專利名稱：取代的-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的制作方法
取代的-1 ’ 3’ 8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2’ 4- 二酮
背景技術(shù)：
氧對細(xì)胞和組織的不足遞送與貧血和缺血相關(guān)，所述貧血定義為血液的攜氧能力中的缺陷，在所述缺血中血液供應(yīng)中的限制由血管收縮或阻塞引起。貧血可以由紅細(xì)胞喪失 (出血)、過度紅細(xì)胞破壞(溶血)或紅細(xì)胞生成(來自骨髓中發(fā)現(xiàn)的前體的紅細(xì)胞生產(chǎn)) 中的缺陷引起。貧血的癥狀可以包括虛弱、頭暈、疲勞、蒼白、認(rèn)知功能受損和生活質(zhì)量的全面下降。慢性和/或嚴(yán)重貧血可以導(dǎo)致心肌、腦或外周缺血的加劇且導(dǎo)致心力衰竭。缺血定義為氧對組織或器官的絕對或相對短缺，并且可以起因于病癥例如動脈粥樣硬化、糖尿病、 血栓栓塞、低血壓等。心臟、腦和腎對于由低血液供應(yīng)引起的缺血應(yīng)激特別敏感。用于貧血的主要藥理學(xué)治療是重組人促紅細(xì)胞生成素(EPO)的某些變體的施用。 對于與腎疾病相關(guān)的貧血、化學(xué)療法誘導(dǎo)的貧血、來自HIV治療的貧血或由于失血的貧血， 施用重組EPO以增強(qiáng)激素的供應(yīng)，校正紅細(xì)胞的短缺且增加血液的攜氧能力。EPO替代不總是足以刺激最佳紅細(xì)胞生成(例如在具有鐵加工缺陷的患者中)且具有相關(guān)危險(xiǎn)。低氧誘導(dǎo)因子(HIF)已鑒定為對低氧的細(xì)胞應(yīng)答的主要調(diào)節(jié)物。HIF是由高度調(diào)節(jié)的α -亞單位(HIF- α )和組成性表達(dá)的β -亞單位(HIF- β，也稱為ARNT或芳烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)組成的異二聚基因轉(zhuǎn)錄因子。據(jù)報(bào)道HIF靶基因與紅細(xì)胞生成(例如促紅細(xì)胞生成素(EPO)和EPO受體)、糖酵解和血管發(fā)生(例如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF))的各個(gè)方面相關(guān)。關(guān)于涉及鐵吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用以及血紅素合成的蛋白質(zhì)的基因也是HIF的靶。在正常氧合下，HIF-α是在與分子氧反應(yīng)中的底物，這通過稱為PHD_1 (EGLN2，或產(chǎn)蛋異常9同系物2 PHD2 (EGLNl)和PHD3 (EGLNIB)的鐵(II) _、2_酮戊二酸和抗壞血酸鹽依賴性雙加氧酶家族催化。HIF-α的脯氨酸殘基是羥基化的(例如HIF-I α的ftx)-402和 Pro-564)，并且所得到的產(chǎn)物是腫瘤抑制蛋白von-Hippel Lindau的靶，其為涉及蛋白質(zhì)泛素化的E3泛素連接酶多蛋白復(fù)合物的組分。在低氧合下，HIF-α羥化反應(yīng)有效性較差，并且HIF-α可用于與HIF-β 二聚化。HIF 二聚體易位至細(xì)胞核，在其中它們與HIF靶基因的低氧應(yīng)答性增強(qiáng)子元件結(jié)合。已知HIF的細(xì)胞水平在低氧條件下和暴露于低氧模擬試劑后增加。后者包括但不限于特定金屬離子(例如鈷、鎳、錳)、鐵螯合劑(例如去鐵胺)和2-酮戊二酸鹽 (2-ketoglurate)類似物(例如N-草酰甘氨酸)。本發(fā)明的化合物抑制HIF脯氨酰羥化酶 (PHD-l、PHD-2、PHD-3)，并且還可以作用于調(diào)節(jié)HIF水平。這些化合物因此具有用于治療和 /或預(yù)防在其中需要HIF調(diào)節(jié)的病癥或狀況例如貧血和缺血的功用。作為重組促紅細(xì)胞生成素治療的替代方案，本發(fā)明的化合物提供用于貧血管理的更簡單和更廣泛方法。國際專利公開號WO 2008/030412(國際申請日2007年9月4日)示例用作用于治療阿爾茨海默氏病的螺哌啶β-分泌酶抑制劑的乙內(nèi)酰脲螺哌啶化合物。發(fā)明概述
本發(fā)明涉及抑制HIF脯氨酰羥化酶的式IA化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、或其立體異構(gòu)體、或其立體異構(gòu)體的藥學(xué)可接受的鹽的化合物
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、或其立體異構(gòu)體、或其立體異構(gòu)體的藥學(xué)可接受的鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自氫、芳基(Ctl-C6)烷基、雜環(huán)基(Ctl-C6)烷基、Cchici ^ C0-I0 ^ 、芳^ c0_10 ^ ^ (C3_8)雜環(huán): c0_10 : 禾口 C0_10 基氧基羰基氨基羰基Cchici烷基；其中R2任選由1、2、3或4個(gè)R6取代基取代。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R6選自鹵素，(羰基I1C1 -10焼基，Il-IO 烷基(羰基) 0-1^0-10 焼基，烷基(羰基) 0-1 芳基Ctl -10焼基，烷基(羰基) 0-1^3-8 環(huán)烷基Ctl -10焼基，C0-I0焼基(羰基)0-1 (C3-8)雜環(huán)基C0 -10焼基， C0-I0焼基(羰基)0-1 (C3-8雜環(huán)焼基C0 -10焼基， C0-I0 ^( ^ ) 0-1^0-10 ^ ' C3_8環(huán)烷基Ctl-10 ^( ^ ) 0-1^0-10 C3_8雜環(huán)基Cchici烷基氨基(羰基)O^1Cq -10焼基， C3_8雜環(huán)烷基Cchici烷基氨基(羰基)O^1Cq -10焼基， 芳基 H)- ο 烷基氨基(羰基)CH1C 0-10焼基， C1^o烷氧基(羰基) 0-1^0-10 焼基， 羧基 CQ-IO焼基， 幾基方基， 羧基C3_8環(huán)烷基， 羧基c3_8雜環(huán)基， 羧基c3_8雜環(huán)烷基，Il-IO烷氧基， Il-IO 烷基氧基Ctl -10焼基，羥基 CQ-IO焼基，氧代，和氰基；其中R6任選由1、2、3或4個(gè)取代基R7取代。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自氫和-C1-Cltl烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自氫和-C1-Cltl烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中在R3中的雜環(huán)基選自氮雜苯并咪唑、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并 唑基、咔唑基、咔啉基、苯并二氫吡喃基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、噴哚基、indolazinyl、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異_唑基、萘啶基、 二唑基、 唑基、 唑啉、異 唑啉、氧雜環(huán)丁烷基、批喃基、批嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、 喹喔啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁烷基、吖丙啶基、1，4- 二嚷烷基、六氫氮雜萆基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、 嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并《唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異β唑基、二氫異噻唑基、二氫 二唑基、 二氫嘧唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、亞甲二氧基苯甲?；?、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫喹啉基、 2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并-1，4-二_烯基、咪唑并(2，1-b) (1, 3)噻唑和苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基，其中R3任選由一個(gè)或多個(gè)取代基R6取代。
7.化合物，其選自3-聯(lián)苯基-4-基-1-(4-羥基嘧啶-2-基)-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]_1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；3-聯(lián)苯基-4-基_8-[ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-吡啶-2-基-1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸烷-2，4- 二酮；1-(4-羥基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-苯基-1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸烷-2，4- 二酮；3-聯(lián)苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺W. 5] 癸烷-2，4- 二酮；2-{3-聯(lián)苯基-4-基-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸-l-基}異煙酸；3-聯(lián)苯基-4-基-1-(6-氟吡啶-2-基)-8-[ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]_1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；6- {3-聯(lián)苯基-4-基-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸-l-基}煙腈；3-聯(lián)苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-吡啶-4-基-1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸烷-2，4- 二酮；3-聯(lián)苯基-4-基-1-(6-羥基噠嗪-3-基)-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]_1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；3-聯(lián)苯基-4-基-1-(5-羥基嘧啶-2-基)-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]_1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；3-聯(lián)苯基-4-基-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；3-聯(lián)苯基-4-基-1-(6-羥基吡啶-2-基)-8-[ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]_1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；甲基6- {3-聯(lián)苯基-4-基-8-[ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-1-基}吡啶-2-羧酸酯；6- {3-聯(lián)苯基-4-基-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸-l-基}吡啶-2-羧酸；1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3- -(協(xié)-四唑-5-基) 苯基]-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；1-(4-羥基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-W-(IV-四唑-5-基)苯基]-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；4-{1- (4-羥基嘧啶-2-基)-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基}苯甲酸；3-聯(lián)苯基-4-基_8-[ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-吡啶-3-基-1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸烷-2，4- 二酮；叔丁基(2- {[3-聯(lián)苯基-4-基-1- (4-甲氧基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-8-基]甲基}-IH-咪唑-1-基)乙酸酯；叔丁基(2- {[3-聯(lián)苯基-4-基-1- (4-甲氧基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-8-基]甲基}-W-咪唑-1-基)乙酸酯；(2-{[3-聯(lián)苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸-8-基]甲基}-LY-咪唑-1-基)乙酸；3- (2- {[3-聯(lián)苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺 [4.5]癸-8-基]甲基}-LY-咪唑-1-基)丙酸；(2- {[3-聯(lián)苯基-4-基-1-(4-羥基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5] 癸-8-基]甲基}-LY-咪唑-1-基)乙酸；3-(2-{[3-聯(lián)苯基-4-基-1-(4-羥基嘧啶-2-基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜螺 [4.5]癸-8-基]甲基}-LY-咪唑-1-基)丙酸；4-{1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基}芐腈；乙基4-{1-(4_甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]_2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基}苯甲酸酯；3-聯(lián)苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(2-噻吩基)_1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸烷-2，4- 二酮；3-聯(lián)苯基-4-基-8- [ (3-溴吡啶-2-基)甲基]-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；3-聯(lián)苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；3-聯(lián)苯基-4-基-8-[ (3-溴吡啶-2-基)甲基]-1-(4-羥基嘧啶-2-基)-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；4-[8- [ (3-溴吡啶-2-基)甲基]-1- (4-羥基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基]-N-苯基苯甲酰胺；3-聯(lián)苯基-4-基-1-(4-羥基嘧啶-2-基)-8-[ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]_1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；4-[8- [ (3-溴吡啶-2-基)甲基]-1-(4-羥基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基]環(huán)丙基苯甲酰胺；3-聯(lián)苯基-4-基_8-[ (3-溴吡啶-2-基)甲基]-1-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸烷-2，4- 二酮；3-聯(lián)苯基-4-基-8- [ (3-溴吡啶-2-基)甲基]-1-(4-羥基吡啶-2-基)-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；叔丁基2- {[3-聯(lián)苯基-4-基-1- (4-甲氧基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-8-基]甲基}煙酸酯；2-{[3-聯(lián)苯基-4-基-1-(4-羥基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5] 癸-8-基]甲基}煙酸；3-聯(lián)苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-(LY-四唑-5-基甲基)-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；2-{[3-聯(lián)苯基-4-基-1- (4-甲氧基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5] 癸-8-基]甲基}煙腈；3-聯(lián)苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8- {[3-(L7-四唑-5-基)吡啶-2-基] 甲基} -1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；3-聯(lián)苯基-4-基-1-(2-羥基嘧啶-4-基)-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]_1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；3-聯(lián)苯基-4-基-1-(3-羥基吡啶-2-基)-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]_1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；4'-{1-(6-羥基嘧啶-4-基)-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基}聯(lián)苯基-4-羧酸；3-聯(lián)苯基-4-基-1-(5-羥基吡嗪-2-基)-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]_1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；丁基4- {[3-聯(lián)苯基-4-基-1- (4-羥基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸-8-基]甲基}-I-H-咪唑-5-羧酸酯；丁基4- {[3-聯(lián)苯基-4-基-1- (4-甲氧基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-8-基]甲基}-I-H-咪唑-5-羧酸酯；丁基4- {[3-聯(lián)苯基-4-基-1- (6-甲氧基嘧啶-4-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-8-基]甲基}-I-H-咪唑-5-羧酸酯；.3-聯(lián)苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(5_甲基-I-V-咪唑-4-基)甲基]-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；.4-{[3-聯(lián)苯基-4-基-1- (4-甲氧基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5] 癸-8-基]甲基} -I-H-咪唑-5-羧酸；.4- [ (3-聯(lián)苯基-4-基-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-8-基)甲基]-I-H-咪唑-5-羧酸；.4- {[3-聯(lián)苯基-4-基-1-(6-羥基嘧啶-4-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5] 癸-8-基]甲基} -I-H-咪唑-5-羧酸；.3-聯(lián)苯基-4-基-1-(6-羥基嘧啶-4-基)-8-[(5_甲基+H-咪唑-4-基)甲基]-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；.2-{[3-聯(lián)苯基-4-基-1-(6-羥基嘧啶-4-基)-2，4- 二氧代-1,3,8-三氮雜螺[4. 5] 癸-8-基]甲基}煙酸；.3-聯(lián)苯基-4-基-1-(4，6-二羥基嘧啶-2-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；.3-聯(lián)苯基-4-基-1-(4-羥基-6-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3_甲基吡啶_2_基)甲基]-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；..3-聯(lián)苯基-4-基-1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3_甲基吡啶_2_基)甲基]-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；.3-聯(lián)苯基-4-基-1-(2-羥基吡啶-4-基)-8-[ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]_1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；.2- {3-聯(lián)苯基-4-基-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸-l-基}嘧啶-4-羧酸；.6- {3-聯(lián)苯基-4-基-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸-l-基}煙酸;甲基4’ - {8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基}聯(lián)苯基-4-羧酸酯；甲基4- [ (3-聯(lián)苯基-4-基-2，4- 二氧代-1-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮雜螺[4. 5] 癸-8-基)甲基]-I-H-咪唑-5-羧酸酯；.4，-{8-[ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸-3-基}聯(lián)苯基-4-羧酸；.4-[ (3-聯(lián)苯基-4-基-2，4- 二氧代-1-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸_8_基) 甲基]-I-V-咪唑-5-羧酸；.5-(4- {8- [ (3-羧基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-I-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基}苯基)吡啶-2-羧酸；.4，-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸-3-基}聯(lián)苯基-3-羧酸；(4’ - {8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1-嘧啶-2-基_1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸-3-基}聯(lián)苯基-4-基)乙酸；·3-聯(lián)苯基-4-基_8-[ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-嘧啶-4-基-1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸烷-2，4- 二酮；·2-(4-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基}苯基)環(huán)丙烷羧酸；·8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3- '-丙酰聯(lián)苯基-4-基)-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；·1-(6-羥基嘧啶-4-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]-3-(4’ -丙酰聯(lián)苯基-4-基)-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；·3-聯(lián)苯基-4-基-1-甲基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1，3，8-三氮雜螺[4.5] 癸烷-2，4- 二酮；叔丁基(3-聯(lián)苯基-4-基-2，4- 二氧代-1-吡嗪-2-基-1，3，8-三氮雜螺[4. 5] 癸-8-基)乙酸酯；(3-聯(lián)苯基-4-基-2，4- 二氧代-1-吡嗪-2-基-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸_8_基) 乙酸；(3-聯(lián)苯基-4-基-2，4- 二氧代-1-嘧啶-5-基-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸_8_基) 乙酸；(3-聯(lián)苯基-4-基-2，4- 二氧代-1-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸_8_基) 乙酸；[3-聯(lián)苯基-4-基-1- (4-甲氧基嘧啶-2-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5] 癸-8-基]乙酸；·2，2’-(3-聯(lián)苯基-4-基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷_1，8-二基)二乙酸；[3-聯(lián)苯基-4-基-1- (2-乙氧基-2-氧代乙基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5] 癸-8-基]乙酸；3-聯(lián)苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2，4- 二酮；(3-聯(lián)苯基-4-基-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-8-基)乙酸；乙基3-聯(lián)苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-6-羧酸酯；乙基3-聯(lián)苯基-4-基-1-(4-羥基嘧啶-2-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-6-羧酸酯；3-聯(lián)苯基-4-基-1-(4-羥基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]_2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-6-羧酸；3-聯(lián)苯基-4-基_8-[ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸烷-6-羧酸；乙基3-聯(lián)苯基-4-基-1-(6-羥基嘧啶-4-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-6-羧酸酯；3-聯(lián)苯基-4-基-1- (6-羥基嘧啶-4-基)-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]_2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-6-羧酸；3-聯(lián)苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1-嘧啶-2-基-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-6-羧酸；乙基3-聯(lián)苯基-4-基-1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-6-羧酸酯；乙基3-聯(lián)苯基-4-基-1-(6-羥基嘧啶-4-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-6-羧酸酯；3-聯(lián)苯基-4-基-1-(6-羥基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]_2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-6-羧酸；3-聯(lián)苯基-4-基-1-(6-羥基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]_2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸烷-6-羧酸；乙基[({3-聯(lián)苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-6-基}羰基)氨基]乙酸酯；叔丁基[({3-聯(lián)苯基-4-基-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-6-基}羰基)氨基]乙酸酯；[({3-聯(lián)苯基-4-基-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺 [4.5]癸_6_基}羰基)氨基]乙酸；2- [ ({3-聯(lián)苯基-4-基-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-1-基}羰基)氨基]-2-甲基丙酸；(2R) -2- [ ({3-聯(lián)苯基-4-基-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-l-基}羰基)氨基]丙酸；(2S) -2- [ ({3-聯(lián)苯基-4-基-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-1-基}羰基)氨基]丙酸；N- ({3-聯(lián)苯基-4-基-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-1-基}羰基)-L-絲氨酸；4-{3-聯(lián)苯基-4-基-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸-1-基}-4-氧代丁酸；4’ -{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基}聯(lián)苯基-4-羧酸；4’ -{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基} -2-甲基聯(lián)苯基-4-羧酸；4’ -{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基}-3_甲基聯(lián)苯基-4-羧酸；2-氟_4’-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]_2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基}聯(lián)苯基-4-羧酸；2-甲基-4’ - {8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1-吡嗪-2-基-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基}聯(lián)苯基-4-羧酸；2-甲基-4’-{1-(6-甲基吡嗪-2-基)-8-[(3_甲基吡啶-2-基)甲基]_2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基}聯(lián)苯基-4-羧酸；·4，- {1- (6-甲基吡嗪-2-基)-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1,3, 8-H氮雜螺[4. 5]癸-3-基}聯(lián)苯基-4-羧酸；2-甲基-4’-[8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基]聯(lián)苯基-4-羧酸；4’ - [8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基]聯(lián)苯基-4-羧酸；2-甲基-4’-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]_2，4-二氧代-1- -(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基}聯(lián)苯基-4-羧酸；1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3- [4' - (\H~ 口比唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]-1，3，8 -三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；1-(6-羥基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3- [4' - {IH-吡唑_5_基) 聯(lián)苯基-4-基]-1，3，8 -三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3- [4' - (5-氧代吡唑烷-3-基)聯(lián)苯基-4-基]-1，3，8 -三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；1-(6-羥基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3- [4' -(1嗎啉-4-基) 聯(lián)苯基-4-基]-1，3，8 -三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮；4- (6- {3- (4-溴苯基)-8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-1-基}嘧啶-4-基)苯甲酸；4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1-嘧啶-4-基-1，3，8-三氮雜螺 [4. 5]癸_3_基}聯(lián)苯基-4-羧酸；甲基2-甲基-4’-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4_ 二氧代-1-嘧啶-4-基-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基}聯(lián)苯基-4-羧酸酯；2-甲基-4’- {8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1-嘧啶-4-基-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基}聯(lián)苯基-4-羧酸；2-甲基-4’-[8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1- -甲基嘧啶-4-基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基]聯(lián)苯基-4-羧酸；2-甲基-4’ - {8- [ (3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4- 二氧代-1-噠嗪-3-基-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基}聯(lián)苯基-4-羧酸；4-(5-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]_2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基}-吡啶-2-基)苯甲酸；4-(5-{1-(4_甲氧基嘧啶-2-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]_2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基}_吡啶-2-基)苯甲酸；4-(5-{8-[(4_甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基}_吡啶-2-基)苯甲酸；4-(5-{8-[(4_羥基吡啶-2-基)甲基]-1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基}-吡啶-2-基)苯甲酸；4-(5-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]_2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基}-吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酸；4-(5-{1-(4_甲氧基嘧啶-2-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]_2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜螺[4. 5]癸-3-基}-吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酸；3-甲基-4-(5-{8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，4-二氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，8_三氮雜螺[4. 5]癸-3-基}-吡啶-2-基)苯甲酸；3-氟-4-(5-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶_2_基)甲基]_2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜螺W. 5]癸-3-基}吡啶-2-基)-3-苯甲酸；或其藥學(xué)可接受的鹽、或其立體異構(gòu)體、或其立體異構(gòu)體的藥學(xué)可接受的鹽。
8.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
9.增強(qiáng)哺乳動物中促紅細(xì)胞生成素的內(nèi)源生產(chǎn)的方法，其包括給所述哺乳動物施用對于增強(qiáng)促紅細(xì)胞生成素的內(nèi)源生產(chǎn)有效的量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
10.用于預(yù)防或治療哺乳動物中的貧血的方法，其包括給所述哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
11.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療由HIF脯氨酰羥化酶介導(dǎo)的狀況的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作HIF脯氨酰羥化酶抑制劑的取代的-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，以治療貧血和類似狀況。
文檔編號A61K31/44GK102459278SQ201080026680
公開日2012年5月16日 申請日期2010年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月16日
發(fā)明者J. 黑爾 J., M. 皮爾斯 J., 瓦查爾 P., 苗 S. 申請人:默沙東公司