專利名稱：含有1，3，4-惡二唑衍生物的化合物、組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請和發(fā)明公開了含有1，3，4_惡二唑的化合物，所述化合物抑制運輸離子(例如，氯離子)穿過表達(dá)囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)(CFTR)蛋白的細(xì)胞膜。抑制CFTR的化合物及其衍生物和組合物、藥物劑型和使用方法在下面更加詳細(xì)地描述。
背景技術(shù)：
腹瀉通常由多種細(xì)菌、寄生蟲和病毒感染引起，并且腹瀉是缺乏飲用水的地區(qū)的主要威脅。防止暴露于引起腹瀉的病原體是避免感染的唯一途徑。不幸地是，這需要在發(fā)展中國家的環(huán)境衛(wèi)生和營養(yǎng)狀況方面作出很大改善，這種改善不可能在短期內(nèi)發(fā)生。因此，腹瀉持續(xù)威脅第三世界國家并且尤其威脅缺乏健全的免疫反應(yīng)的兒童的健康。腹瀉疾病僅次于呼吸道感染，每年引起大約兩百萬個五歲以下的兒童死亡。許多存活下來的兒童由于感染復(fù)發(fā)和營養(yǎng)不良的影響具有持續(xù)的健康問題。腹瀉疾病也是兒童入院的主要原因，主要是脫水。在發(fā)展中國家，五歲以下的兒童中，每年發(fā)生大約四十億次急性腹瀉或每個兒童發(fā)生大約3. 2次急性腹灣。通常參見www. oneworldhealth. org.網(wǎng)站提供的DiarrhealDiseases Fact Sheet。腹瀉發(fā)作可以是急性的或持續(xù)性的(持續(xù)兩周或兩周以上)。在所有兒童感染性疾病中，認(rèn)為腹瀉疾病通過降低食欲、改變喂養(yǎng)方式和降低營養(yǎng)吸收對生長產(chǎn)生最大的影響。已表明在一生中的頭兩年內(nèi)腹瀉發(fā)作的次數(shù)不僅僅影響生長，還影響健康、認(rèn)知功能和學(xué)業(yè)成績。腹瀉引起死亡的主要原因是脫水。隨著脫水惡化，癥狀從口渴、煩躁、皮膚腫脹降低以及凹眼發(fā)展至意識消失、脈搏快速且無力以及血壓低或不可檢測。腹瀉通常由與其他疾病(例如，瘧疾和HIV)的共感染引起，并且通常是與由這些疾病引起的死亡相關(guān)的共發(fā)病率因素。已確立囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)(CFTR)蛋白在腸毒素介導(dǎo)的分泌性腹瀉疾病和脫水中發(fā)揮關(guān)鍵作用，所述脫水是運輸電解質(zhì)穿過胃腸道內(nèi)的上皮細(xì)胞之后體液損失的結(jié)果。Kunzelmann 和 Mali，(2002)Physiological Rev. 82(1) :245_289。CFTR 是 1480 氨基酸蛋白，所述1480氨基酸蛋白是ATP結(jié)合盒(ABC)轉(zhuǎn)運體家族的成員。CFTR cAMP-活化的Cl—通道主要在哺乳動物的腸、肺、腎臟附近的小管(和皮質(zhì)以及髓質(zhì))、胰腺、睪丸、汗腺和心臟組織中的上皮細(xì)胞的頂點或腔面中表達(dá)，其中，CFTR cAMP-活化的Cl—通道作為Cl (-) /HC03 (-)和Na(+)/H(+)的主要分泌途徑發(fā)揮作用。參見，F(xiàn)ield等人(1974) N. Engl.J. Med. 71 :3299-3303 和 Field 等人(1989) N. Eng. J. Med. 321 :879_883。在分泌性腹瀉中，病原微生物定殖于腸改變了離子運輸、破壞了細(xì)胞緊密連接并且激活了炎癥反應(yīng)。腸毒素大腸桿菌(ETEC)和霍亂弧菌(Vibrio cholerae)產(chǎn)生的腸毒素結(jié)合至腸上皮細(xì)胞的腔面上的受體并且產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)第二信使，所述細(xì)胞內(nèi)第二信使導(dǎo)致CFTR的上調(diào)和分泌帶負(fù)電荷的離子(例如，氯)穿過腸上皮細(xì)胞，這產(chǎn)生分泌鈉和水的驅(qū)動力。上述Kunzelmann (2002)。因此，內(nèi)腔CFTR在分泌性腹瀉和水的過量損失方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，所述水的過量損失導(dǎo)致嚴(yán)重脫水并且如果不治療的話快速發(fā)展至死亡。已經(jīng)提出阻斷運輸離子穿過內(nèi)腔CFTR的通道作為治療分泌性腹瀉和病因上與運輸離子穿過CFTR通道有關(guān)的其他疾病的一種方法。CFTR蛋白中的突變(例如，AF508)引起囊性纖維化(CF)，囊性纖維化是高加索人中最常見的嚴(yán)重遺傳疾病之一,囊性纖維化影響大約1/2，500的個體。Pedemonte等人(2005) J. Clin. Invest. 115(9) :2564_2571。在美國和大多數(shù)歐洲國家，CF基因攜帶者的發(fā)病率為1/20至1/30。CF可影響包括汗腺(在炎熱環(huán)境中大量消耗汗液電解質(zhì))、腸腺(胎糞性腸梗阻)、膽管樹(膽汁性肝硬化)、胰腺(CF患者可以是胰腺不足的并且會需要在飲食中補充酶)以及支氣管腺(伴隨肺氣腫的慢性支氣管肺感染)在內(nèi)的許多器官。激素
(例如，P -腎上腺素激動劑)或毒素(例如，霍亂毒素)導(dǎo)致cAMP增加、cAMP-依賴蛋白激酶的活化以及CFTR Cl—通道的磷酸化，CFTR Cl_通道的磷酸化導(dǎo)致通道打開。細(xì)胞Ca2+的增加也可活化不同的頂膜通道。蛋白激酶C的磷酸化可打開或關(guān)閉頂膜中的Cl—通道。由CFTR介導(dǎo)的液體的運輸還與多囊腎疾病(PKD)有關(guān)。常染色體顯性多囊腎疾病(ADPKD)是最常見的遺傳性腎失調(diào)，個體中的發(fā)病率為I : 1000，并且常染色體顯性多囊腎疾病(ADPKD)的特征是在所有管狀片段中形成局灶性囊腫。Friedman，J. CysticDisease of the Kidney, in PRINCIPLES AND PRACTICE OF MEDICAL GENETICS(A. Emery和 D. Rimoin 編輯)第 1002-1010 頁，Churchill Livingston, Edinburgh, U.K. (1983)；Striker & Striker (1986) Am. J. Nephrol. 6 :161_164。腎外性表現(xiàn)包括肝臟囊腫和胰腺囊腫以及心血管并發(fā)癥。Gabow & Grantham(1997) Polycystic Kidney Disease, in DISEASESOF THE KIDNEY (R. Schrier & C. Gottschalk 編輯)，第 512-560 頁，Little Brown, Boston ；Welling & Grantham(1996)Cystic Diseases of the Kidney, in RENAL PATHOLOGY(C.Tisch & B. Brenner 編輯)第 1828-1863 頁，Lippincott, Philadelphia。研究表明 cAMP介導(dǎo)的氯化物分泌增多提供了電化學(xué)驅(qū)動力，該電化學(xué)驅(qū)動力介導(dǎo)囊性上皮細(xì)胞中的液體分泌。Nakanishi 等人(2001) J. Am. Soc. Nethprol. 12 :719_725。PKD 是末期腎衰竭的主要病因并且是透析和腎移植中常見的現(xiàn)象。PKD可作為發(fā)育異常偶爾出現(xiàn)或可在成人生活中獲得，但是大多數(shù)形式是遺傳的。在所獲得的形式中，單純囊腫可在腎臟中因老齡化、透析、藥物和激素而形成。Rapaport (2007) QJM 100 :1-9 和 Wilson (2004) N. Eng. J. Med. 350 151-164。雖然CFTR抑制劑具有較弱的效力并且缺乏CFTR特異性，但其已被發(fā)現(xiàn)?？诜笛撬幐窳斜诫逶谳^高的微摩爾濃度條件下通過開放通道阻斷機(jī)制抑制CFTR Cl—從細(xì)胞內(nèi)側(cè)傳導(dǎo)(Sheppard & Robinson (1997) J. Physiol. 503 :333-346 ;Zhou 等人(2002) J. Gen.Physiol. 120 :647-662)，在所述較高的微摩爾濃度條件下，所述口服降血糖藥格列苯脲影響 CF 和其他陽離子通道。Rabe 等人(1995)Br. J. Pharmacol. 110 :1280-1281 和 Schultz等人(1999)Physiol. Rev. 79 :S109_S144)。其他非選擇性陰離子運輸抑制劑還通過關(guān)閉位于細(xì)胞內(nèi)位點的孔來抑制CFTR，所述非選擇性陰離子運輸抑制劑包括二苯基氨基-2-羧酸酯(DPC)、5-硝基-2 (3-苯基丙基-氨基)苯甲酸酯(NPPB),氟滅酸和尼氟滅酸。Dawson等人(1999)Physiol. Rev. 79 :S47_S75 ；McCarty (2000) J. Exp. Biol. 203 :1947-1962, Cai 等人(2004) J. Cyst. Fibrosis 3:141-147。因此，高親和性CFTR抑制劑可在分泌性腹瀉、囊性腎疾病和其他報道的由功能性CFTR介導(dǎo)的相關(guān)疾病的療法方面具有臨床應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用于治療腹瀉的化合物、組合物和方法中的一種或一種以上。在一種實施方式中，本發(fā)明提供下式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或互變異構(gòu)體
權(quán)利要求
1.一種下式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或互變異構(gòu)體
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中，所述化合物在T84分析中表現(xiàn)出IC5tl小于30PM。
3.如上述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中，所述化合物在FRT分析中表現(xiàn)出在20 u M條件下抑制作用大于30%。
4.如上述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中，所述化合物在T84分析中表現(xiàn)出在50 u M條件下抑制作用大于35%，條件是所述化合物的IC5tl不大于30 u M。
5.如上述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中，R為氫或甲基。
6.如上述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中，R6為氫。
7.如上述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中，R3和R5分別獨立地為鹵素，并且，R4為氫或輕基。
8.如上述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中，R4為羥基。
9.如上述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中，p為0或I。
10.如上述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中，R2為氫或甲基。
11.如權(quán)利要求I至5中任一項所述的化合物，其中，R3、R5和R6分別為氫；并且，R4為磺?；被?。
12.如權(quán)利要求I至5中任一項所述的化合物，其中，R3、R4和R6分別為氫；并且，R5為磺?；被?br> 13.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中，R1和R2通過與其連接的氮原子連接在一起形成雜環(huán)或取代雜環(huán)。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中，雜環(huán)被烷基、取代烷基、芳基或取代芳基取代。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中，取代烷基被芳基取代。
16.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中，取代芳基被鹵代烷基取代。
17.如上述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中，R1為烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中，取代烷基被芳基取代。
19.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中，取代芳基被齒素、燒基、取代燒基、燒氧基、取代烷氧基、芳氧基或芳基取代。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中，取代烷基被鹵素或芳基取代。
21.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中，取代烷氧基被鹵素或芳基取代。
22.如權(quán)利要求I所述的化合物,所述化合物由下式II來表示
23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中，p為0或I。
24.如權(quán)利要求22或23所述的化合物，其中，R為氫或甲基。
25.如權(quán)利要求22至24中任一項所述的化合物，其中，R2為氫或甲基。
26.如權(quán)利要求22至25中任一項所述的化合物，其中，p為1，并且，R1為取代烷基或取代芳基。
27.如權(quán)利要求22至26中任一項所述的化合物，其中，R1為被鹵素、烷基、取代烷基、芳氧基、取代烷氧基或芳基取代的取代芳基。
28.如權(quán)利要求22至26中任一項所述的化合物，其中，R1為被芳基取代的取代烷基。
29.如權(quán)利要求22至26中任一項所述的化合物，其中，R1為取代苯基。
30.如權(quán)利要求22所述的化合物,其中,p為0或I;R為氫或甲基,為被芳基或取代芳基取代的取代燒基，所述取代芳基被齒素、燒基、取代燒基、芳氧基、取代燒氧基或芳基取代；并且，R2為氫或甲基。
31.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中，R1和R2通過與其連接的原子連接在一起形成雜環(huán)或取代雜環(huán)。
32.如權(quán)利要求31所述的化合物，其中，所述取代雜環(huán)為取代哌啶或取代哌嗪。
33.如權(quán)利要求I所述的化合物，所述化合物由下式III表示
34.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中，R為氫或甲基。
35.如權(quán)利要求33或34所述的化合物，其中，p為O或I。
36.如權(quán)利要求33至35中任一項所述的化合物，其中，R2為氫或甲基。
37.如權(quán)利要求33至36中任一項所述的化合物，其中，p為1，并且，R1為芳基或取代芳基。
38.如權(quán)利要求33至37中任一項所述的化合物，其中，R1為取代苯基。
39.如權(quán)利要求33至37中任一項所述的化合物，其中，R1為被鹵素、烷基、取代烷基或芳氧基取代的取代芳基。
40.如權(quán)利要求33所述的化合物,其中,p為0或I;R為氫或甲基；R1為芳基或被鹵素、烷基、取代烷基或芳氧基取代的取代芳基；并且，R2為氫或甲基。
41.如權(quán)利要求33至40任一項所述的化合物，其中，R4和R5獨立地選自氫或磺?；被?。
42.如權(quán)利要求33所述的化合物,其中,p為0或I;R為氫或甲基,為芳基或取代芳基；R2為氫或甲基；R4為氫；并且，R5為磺酰基氨基。
43.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中，p為0或I;R為氫或甲基；R1為芳基或取代芳基；R2為氫或甲基；R5為氫；并且，R4為磺酰基氨基。
44.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中，R1和R2通過與其連接的原子連接在一起形成雜環(huán)或取代雜環(huán)。
45.如權(quán)利要求44所述的化合物，其中，所述取代雜環(huán)為取代哌啶環(huán)或取代哌嗪環(huán)。
46.如權(quán)利要求I所述的化合物，所述化合物由下式IV表示
47.如權(quán)利要求46所述的化合物，其中，X為CH。
48.如權(quán)利要求46或47所述的化合物，其中，X為N。
49.如權(quán)利要求46至48中任一項所述的化合物，其中，R6為氫。
50.如權(quán)利要求46至49中任一項所述的化合物，其中，R3和R5分別獨立地為鹵素,并且，R4為輕基。
51.如權(quán)利要求46至48中任一項所述的化合物，其中，R3>R4和R6分別為氫；并且，R5為磺?；被?。
52.如權(quán)利要求46至48中任一項所述的化合物，其中，R3>R5和R6分別為氫；并且，R4為磺酰基氨基。
53.如權(quán)利要求46至52中任一項所述的化合物，其中，R1為烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。
54.如權(quán)利要求46至53中任一項所述的化合物，其中，R1為被芳基或取代芳基取代的取代烷基，所述取代芳基被取代烷基取代。
55.ー種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，所述化合物選自下組 5- (3，5- ニ氯-4-羥苯基)-N- (3-(三氟甲氧基)芐基)-I，3，4-惡ニ唑-2-羧酰胺； 5- (3，5- ニ氯-4-羥苯基)-N- (4-苯氧基芐基)-I，3，4-惡ニ唑-2-羧酰胺； (4-芐基哌啶-I-基)(5-(3，5-ニ氯-4-羥苯基)-1，3，4-惡ニ唑-2-基)甲酮；(5-(3，5_ ニ氯-4-羥苯基)-1，3，4_惡ニ唑-2-基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-I-基)甲酮； N- (4-叔丁基芐基)-5- (3，5- ニ氯-4-羥苯基)-I，3，4-惡ニ唑-2-羧酰胺； N- ニ苯甲基-5- (3，5- ニ氯-4-羥苯基)-1，3，4-惡ニ唑-2-羧酰胺； N- (4-苯氧基芐基)-5- (3-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1，3，4-惡ニ唑-2-羧酰胺； N- (3- (5- (4-芐基哌啶-I-羰基)- I，3，4-惡ニ唑-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺； N- (4-叔丁基芐基)-5- (3-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1，3，4-惡ニ唑-2-羧酰胺；N- (3，4- ニ氯芐基)-N-甲基-5- (3-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-I，3，4-惡ニ唑-2-羧酰胺； I，I，1_ ニ氣 _N- (3- (5- (4- (3- (ニ氣甲基)苯基)喊嚷 _1_ 擬基)-1，3,4-惡 _.唑-2-基)苯基)甲磺酰胺； 5- (3，5- ニ氯-4-羥苯基)-N- (3，4- ニ氯芐基)-N-甲基-1，3，4-惡ニ唑-2-羧酰胺； 5- (3，5- ニ氯-4-羥苯基)-N-甲基-N- (3-苯氧基芐基)-I，3，4-惡ニ唑-2-羧酰胺； 5- (3，5- ニ氯-4-羥苯基)-N- (3-苯氧基芐基)-I，3，4-惡ニ唑-2-羧酰胺； 5- (3，5- ニ氯-4-羥苯基)-N- (2，2- ニ苯基こ基)-I，3，4-惡ニ唑-2-羧酰胺； N- (3-(芐氧基)芐基)-5- (3，5- ニ氯-4-羥苯基)-I，3，4-惡ニ唑-2-羧酰胺； N- (3，4- ニ氯芐基)-N-甲基-5- (4-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-I，3，4-惡ニ唑-2-羧酰胺； N- (4-(芐氧基)芐基)-5- (3，5- ニ氯-4-羥苯基)-I，3，4-惡ニ唑-2-羧酰胺； N-(聯(lián)苯-3-基甲基)-5- (3，5- ニ氯-4-羥苯基)-I，3，4-惡ニ唑-2-羧酰胺； N- (4-叔丁基芐基)-5- (4-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1，3，4-惡ニ唑-2-羧酰胺；·5- (3，5- ニ氯-4-羥苯基)-N- (3-氟-5-(三氟甲基)芐基)-I，3，4-惡ニ唑-2-羧酰胺； ·5- (3，5- ニ氯-4-羥苯基)-N- (4-(三氟甲氧基)芐基)-I，3，4-惡ニ唑-2-羧酰胺； N- (4-苯氧基芐基)-5- (4-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1，3，4-惡ニ唑-2-羧酰胺； ·5- (3，5- ニ氯-4-羥苯基)-N- (4-氟-3-(三氟甲基)芐基)-I，3，4-惡ニ唑-2-羧酰胺； ·1，1，1_三氟-N-(4-(5-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-I-羰基)-1，3，4_惡ニ唑-2-基)苯基)甲磺酰胺；以及 N-(I-(4-氯代苯基)こ基)-5-(3，5- ニ氯-4-羥苯基)-1,3,4-惡ニ唑-2-羧酰胺。
56.—種組合物，所述組合物含有權(quán)利要求I至55中任一項所述的化合物；以及載 體。
57.ー種藥物組合物，所述藥物組合物含有權(quán)利要求I至55中任一項所述的化合物；以及藥學(xué)上可接受的載體。
58.ー種治療有此需要的動物體內(nèi)的腹瀉的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求I至55中任一項所述的化合物或有效量的權(quán)利要求57所述的組合物給藥于所述動物，從而治療腹瀉。
59.如權(quán)利要求58所述的方法，其中，所述組合物以適于ロ服給藥、管腔內(nèi)給藥或通過栓劑給藥的藥物劑型進(jìn)行給藥。
60.如權(quán)利要求59所述的方法，其中，所述藥物劑型是持續(xù)釋放劑型。
61.如權(quán)利要求58至60中任一項所述的方法，其中，所述動物為人類患者或家畜。
62.如權(quán)利要求58至61中任一項所述的方法，其中，所述腹瀉為分泌性腹瀉。
63.如權(quán)利要求58至62中任一項所述的方法，其中，所述腹瀉選自感染性腹瀉、炎癥性腹瀉和與化療有關(guān)的腹瀉。
64.如權(quán)利要求58至63中任一項所述的方法，所述方法還包括將有效量的ロ服葡萄糖電解質(zhì)溶液或有效量的微量營養(yǎng)素給藥于所述動物。
65.ー種治療有此需要的動物體內(nèi)的多囊腎疾病(PKD)的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求I至55中任一項所述的化合物或有效量的權(quán)利要求57所述的組合物給藥于所述動物，從而治療PKD。
66.ー種治療動物體內(nèi)的疾病的方法，所述疾病對功能性囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)(CFTR)多肽的抑制起反應(yīng)，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求I至55中任一項所述的化合物或有效量的權(quán)利要求57所述的組合物給藥于有此需要的動物，從而治療所述疾病。
67.如權(quán)利要求66所述的方法，其中，所述化合物抑制通過CFTR運輸鹵素離子。
68.如權(quán)利要求66或67所述的方法，其中，所述疾病選自分泌性腹瀉、炎癥性腹瀉、炎性腸病、感染性腹瀉、多囊腎疾病(PKD)、心律失常、男性不育癥和與新血管形成有關(guān)的疾病。
69.ー種抑制運輸鹵素離子穿過表達(dá)功能性囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)(CFTR)多肽的哺乳動物細(xì)胞膜的方法，所述方法包括使CFTR多肽與有效量的權(quán)利要求I至55中任ー項所述的化合物或有效量的權(quán)利要求57所述的組合物接觸，從而抑制鹵素離子的運輸。
70.如權(quán)利要求69所述的方法，其中，所述鹵素離子為F_、C1_或Br_中的至少ー種。
71.如權(quán)利要求70所述的方法，其中，所述鹵素離子為Cl—。
72.如權(quán)利要求69至71中任一項所述的方法，其中，所述功能性CFTR是野生型全長CFTR。
73.如權(quán)利要求69至72中任一項所述的方法，其中，所述哺乳動物細(xì)胞為上皮細(xì)胞、內(nèi)腔上皮細(xì)胞或腎臟細(xì)胞。
74.如權(quán)利要求69至73中任一項所述的方法，其中，所述哺乳動物細(xì)胞為腸上皮細(xì)胞或結(jié)腸上皮細(xì)胞。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療動物體內(nèi)的疾病的組合物和方法，所述疾病對功能性囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)(CFTR)多肽的抑制起反應(yīng)，所述方法包括將有效量的本發(fā)明定義的化合物(包括表1至表2中列舉的那些化合物和式I至式IV所包括的那些化合物)或含有這些化合物的組合物給藥于有此需要的哺乳動物，從而治療所述疾病。本發(fā)明尤其涉及治療腹瀉和多囊腎疾病的方法。
文檔編號A61K31/41GK102802623SQ201080026581
公開日2012年11月28日 申請日期2010年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月20日
發(fā)明者邁克爾·杰弗里·尼爾·羅素, 凱文·詹姆斯·多伊爾 申請人:人類健康研究所