輸送劑量的可吸收部分。但是，粘附性粉末的解聚通常不徹底，所以當測定通過吸入器輸送的可吸收分數(shù)時，所看到的顆粒尺寸分布與最初的顆粒尺寸分布不匹配，也就是說，分布曲線向較大的顆粒偏移。吸入器的設計在其解聚效率方面變化，因此使用不同設計觀察到的RF/填充量的實際值也將不同。但是，從ー個吸入器到另ー個吸入器的作為比表面積的函數(shù)的最佳RF/填充量是類似的。在本文中使用時，術(shù)語“約”用于表示ー個值包括確定該值所用設備或方法的測定標準偏差。ニ酮哌嗪已經(jīng)用于克服藥學領(lǐng)域中難題(例如藥物不穩(wěn)定性和/或較差的吸收)的ー類藥物遞送劑是2，5-ニ酮哌嗪。2，5-ニ酮哌嗪是由下面的通式I表示的化合物，其中E1和E2獨立地為N或更具體地為ΝΗ。在其他實施方式中，E1和/或E2獨立地為氧或氮，從而使E1和E2取代基中的ー個為氧而另ー個為氮，該式得到取代類似物ニ酮嗎啉；或者當E1和E2都是氧時，該式得到取代類似物ニ酮ニ氧雜環(huán)己烷。
權(quán)利要求
1.一種比表面積小于約67m2/g的ニ酮哌嗪微粒。
2.如權(quán)利要求I所述的ニ酮哌嗪微粒，其中，所述比表面積為約35m2/g到約67m2/g。
3.如權(quán)利要求I所述的ニ酮哌嗪微粒，其中，所述微粒包含藥物或活性剤。
4.如權(quán)利要求3所述的ニ酮哌嗪微粒，其中，所述比表面積小于約62m2/g。
5.如權(quán)利要求4所述的ニ酮哌嗪微粒，其中，所述藥物或活性劑是肽或蛋白質(zhì)。
6.如權(quán)利要求5所述的ニ酮哌嗪微粒，其中，所述肽是內(nèi)分泌激素。
7.如權(quán)利要求6所述的ニ酮哌嗪微粒，其中，所述內(nèi)分泌激素是胰島素、甲狀旁腺激素、降鈣素、胰高血糖素、胰高血糖素樣肽-I、胃泌酸調(diào)節(jié)素、所述內(nèi)分泌激素的類似物或活性片段。
8.如權(quán)利要求I所述的ニ酮哌嗪微粒，其中，所述ニ酮哌嗪是富馬酰基ニ酮哌嗪。
9.ー種干粉，其包含權(quán)利要求7所述的ニ酮哌嗪微粒。
10.一種用于形成在95%的置信限內(nèi)比表面積為約35m2/g到約67m2/g的ニ酮哌嗪微粒的方法，其包括 a)將ニ酮哌嗪溶解在水基溶液中； b)將酸溶液加入所述水基溶液中以便形成混合物； c)調(diào)整制備條件使目標產(chǎn)物微粒具有約為52m2/g的比表面積； d)通過向所述微粒懸浮液添加氨水使所形成的ニ酮哌嗪微粒從所述溶液中沉淀出；以及 e)用去離子水洗滌數(shù)次之后，收集所述沉淀； 其中所述沉淀包含比表面積為約35m2/g到約67m2/g的富馬?；送哙何⒘?。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其進ー步包括在約14°C到約18°C的溫度下培養(yǎng)所述懸浮液的步驟。
12.一種用于形成在95%的置信限內(nèi)比表面積為約35m2/g到約67m2/g的富馬酰基ニ酮哌嗪微粒的方法,其包括將等質(zhì)量的約10. 5重量％的こ酸溶液和約2. 5重量％的富馬?；送哙喝芤涸诩s14°C到約18°C的溫度下通過高剪切混合器進料。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其進ー步包括用氨水溶液使含有ニ酮哌嗪微粒的懸浮液的反應物的PH増大到pH 4. 5。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述調(diào)整包括增大懸浮液中氨的濃度，從而產(chǎn)生約為pH 3. 5到約ρΗ4· 5的pH。
15.ー種將活性劑輸送給需要其的患者的方法，其包括將含有權(quán)利要求5所述微粒的干粉通過所述患者對所述干粉的吸入來給藥。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述活性劑是內(nèi)分泌激素，選自由下列物質(zhì)組成的組胰島素、甲狀旁腺激素、降鈣素、胰高血糖素、胰高血糖素樣肽-I、胃泌酸調(diào)節(jié)素、所述內(nèi)分泌激素的類似物或活性片段。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述患者已診斷患有糖尿病。
18.—種吸入系統(tǒng)，其包含以呼吸為動カ的吸入器和含有權(quán)利要求5所述的微粒的干粉。
全文摘要
本文公開了比表面積小于約67m2/g的二酮哌嗪微粒。所述二酮哌嗪微?？梢允歉获R?；哙翰⑶铱梢园T如胰島素的藥物。
文檔編號A61K9/19GK102647979SQ201080026116
公開日2012年8月22日 申請日期2010年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月12日
發(fā)明者保羅·曼金, 格雷森·W·斯托厄爾, 馬歇爾·L·格蘭特 申請人:曼金德公司