專利名稱：用含治療劑的包埋納米顆粒包衣的非植入醫(yī)療設(shè)備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體涉及將藥物給予體腔中目標(biāo)位點(diǎn)的醫(yī)療設(shè)備。更具體地，本發(fā)明涉及用一種或多種藥物的納米載體包衣的可膨脹藥物遞送氣囊，用于有效遞送所述一種或多種藥物到血管中的靶位置。
背景技術(shù)：
植入式藥物遞送醫(yī)療設(shè)備用于局部遞送藥物到血管內(nèi)靶位置。藥物洗脫氣囊 (DEB)為一種這類植入式藥物遞送醫(yī)療設(shè)備。盡管廣泛使用，DEB要使用聚合物以在所述 DEB表面裝載所述藥物。所用聚合物可造成所述靶位置的炎癥。為了避免所述聚合物造成的炎癥，所述藥物可裝載在所述DEB的表面而不使用所述聚合物。但是，本領(lǐng)域已知的無聚合物方法是基于對(duì)所述DEB的表面修飾。此外，所述DEB很短暫接觸所述血管的靶位置，一般持續(xù)30-90秒。裝載在所述 DEB上的所需藥物量可不在該短時(shí)間內(nèi)從所述DEB表面釋放。因此，與實(shí)際需要遞送的藥物量相比，所述DEB上必須裝載更多量的所述藥物。由于所述DEB上裝載更多量的所述藥物， 因此在所述DEB退出所述靶位置后大量所述藥物可能殘留在所述DEB的表面上。所述DEB 從所述血管退出時(shí)殘留在所述DEB上的藥物可在血流中被沖走，因此產(chǎn)生不良副作用。此外，當(dāng)前DEB用微米級(jí)藥物顆粒包衣。所述藥物的微米級(jí)顆粒可能不能在所述靶位置有效穿透組織。因此，所述當(dāng)前DEB可能不能表現(xiàn)出有效的藥物組織內(nèi)擴(kuò)散。因此，本領(lǐng)域需要能在所述DEB接觸所述靶位置的短期內(nèi)有效遞送所述藥物到所述血管靶位置的DEB。此外，本領(lǐng)域需要的DEB能有效遞送藥物到損傷最大區(qū)域并能提供提高的生物可利用度以及裝載在所述藥物遞送氣囊上的優(yōu)化量的藥物。附圖簡(jiǎn)要說明附圖中相同的參考數(shù)值表示各視圖中相同或功能相似的元素，所述附圖和下面的詳細(xì)描述并入本說明書并形成其一部分，用于進(jìn)一步描述各實(shí)施方式和解釋所有依本發(fā)明的各原理和優(yōu)點(diǎn)。

圖1顯示實(shí)施例1中用Malvern ZS90檢測(cè)的大豆磷酯納米顆粒的大小分布。圖2顯示實(shí)施例1中用Malvern ZS90檢測(cè)的納米載體的大小分布。圖3的表格顯示17種動(dòng)物的分配數(shù)目、支架類型和各動(dòng)物內(nèi)支架的位置和實(shí)施例 2中對(duì)動(dòng)物實(shí)施的研究類型(PK/LM)。圖4的表格顯示實(shí)施例3中各組即對(duì)照、西羅莫司和紫杉醇的平均內(nèi)腔面積、平均支架面積、平均新內(nèi)膜面積和平均新內(nèi)膜阻塞百分比結(jié)果的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖5的表格顯示實(shí)施例3中各組的內(nèi)腔面積中值、支架面積中值、新內(nèi)膜面積中值和新內(nèi)膜阻塞百分比中值結(jié)果的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖6的表格顯示實(shí)施例3中各組的內(nèi)腔面積最小值、支架面積最小值、新內(nèi)膜面積最小值和新內(nèi)膜阻塞百分比最小值結(jié)果的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖7的表格顯示實(shí)施例3中各組的內(nèi)腔面積最大值、支架面積最大值、新內(nèi)膜面積最大值和新內(nèi)膜阻塞百分比最大值結(jié)果的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。
發(fā)明詳述詳細(xì)描述按照本發(fā)明的實(shí)施方式前，應(yīng)該注意到所述實(shí)施方式主要與將藥物定位遞送到血管靶位置的植入式藥物遞送醫(yī)療設(shè)備組分相結(jié)合。因此，已描述的組分僅包括有關(guān)理解本發(fā)明實(shí)施方式的那些具體細(xì)節(jié)，從而不妨礙對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯而易見、具有本文描述優(yōu)勢(shì)的詳細(xì)公開。本文中，術(shù)語(yǔ)“包括”、“包含”或其任意其它變型旨在覆蓋非排他的包含，使得包括一列元素的過程、方法、物品或裝置不僅包括這些元素而且還可包括并未明確列出的或這些過程、方法、物品或裝置固有的其它元素。前有“包含...一”的元素不排除(沒有更多的限制)在含該元素的過程、方法、物品、或裝置中存在其他相同元素。此外，詳細(xì)描述按照本發(fā)明的實(shí)施方式前，應(yīng)注意本文所有用于描述本發(fā)明的科學(xué)和技術(shù)術(shù)語(yǔ)具有本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的相同含義?？偟膩碚f，依照各種實(shí)施方式，本發(fā)明公開一種將藥物遞送到血管靶位置的藥物遞送醫(yī)療設(shè)備。所述體腔可為血管、尿道、食道、輸尿管和膽管之一。所述藥物遞送醫(yī)療設(shè)備用于治療與體腔有關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥。所述醫(yī)學(xué)病癥可為例如，動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈阻塞、再狹窄、血管中斑塊蓄積和血管中血栓形成。所述藥物遞送醫(yī)療設(shè)備包括氣囊導(dǎo)管和置于所述氣囊導(dǎo)管上的可膨脹氣囊。所述可膨脹氣囊具有親水表面。所述親水表面的一個(gè)或更多部分用兩種或更多納米載體包衣。 所述兩種或更多納米載體的納米載體包括被包埋介質(zhì)圍繞的藥物。所述包埋媒介可為一種或多種生物試劑，血液賦形劑，和磷脂。由于所述藥物被所述包埋介質(zhì)圍繞，所述納米載體的表面沒有所述藥物。所述可膨脹氣囊靠近所述體腔內(nèi)的靶位置膨脹時(shí)，約30% -80%的所述兩種或更多納米載體在15-90秒內(nèi)從親水表面釋放。所述藥物遞送醫(yī)療設(shè)備可為一般用于經(jīng)皮穿刺成形術(shù)(PTA)的氣囊導(dǎo)管組裝。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物遞送醫(yī)療設(shè)備可為一般用于經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA) 的氣囊導(dǎo)管組裝。所述氣囊導(dǎo)管組裝主要包括氣囊導(dǎo)管和裝在所述氣囊導(dǎo)管上的可膨脹氣囊。此外，所述氣囊導(dǎo)管組裝可包括一種或多種導(dǎo)管、一種或多種導(dǎo)線、用于膨脹所述可膨脹氣囊的流體供給、和所述氣囊導(dǎo)管組裝遞送所述兩種或更多納米載體到所述靶位置的功能所需要的任何其他組分。由于本發(fā)明主要涉及用所述兩種或更多納米載體包衣的可膨脹氣囊，所以除了所述可膨脹氣囊外，所述氣囊導(dǎo)管組裝的功能和組分沒有詳細(xì)公開。所述可膨脹氣囊可為通常用在所述PTA和所述PTCA之一的任何氣囊且也可用于遞送所述兩種或更多納米載體到所述體腔靶位置的任何氣囊。例如，所述可膨脹氣囊可為血管成形術(shù)氣囊。所述可膨脹氣囊具有親水表面。所述親水表面可為一層包衣在所述可膨脹氣囊表面的一種或多種親水物質(zhì)，一般用于所述可膨脹氣囊在所述體腔中移動(dòng)時(shí)降低所述可膨脹氣囊和所述體腔壁的摩擦。按照各實(shí)施方式，所述一種或多種親水物質(zhì)可選自本領(lǐng)域已知但不背離本發(fā)明范圍的親水物質(zhì)。例如，所述一種或多種親水物質(zhì)可選自一種或多種的 (但不限于)聚亞烷基二醇，烷氧基聚亞烷基二醇，甲基乙烯基醚和馬來酸多(吡咯烷酮)、 多(N-烷基丙烯酰胺)、多(丙烯酸)、多(乙烯醇)、多(乙烯亞胺)的共聚物，甲基纖維素，羧甲基纖維素，聚乙烯磺酸，肝素，右旋糖酐，修飾的右旋糖酐和硫酸軟骨素和至少一種抗粘連劑。
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所述親水表面的一個(gè)或更多部分用所述兩種或更多納米載體包衣。與從無親水性包衣的氣囊表面釋放納米載體相比，包衣在所述親水表面一個(gè)或更多部分上的兩種或更多納米載體快速釋放。因此，可在所述可膨脹氣囊接觸所述體腔靶位置的短時(shí)期內(nèi)實(shí)現(xiàn)所述兩種或更多納米載體從所述親水表面的突釋。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，當(dāng)所述可膨脹氣囊靠近所述體腔內(nèi)的靶位置膨脹時(shí)，約70 %-80 %的所述兩種或更多納米載體在約60秒內(nèi)從所述親水表面釋放。按照各實(shí)施方式，所述親水表面還可具有一種或多種裸露的親水表面。所述一種或多種裸露的親水表面可在所述可膨脹氣囊的一個(gè)或更多需要部分產(chǎn)生，這是通過在所述一個(gè)或更多需要部分上不用所述兩種或更多納米載體包衣。換句話說，所述兩種或更多納米載體包衣在全部親水表面上，除了所述一個(gè)或更多裸露的親水表面。在一個(gè)實(shí)施方式中， 所述一個(gè)或更多裸露的親水表面可在一種或多種的一個(gè)或多個(gè)所述親水表面遠(yuǎn)端部分和一個(gè)或多個(gè)所述親水表面近端部分上產(chǎn)生。所述一個(gè)或更多裸露的親水表面有助于所述一個(gè)或更多裸露親水表面中存在的一種或多種親水物質(zhì)在接觸靶位置血液時(shí)的擴(kuò)散。響應(yīng)于所述一個(gè)或更多裸露親水表面存在的所述一種或多種親水物質(zhì)的溶解，所述親水表面存在的所述一種或多種親水物質(zhì)也可在所述血液中溶解導(dǎo)致所述兩種或更多納米載體從所述親水表面釋放。因此，所述一個(gè)或更多裸露的親水表面有助于從所述可膨脹氣囊中釋放所述兩種或更多納米載體。所述可膨脹氣囊還具有包衣在所述親水表面的一個(gè)或更多部分上的兩種或更多納米載體。所述兩種或更多納米載體的納米載體包括被包埋介質(zhì)圍繞的藥物。所述藥物可包括所述藥物的納米晶體。所述藥物的納米晶體可具有l(wèi)nm-1500nm的平均粒徑。此外，所述藥物的納米晶體可具有兩種或更多不同的平均粒徑。或者，所述藥物可包括一種或多種納米尺寸顆粒、納米球、脂質(zhì)體、納米膠囊、樹狀聚合物、和具有納米尺寸的任何其他相似形式的所述藥物。所述藥物可為一種或多種(但不限于)抗增殖劑、消炎劑、抗腫瘤劑、抗凝劑、抗纖維劑、抗血栓劑、抗有絲分裂劑、抗生素劑、抗過敏劑和抗氧化劑、抗增殖劑、雌激素、蛋白酶抑制劑、抗體、免疫抑制劑、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、細(xì)胞毒素劑、鈣通道阻滯劑、磷酸二酯酶抑制齊U、前列腺素抑制劑、食品補(bǔ)充劑、維生素、抗血小板聚集劑和遺傳工程改造的上皮細(xì)胞。所述藥物可為例如(但不限于)一種或多種的西羅莫司，他克莫司，紫杉醇，氯倍他索，地塞米松，染料木素，肝素，17 β -雌二醇，雷帕霉素，依維莫司，乙基雷帕霉素，佐他莫司，ΑΒΤ-578，派爾莫司Α9，多西他賽，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春堿，氟尿嘧啶，鹽酸阿霉素，絲裂霉素，肝素鈉，低分子量肝素，類肝素，水蛭素，阿加曲班，佛司可林，伐哌前列素，前列環(huán)素，前列環(huán)素類似物，右旋糖酐，D-phe-pro-arg-氯甲基酮，雙嘧達(dá)莫，糖蛋白 Ilb/IIIa，重組水蛭素，比伐盧定，硝苯地平，秋水仙堿，洛伐他汀，硝普鈉，蘇拉明，血清素阻斷劑，類固醇，巰基蛋白酶抑制劑，三唑并嘧啶，一氧化氮或一氧化氮供體，超氧化物歧化酶，超氧化物歧化酶模擬物，雌二醇，阿司匹林，血管肽素，卡托普利，西拉普利，賴諾普利， 吡嘧司特鉀，α “干擾素，生物活性RGD及其任何鹽或類似物。按照各實(shí)施方式，所述藥物被所述包埋介質(zhì)完全圍繞，因而納米載體的表面沒有任何游離藥物。因此，所述藥物避免與所述可膨脹氣囊的表面直接接觸。此外，僅在所述納米載體穿入所述靶位置組織時(shí)藥物接觸所述靶位置組織且所述包埋介質(zhì)溶解。因此，由于所述包埋介質(zhì)的存在防止了所述藥物直接暴露于所述靶位置組織和所述可膨脹物的表面。所述包埋媒介可為一種或多種生物試劑，血液賦形劑，和磷脂?；蛘?，所述包埋介質(zhì)可為(但不限于)一種或多種生物試劑、一種或多種血液賦形劑、一種或多種磷脂和一種或多種賦形劑中的一種或更多。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述包埋介質(zhì)可為生物試劑。所述生物試劑可包括所述生物試劑的納米顆粒。所述生物試劑的納米顆?？删哂衛(wèi)nm-1500nm的平均粒徑。此外， 所述生物試劑的納米顆粒可具有兩種或更多不同的平均粒徑。或者，所述生物試劑可包括一種或多種納米尺寸顆粒、納米球、脂質(zhì)體、納米膠囊、樹狀聚合物、和具有納米尺寸的任何其他相似形式的所述生物試劑。所述生物試劑可為一種或多種(但不限于)藥物載體、賦形劑、血液組分、源自血液的賦形劑、天然產(chǎn)生的磷脂、固體脂質(zhì)納米顆粒、獲自活動(dòng)物的磷脂、合成衍生的磷脂、類月旨、維生素和糖分子。所述生物試劑可包括例如類固醇、維生素、雌二醇、酯化脂肪酸、非酯化脂肪酸、葡萄糖、肌醇、L-乳酸鹽、脂蛋白、糖、磷酸三鈣、磷酸鈣沉淀、三元磷酸鈣、源自人、蛋和大豆至少一種的物質(zhì)，脂質(zhì)體用磷脂(phospholiporOSOH、脂質(zhì)體用磷脂90H、類脂 S75、類脂E80、英脫利匹特(Intralipid) 20、類脂EPC、類脂E75、獲自蛋的脂質(zhì)、獲自大豆的脂質(zhì)、磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酸、心磷脂、磷脂酰乙醇胺。在另一個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述包埋介質(zhì)可為磷脂。所述磷脂可包括所述磷脂的納米顆粒。所述磷脂的納米顆粒可具有l(wèi)nm-1500nm的平均粒徑。此外，所述磷脂的納米顆?？删哂袃煞N或更多不同的平均粒徑?；蛘?，所述磷脂可包括一種或多種納米尺寸顆粒、 納米球、脂質(zhì)體、納米膠囊、樹狀聚合物、和具有納米尺寸的任何其他相似形式的所述磷脂。 所述磷脂可為一種或多種(但不限于)獲自蛋的脂質(zhì)、獲自大豆的脂質(zhì)、磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酸、心磷脂、和磷脂酰乙醇胺。在另一個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述包埋介質(zhì)可為血液賦形劑。所述血液賦形劑可包括所述血液賦形劑的納米顆粒。所述血液賦形劑的納米顆?？删哂衛(wèi)nm-1500nm的平均粒徑。此外，所述血液賦形劑的納米顆粒可具有兩種或更多不同的平均粒徑?；蛘撸鲅嘿x形劑可為一種或多種的納米尺寸顆粒、納米球、脂質(zhì)體、納米膠囊、樹狀聚合物、和具有納米尺寸的任何其他相似形式的所述血液賦形劑。所述血液賦形劑可為一種或多種血液中發(fā)現(xiàn)的可合成加工的賦形劑。所述血液賦形劑可為一種或多種(但不限于)類固醇、維生素、雌二醇、酯化脂肪酸、非酯化脂肪酸、葡萄糖、肌醇、L-乳酸鹽、脂質(zhì)、脂蛋白、磷脂、糖、磷酸三鈣、磷酸鈣沉淀、和三元磷酸鈣所述血液賦形劑和所述生物試劑在pH低于7. 4時(shí)可溶。因此，當(dāng)所述兩種或更多納米載體接觸所述靶位置組織時(shí)，所述生物試劑和所述血液賦形劑在所述血液中溶解。所述生物試劑和所述血液賦形劑的溶解導(dǎo)致所述藥物在所述靶位置從所述兩種或更多納米載體中釋放。因此實(shí)現(xiàn)了兩種或更多納米載體的藥物的pH依賴性釋放。此外，由于所述包埋介質(zhì)為一種或多種所述生物試劑、所述血液賦形劑和所述磷月旨，所述兩種或更多納米載體表現(xiàn)出對(duì)所述靶位置組織的親和性。該親和性有助于從所述可膨脹氣囊的親水表面將所述兩種或更多納米載體有效轉(zhuǎn)移到所述靶標(biāo)。此外，所述一種或多種生物試劑和所述磷脂表現(xiàn)出穩(wěn)定所述兩種或更多納米載體的納米載體中所存在藥
7物的特性。所述兩種或更多納米載體可具有10nm-1500nm的平均粒徑。或者，兩種或更多納米載體可具有兩種或更多平均直徑。所述兩種或多種平均粒徑可為lnm-1500nm。按照各實(shí)施方式，所述兩種或更多納米載體可通過使用本領(lǐng)域已知方法制備。例如，一種或多種的所述藥物的納米晶體、所述生物試劑的納米顆粒、所述磷脂的納米顆粒和所述血液賦形劑的納米顆?？墒褂靡环N或多種的(但不限于)高壓均質(zhì)化、噴霧干燥、高速均質(zhì)化、球磨、粉碎、溶膠_凝膠法、水熱法、噴霧熱分解法等來獲得。通過本領(lǐng)域已知的方法用一種或多種所述生物試劑、所述磷脂、所述血液賦形劑的納米顆粒來進(jìn)一步包埋所述藥物的納米晶體以獲得所述兩種或更多納米載體。所獲兩種或更多納米載體的平均粒徑可為lnm-1500nm。隨之，在獲得所述兩種或更多納米載體后，使用本領(lǐng)域已知的方法和技術(shù)可將所述兩種或更多納米載體包衣在所述植入式藥物遞送醫(yī)療設(shè)備的親水表面。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，為了獲得所述藥物的納米晶體，可在溶劑中加入預(yù)定量的藥物然后加入表面活性劑。例如，為了獲得西羅莫司的納米晶體，將預(yù)定量的西羅莫司加入水中然后加入吐溫(TweerOSO。然后所獲藥物溶液可以預(yù)定rpm高速均質(zhì)預(yù)定的時(shí)間。所述預(yù)定的rpm和所述預(yù)定的時(shí)間可基于所述藥物的納米晶體所需的平均粒徑選擇。 經(jīng)過所述藥物溶液在預(yù)定的rpm和預(yù)定的時(shí)間內(nèi)的高速均質(zhì)化，獲得所述藥物的納米晶體溶液。相似地，將預(yù)定量的所述生物試劑如大豆磷脂加入所述溶劑然后加入表面活性齊U。隨后所獲生物試劑溶液可以預(yù)定rpm高速均質(zhì)預(yù)定的時(shí)間。所述預(yù)定的rpm和所述預(yù)定的時(shí)間可基于所述生物試劑的納米顆粒所需的平均粒徑選擇。經(jīng)過所述生物試劑溶液在預(yù)定的rpm和預(yù)定的時(shí)間內(nèi)的高速均質(zhì)化，獲得所述生物試劑的納米顆粒溶液。隨后，將所述藥物的納米晶體溶液加入所述生物試劑的納米顆粒溶液中形成混合物。然后所述混合物以預(yù)定rpm高速均質(zhì)預(yù)定的時(shí)間。經(jīng)過所述混合物在預(yù)定的rpm和預(yù)定的時(shí)間內(nèi)的高速均質(zhì)化，所述藥物的納米晶體被所述生物試劑的納米顆粒包埋形成所述兩種或更多納米載體。因此可獲得兩種或更多納米載體的溶液。然后，可用一種或多種有機(jī)溶劑(如甲醇、二氯甲烷等)提取所述兩種或更多納米載體的溶液以移除任何游離形式的一種或多種所述生物試劑和所述藥物。然后用一種或多種有機(jī)溶劑提取得到的溶液可用于將所述兩種或更多納米載體包衣在所述可膨脹氣囊的親水表面上。通過使用本領(lǐng)域已知的方法和設(shè)備可將所述兩種或更多納米載體包衣在所述可膨脹氣囊的親水表面上。例如，通過用一種或多種的(但不限于)噴涂技術(shù)和霧化技術(shù)可將所述兩種或更多納米載體包衣在所述可膨脹氣囊的親水表面上。此外，當(dāng)所述氣囊為折疊構(gòu)型或非折疊構(gòu)型時(shí)，所述兩種或更多納米載體可包衣在所述可膨脹氣囊的親水表面上。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述可膨脹氣囊的親水表面用平均粒徑SOOnm的兩種或更多納米載體包衣。所述親水表面還在所述親水表面的近端和遠(yuǎn)端具有所述一種或多種裸露的親水表面。換句話說，所述近端和遠(yuǎn)端的部分沒有用所述兩種或更多納米載體包衣。所述兩種或更多納米載體的納米載體包括一種或多種磷酸三鈣和大豆磷脂圍繞的西羅莫司納米晶體。所述可膨脹氣囊靠近所述血管內(nèi)的靶位置膨脹時(shí)，約70% -80%的所述兩種或更多納米載體在從所述可膨脹氣囊的親水表面釋放。然后所述兩種或更多納米載體在所述靶位置被組織吸收。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述可膨脹氣囊用于治療與血管有關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥。所述血管可為例如冠狀動(dòng)脈、外周動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、髂動(dòng)脈、膝下動(dòng)脈、和靜脈。所述血管包括兩層或更多層所述組織。所述組織的兩層或更多層可為內(nèi)膜層、中膜層和外膜層。所述內(nèi)膜層為直接接觸經(jīng)過所述血管的血流的血管組織最內(nèi)層。所述中膜層為所述內(nèi)膜層下方的血管組織層。而所述外膜層為所述中膜層下方的血管組織層。所述兩種或更多納米載體的納米載體從所述可膨脹氣囊的親水表面釋放時(shí)，可通過所述內(nèi)膜層存在的組織間孔直接穿過所述內(nèi)膜層。而所述兩種或更多納米載體的納米載體可通過存在于所述內(nèi)膜層上的組織間孔和所述中膜層相關(guān)脈管壁血管穿過所述中膜層。 相似地，所述兩種或更多納米載體的納米載體可通過存在于所述內(nèi)膜層上的組織間孔、所述中膜層相關(guān)脈管壁血管和所述外膜層相關(guān)脈管壁血管而穿過所述外膜層。存在于所述內(nèi)膜層上的組織間孔、所述中膜層相關(guān)脈管壁血管和所述外膜層相關(guān)脈管壁血管具有不同的內(nèi)徑。因此，所述兩種或更多納米載體中的納米載體基于有關(guān)所述兩種或更多納米載體的平均粒徑而穿入一層或多層所述內(nèi)膜層、所述中膜層和所述外膜層。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述兩種或更多納米載體包括第一組納米載體，第二組納米載體，和第三組納米載體。所述第一組納米載體具有的第一種平均粒徑適于通過存在于所述內(nèi)膜層上的組織間孔穿透所述內(nèi)膜層。所述第二組納米載體具有的第二種平均粒徑適于通過所述中膜層相關(guān)脈管壁血管和存在于所述內(nèi)膜層上的組織間孔穿透所述中膜層。所述第三組納米載體具有的第三種平均粒徑適于通過存在于所述內(nèi)膜層上的組織間孔、所述中膜層相關(guān)脈管壁血管和所述外膜層相關(guān)脈管壁血管穿透所述外膜層。所述第一種平均粒徑可為800nm-1500nm，所述第二種平均粒徑可為300nm-800nm， 所述第三種平均粒徑可為lOnnHBOOnm。在一實(shí)施方式中，所述第一種平均粒徑為lOOOnm， 所述第二種平均粒徑為700nm，所述第三種平均粒徑為200nm。所述第一種平均粒度、所述第二種平均粒度和所述第三種平均粒度可變化以滿足具體治療需要而不背離本發(fā)明的范圍。具有所述第一種平均粒徑的第一組納米載體可包括約10% -60%的所述兩種或更多納米載體。而具有所述第二種平均粒徑的第二組納米載體可包括約20% -70%的所述兩種或更多納米載體且具有所述第三種平均粒徑的第三組納米載體可包括約30% -80% 的所述兩種或更多納米載體。或者，所述第一組納米載體、所述第二組納米載體和所述第三組納米載體可分別包括約15% -90%、10% -85%和5% -85%的所述兩種或更多納米載體。當(dāng)所述兩種或更多納米載體從所述可膨脹氣囊的親水表面釋放時(shí)，所述第一組納米載體通過存在于所述內(nèi)膜層的組織間孔穿過所述中膜層。所述第二組納米載體通過所述中膜層相關(guān)脈管壁血管和存在于所述內(nèi)膜層上的組織間孔穿透所述中膜層。而所述第三組納米載體通過所述外膜層相關(guān)脈管壁血管、所述中膜層相關(guān)脈管壁血管和存在于所述內(nèi)膜層上的組織間孔穿透所述外膜層。因此實(shí)現(xiàn)了兩種或更多納米載體的尺寸依賴性穿透。在另一實(shí)施方式中，所述第三組納米載體中存在的藥物可與所述第二組納米載體中存在的藥物不同且所述第二組納米載體中存在的藥物可與所述第一組納米載體中存在的藥物不同。換句話說，所述第一組納米載體、第二組納米載體和第三組納米載體中各存在的藥物可不同。例如，所述第三組納米載體中存在的藥物可為一種或多種的抗炎劑和抗血栓劑。所述第二組納米載體可包括抗增殖劑。而所述第一組納米載體可包括例如抗治愈齊U。此外，一組或多組的所述第一組納米載體、第二組納米載體和第三組納米載體中存在的藥物可選自一種或多種的(但不限于)抗腫瘤劑、抗凝劑、抗纖維劑、抗血栓劑、抗有絲分裂齊 、抗生素劑、抗過敏劑和抗氧化劑、雌激素、蛋白酶抑制劑、抗體、免疫抑制劑、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、細(xì)胞毒素劑、鈣通道阻滯劑、磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素抑制劑、食品補(bǔ)充劑、維生素、抗血小板聚集劑和遺傳工程改造的上皮細(xì)胞而不背離本發(fā)明的范圍。在所述第一組納米載體、第二組納米載體和第三組納米載體中，所述第三組納米載體具有最小的平均粒徑。因此，靠近所述靶位置時(shí)第三組納米載體從所述親水表面釋放所需的時(shí)間少于所述第二組納米載體和所述第一組納米載體從所述外表面釋放所需的時(shí)間。因此，所述第三組納米載體表現(xiàn)出快速釋放出所述親水表面的速率。而與所述第三組納米載體的釋放速率相比，所述第二組納米顆粒和所述第三組納米顆粒表現(xiàn)出較低的釋放出所述親水表面的速率。此外，由于所述兩種或更多納米載體中存在一種或多種的所述生物試劑、所述磷脂和所述血液賦形劑，因此所述兩種或更多納米載體表現(xiàn)出對(duì)所述靶位置組織的親和性。 此外，由于所述兩種或更多納米載體有穿透所述一層或多層血管的能力，具有最小平均粒徑的納米載體穿透直到所述外膜層。穿入所述外膜的納米載體可能長(zhǎng)時(shí)間殘留在所述外膜層中。換句話說，所述外膜層可作為所述藥物的儲(chǔ)器，所述藥物可從中長(zhǎng)期緩慢釋放。所述兩種或更多納米載體中的納米載體內(nèi)存在的藥物僅在所述納米載體穿過一層或多層所述內(nèi)膜層、所述中膜層和所述外膜層后且所述包埋介質(zhì)溶解后釋放。因此，實(shí)現(xiàn)了所述藥物在所述靶位置的組織內(nèi)釋放。所釋放的藥物可長(zhǎng)期擴(kuò)散穿過一層或更多所述外膜層、所述中膜層和所述內(nèi)膜層。在該情況下，擴(kuò)散穿過一層或更多所述外膜層、所述中膜層和所述內(nèi)膜層的藥物可提供長(zhǎng)期的藥物組織內(nèi)擴(kuò)散。因此，由于所述藥物的組織內(nèi)釋放和所述藥物的組織內(nèi)擴(kuò)散，所述藥物可遞送到靶位置上損傷的最大部分。在另一實(shí)施方式中，所述可膨脹氣囊用于遞送所述藥物到所述血管中支架放置的靶位置。在該情況中，由于所述藥物長(zhǎng)期的組織內(nèi)釋放和組織內(nèi)穿透，靶位置損傷的延遲治愈和靶位置損傷的不當(dāng)治愈的情況降到最低。因此，需給予有損傷延遲治愈或不當(dāng)治愈的患者的抗血小板治療可降至最低。按照各實(shí)施方式，所述兩種或更多納米載體可以任何方式包衣在所述可膨脹氣囊的親水表面上以實(shí)現(xiàn)具體的治療性目的而不背離本發(fā)明的范圍。所述兩種或更多納米載體包衣在所述親水表面的方法包括一種或多種的(但不限于)將所述兩種或更多納米載體作為單層包衣在所述親水表面上、將所述兩種或更多納米載體作為兩層或更多層包衣在所述親水表面上和使用一種或多種聚合物包衣所述兩種或更多納米載體。此外，所述兩種或更多納米載體可通過用一種或多種技術(shù)例如(但不限于)噴涂、浸涂、超聲云霧涂布、薄霧涂布、靜電涂布和本領(lǐng)域已知的任何其他技術(shù)包衣在所述可膨脹氣囊的親水表面?？偟膩碚f，依照各種實(shí)施方式，本發(fā)明還公開一種遞送所述藥物到體腔靶位置以治療與體腔有關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥的方法。所述方法包括將所述可膨脹氣囊置于所述體腔靶位置?？赏ㄟ^使用所述氣囊導(dǎo)管組裝和本領(lǐng)域已知的方法將所述可膨脹氣囊置于所述靶位。 所述可膨脹氣囊置于所述靶位置后，該可膨脹氣囊用與所述氣囊導(dǎo)管組裝有關(guān)的合適的膨
10脹機(jī)制膨脹。響應(yīng)所述膨脹，所述可膨脹氣囊接觸所述體腔內(nèi)的靶位置且接觸所述靶位后約30% -80%的所述兩種或更多納米載體在15-90秒內(nèi)從所述可膨脹氣囊釋放。按照各實(shí)施方式，所述可膨脹氣囊可與所述靶位接觸一次或多次以遞送所述藥物到所述靶位置。實(shí)施例1 大豆磷脂獲自Lioid GMBH，批次號(hào)776114-1/906。西羅莫司獲自中國(guó)富展 (Fujan)化學(xué)公司，純度高于99.5%。所用的水、其他溶劑和試劑為HPLC級(jí)。具有COPAN 共聚多酰胺血管成形術(shù)氣囊的聚酰胺導(dǎo)管系統(tǒng)(下文的“所述氣囊系統(tǒng)”)用Hydraflow 親水涂層包衣(下文的“所述親水表面”)，獲自法國(guó)巴黎的明瓦司(Minvasys)公司。將大豆磷脂(20mg w/w)加入到HPLC級(jí)水中(20ml)然后加入吐溫80 (5mg)以獲得大豆磷脂的水溶液。大豆磷脂的水溶液(20ml)在冰冷水浴中以15000-20000rpm高速均質(zhì)化20-25分鐘獲得溶液Al。所獲溶液Al含大豆磷脂的納米顆粒。隨后用Malvern ZS90(英國(guó)瑪爾文公司)尺寸檢測(cè)器進(jìn)行所述溶液Al的顆粒大小檢測(cè)。圖1顯示用Malvern ZS90 檢測(cè)的大豆磷酯納米顆粒的大小分布。發(fā)現(xiàn)所述大豆磷脂納米顆粒的平均粒徑為431nm，最大粒徑達(dá)到lOOOnm。將西羅莫司(20mg w/w)加入IOml去離子水中以獲得西羅莫司的水溶液。西羅莫司的水溶液(IOml)在冰冷水浴中以15000-20000rpm高速均質(zhì)化150-200分鐘獲得溶液 A2。所獲溶液A2含西羅莫司的納米晶體。在高速均質(zhì)過程下將溶液Al立即逐滴緩慢加入溶液A2。完全加入獲得溶液A3 后，所獲混合物再進(jìn)行20分鐘15000-20000rpm的高速均質(zhì)。然后用磁力攪拌器(印度艾庫(kù)麥科斯公司，2MLH熱板加熱器附屬攪拌器)攪拌溶液A3 20分鐘。所獲溶液A3含納米載體(大豆磷脂納米顆粒圍繞的西羅莫司納米晶體)。隨后用Malvern ZS90(英國(guó)瑪爾文公司)尺寸檢測(cè)器進(jìn)行所述溶液A3的顆粒大小檢測(cè)。圖2顯示用Malvern ZS90檢測(cè)的納米載體的大小分布。發(fā)現(xiàn)納米載體的平均粒徑為133. 6nm(峰值1)和554. 9nm(峰值2)，最大粒徑達(dá)到lOOOnm。溶液A3 (納米載體的水溶液)進(jìn)一步用二氯甲烷提取。將溶液A3 (20ml)轉(zhuǎn)移到 100ml分離漏斗中。將50ml 二氯甲烷加入所述100ml分離漏斗中。所得混合物振蕩15分鐘然后靜置。隨后在所述100ml分離漏斗中觀察兩層即水層和所述二氯甲烷層。所述二氯甲烷層與所述水層分離。所述二氯甲烷層即所述納米載體溶液儲(chǔ)存于有批號(hào)的琥珀色小測(cè)量燒瓶中。隨后，所述納米載體的溶液用于包衣所述氣囊系統(tǒng)。將所述納米載體溶液(5ml)裝入包衣機(jī)器的儲(chǔ)器中。將所述氣囊系統(tǒng)裝在所述包衣機(jī)器的旋轉(zhuǎn)芯軸上。將所述氣囊系統(tǒng)的氣囊暴露在所述包衣機(jī)器的噴霧嘴下。通過旋轉(zhuǎn)所述芯軸以5-40rpm旋轉(zhuǎn)所述氣囊系統(tǒng)并同時(shí)以0. 5-4. 0磅/平方英寸(psi)的惰性氣體壓力和2次振蕩將所述納米載體溶液噴灑到所述氣囊上。因此獲得用所述納米載體包衣的所述氣囊(下文的“所述包衣氣囊”)。然后移除所述包衣氣囊系統(tǒng)并在高分辨率顯微鏡下觀察所述包衣表面的平滑性和任何外來顆粒。然后如下面實(shí)施例2所述進(jìn)一步分析所述包衣氣囊系統(tǒng)。實(shí)施例2 進(jìn)一步在17只雄性、5-6月齡、重量為3_4Kg的新西蘭兔(下文的“動(dòng)物”)中體內(nèi)評(píng)估所述包衣氣囊的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)研究和組織學(xué)評(píng)價(jià)或光學(xué)顯微鏡觀察(LM)。圖3的表格顯示17只動(dòng)物的分配數(shù)字、支架類型和各動(dòng)物內(nèi)支架的位置和對(duì)動(dòng)物實(shí)施的研究類型(PK/LM)。所述17只動(dòng)物中9只(動(dòng)物66-74)用作1 研究，8只(動(dòng)物75-82)用作組織學(xué)評(píng)價(jià)。所述包衣氣囊插入用于1 研究的動(dòng)物的雙側(cè)髂股動(dòng)脈。所述包衣氣囊在所述髂股動(dòng)脈中膨脹兩次。所述包衣氣囊先以7ATM膨脹70秒然后收縮。所述包衣氣囊再以7ATM 第二次膨脹60秒然后收縮并退出。預(yù)裝的支架(3. Omm χ 12_14mm)即裝在所述包衣氣囊上的支架以標(biāo)稱壓力植入所述動(dòng)物的右側(cè)和左側(cè)髂動(dòng)脈中，氣囊膨脹30秒。所有所述預(yù)緊縮支架的氣囊與支架比約為
I.4 1。所述支架放置后，進(jìn)行血管造影法以檢測(cè)所述支架的通暢。在四個(gè)時(shí)間點(diǎn)即所述支架放置后0. 5小時(shí)、1小時(shí)、3小時(shí)和M小時(shí)從所述動(dòng)物的耳中央收集全血用于血清分析。在相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)實(shí)施安樂死之后，切離所述支架周圍的組織， 稱重，并在液氮中速凍由于后續(xù)測(cè)量。科羅拉多丹佛大學(xué)(The University of Colorado Denver)進(jìn)行全血和所述支架周圍組織的藥物分析。發(fā)現(xiàn)所述四個(gè)時(shí)間點(diǎn)即0. 5小時(shí)、1小時(shí)、3小時(shí)和24小時(shí)的西羅莫司濃度分別為9. 32ng/ml、7. 08ng/ml、4. 09ng/ml和0. 81ng/ ml ο 結(jié)論是在第1天、第8天、和第14天的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，插入導(dǎo)管后30分鐘發(fā)現(xiàn)西羅莫司的最大血液濃度(9. 3ng/ml)，雖然到M小時(shí)的循環(huán)水平顯著下降(0. 81ng/ml)。 對(duì)于組織藥物水平，第1天達(dá)到最大濃度(140. ^g/mg)，到第8天顯著下降為15. 5ng/mg且第14天為5.5ng/mg。但是各時(shí)間點(diǎn)的個(gè)體藥物濃度顯示出在各動(dòng)脈間不同，兩個(gè)動(dòng)物中 (動(dòng)物編號(hào)72和74)第1天值為35. 0-275. Ong/mg,第8天值為0. 7ng/mg-33. 2ng/mg和第14天值為14. 8ng/mg到低于量化下限[BL( 。作為比較，已發(fā)表數(shù)據(jù)顯示具有西羅莫司洗脫支架的兔子在相似時(shí)間點(diǎn)組織濃度分別達(dá)到第1天的4. 52ng/mg和第8天的1. 56ng/ mg(Finn AV, Kolodgie FD Circulation 2005 ;112 :270)。其他研究包括所述支架周圍組織切片的組織學(xué)研究。用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)研究院校準(zhǔn)的顯微系統(tǒng)分析所述切片(馬里蘭州的IP實(shí)驗(yàn)室軟件公司(IPLab Software))。測(cè)量各切片的截面積即外彈性膜(EEL)、內(nèi)彈性膜(IEL)和管腔的面積。新內(nèi)膜厚度測(cè)量為所述支架支桿的內(nèi)表面和所述支架的管腔邊緣之間的距離。用下式計(jì)算管層面積中間面積=EEL-IEL，新內(nèi)膜面積=IEL-所述管腔面積，和狹窄百分比=[1-(腔面積/IEL)]*100所有支架均廣泛擴(kuò)張并較好地貼近管壁。所有動(dòng)物在所述研究的活體期存活。樣品組和對(duì)照組都完成了再內(nèi)皮化。發(fā)現(xiàn)樣品組中狹窄百分比為
II.48 (士 1.30% )，所述對(duì)照組中為11. 49 (士 1.49% )。發(fā)現(xiàn)樣品組中新內(nèi)膜厚度為 0. 030mm(士0. 0076mm)，所述對(duì)照組中為 0. 032(士0. 0098mm)。還在第1天、第8天和第14天評(píng)估組織內(nèi)西羅莫司濃度。發(fā)現(xiàn)第1天、第8天和第14天的組織內(nèi)西羅莫司濃度分別為140. 4ng/mg, 15. 5ng/mg和5. 5ng/mg。結(jié)論是與已發(fā)表的有關(guān)西羅莫司洗脫支架的兔子中相似時(shí)間點(diǎn)的研究數(shù)據(jù)相比(Firm AV, Kolodgie FD Circulation 2005 ；112 :270)，用具有單次膨脹的包衣氣囊可獲得相當(dāng)高的組織內(nèi)濃度。實(shí)施例3
選擇重量為25_30kg的6只巴西豬(下文的“所述動(dòng)物”)用于研究。使用支架尺寸為2. 5*13mm-3. 0*13mm的裸露金屬支架(Cronus ，獲自巴西的科技Gcitech)公司) 和尺寸為約3. 0*15mm的所述包衣氣囊。通過使用a)包衣氣囊(西羅莫司)、b)包衣氣囊 (紫杉醇)和c)裸露氣囊，所述支架在各動(dòng)物的三種管即LAD (左前降支)、LCX(左旋支) 和RCA(右冠狀動(dòng)脈)中放置。通過用紫杉醇替換實(shí)施例1中的西羅莫司制備所述紫杉醇包衣氣囊且剩下過程保持相同。各包衣氣囊的氣囊與動(dòng)脈比約為1.1 1.0-1.2 1.0。 各包衣氣囊和裸露氣囊膨脹60秒。用西羅莫司包衣氣囊的動(dòng)物標(biāo)記為“西羅莫司”、用紫杉醇包衣氣囊的動(dòng)物標(biāo)記為“紫杉醇”且用裸露氣囊的動(dòng)物標(biāo)記為“對(duì)照”。所述組即西羅莫司、紫杉醇和對(duì)照各進(jìn)行定性O(shè)CT分析。研究的定性參數(shù)包括a) 支架邊緣的組織增殖，b)腔內(nèi)病栓形成和c)未覆蓋支架支桿。在一個(gè)對(duì)照和兩個(gè)紫杉醇中發(fā)現(xiàn)所述支架邊緣的組織增殖。而所述西羅莫司組沒有觀察到發(fā)生所述支架邊緣的組織增殖。此外，在一個(gè)對(duì)照和兩個(gè)紫杉醇中發(fā)現(xiàn)腔內(nèi)血栓形成。而在所述西羅莫司組中沒有觀察到發(fā)生腔內(nèi)血栓形成。結(jié)論是西羅莫司比紫杉醇和裸露氣囊在降低新內(nèi)膜生長(zhǎng)和內(nèi)皮化方面效果更好。 所有組中所述支架支桿被組織幾乎完全覆蓋。在紫杉醇組中發(fā)現(xiàn)毒性作用。在所述紫杉醇組中發(fā)現(xiàn)所述毒性作用是由于組織內(nèi)紫杉醇濃度更大。然而所用紫杉醇劑量低于市售產(chǎn)品。因此，所述包衣氣囊顯示出用無聚合物方法急性轉(zhuǎn)移紫杉醇或西羅莫司。對(duì)各支架的六種等距支架內(nèi)組織切片進(jìn)行定量OCT分析。因此共分析了 108種 [即6(動(dòng)物)*3(各動(dòng)脈)*6(組織切片)]支架內(nèi)組織切片(橫截面)。定量分析參數(shù)包括a)腔面積，b)支架面積，c)新內(nèi)膜面積和d)新內(nèi)膜阻塞百分比。圖4的表格顯示各組即對(duì)照、西羅莫司和紫杉醇的平均內(nèi)腔面積、平均支架面積、平均新內(nèi)膜面積和平均新內(nèi)膜阻塞百分比結(jié)果的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖5的表格顯示各組的內(nèi)腔面積中值、支架面積中值、 新內(nèi)膜面積中值和新內(nèi)膜阻塞百分比中值結(jié)果的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖6的表格顯示各組的內(nèi)腔面積最小值、支架面積最小值、新內(nèi)膜面積最小值和新內(nèi)膜阻塞百分比最小值結(jié)果的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖7的表格顯示各組的內(nèi)腔面積最大值、支架面積最大值、新內(nèi)膜面積最大值和新內(nèi)膜阻塞百分比最大值結(jié)果的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。結(jié)論是數(shù)據(jù)組的927種支架支桿中，發(fā)現(xiàn)僅一種支桿(紫杉醇)明確地未被所述組織覆蓋?；谘ǖ挠^察結(jié)論是紫杉醇的藥物劑量可能高于所需。所述較高劑量和相對(duì)于所述紫杉醇的血栓效應(yīng)可歸因于紫杉醇較高的組織內(nèi)藥物穿透性。因此，包衣在所述包衣氣囊上的紫杉醇的西羅莫司量低于裝載在當(dāng)前DEB上的紫杉醇的西羅莫司量。本發(fā)明各實(shí)施方式提供了一種可在所述藥物遞送氣囊接觸所述靶位置的短期內(nèi)有效遞送所述藥物到所述血管靶位置的藥物遞送氣囊。此外，本發(fā)明提供的藥物遞送氣囊能有效遞送藥物到損傷最大區(qū)域并能提供增高的生物可利用度以及裝載在所述藥物遞送氣囊上的優(yōu)化量的藥物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到本文所述的上述公認(rèn)的優(yōu)點(diǎn)和其他優(yōu)點(diǎn)僅是示例性的， 不是用來完全描述本發(fā)明各實(shí)施方式的所有優(yōu)點(diǎn)。在上述說明書中，描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方式
。但是，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠理解，在不偏離以下權(quán)利要求書中所述的本發(fā)明范圍的情況下可以進(jìn)行各種修改和變化。 因此，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為說明書和附圖是說明性的，而非限制性的，所有這些修改都包括在本發(fā)明范圍中。不應(yīng)認(rèn)為這些益處、優(yōu)點(diǎn)、解決問題的方案，以及可能產(chǎn)生任何益處、優(yōu)點(diǎn)或解決方案或者使其更為顯著的任何要素是任何或所有權(quán)利要求的關(guān)鍵、需要或必需的特征或要素。 本發(fā)明通過所附權(quán)利要求書單獨(dú)定義，包括該申請(qǐng)及所提出權(quán)利要求的所有等價(jià)物未決期間所進(jìn)行的任何修改。
權(quán)利要求
1.一種藥物遞送醫(yī)療設(shè)備，所述設(shè)備包括氣囊導(dǎo)管；和置于所述氣囊導(dǎo)管上的可膨脹氣囊，所述可膨脹氣囊具有親水表面，所述親水表面至少一部分用多種納米載體包衣，所述多種納米載體的納米載體包括被包埋介質(zhì)圍繞的藥物，其中所述納米載體的表面沒有所述藥物，且當(dāng)所述可膨脹氣囊靠近體腔靶位置后膨脹時(shí)，30% -80%的所述多種納米載體在15-90秒內(nèi)從所述親水表面釋放。
2.如權(quán)利要求1所述藥物遞送醫(yī)療設(shè)備，其特征在于，所述包埋介質(zhì)包括至少一種生物試劑、磷脂和血液賦形劑。
3.如權(quán)利要求1所述藥物遞送醫(yī)療設(shè)備，其特征在于，所述可膨脹氣囊具有遠(yuǎn)端和近端且所述可膨脹氣囊的至少部分所述遠(yuǎn)端和所述可膨脹氣囊的至少部分所述近端沒有用所述多種納米載體包衣。
4.如權(quán)利要求2所述的藥物遞送醫(yī)療設(shè)備，其特征在于，所述生物試劑和所述磷脂具有至少一種選自對(duì)所述靶位置有親和性和穩(wěn)定所述藥物的效果。
5.如權(quán)利要求2所述的藥物遞送醫(yī)療設(shè)備，其特征在于，所述生物試劑溶解于pH小于 7.4的介質(zhì)。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物遞送醫(yī)療設(shè)備，其特征在于，所述多種納米載體具有單一平均粒徑，其中所述單一平均粒徑為10nm-1000nm。
7.如權(quán)利要求1所述的藥物遞送醫(yī)療設(shè)備，其特征在于，所述多種納米載體還包含具有第一平均粒徑的第一組納米載體和具有第二平均粒徑的第二組納米載體，其中所述第一平均粒徑與所述第二平均粒徑不同。
8.如權(quán)利要求1所述的藥物遞送醫(yī)療設(shè)備，其特征在于，所述多種納米載體中至少一種納米載體還包含被所述生物試劑和至少一種聚合物包圍的藥物。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物遞送醫(yī)療設(shè)備，其特征在于，所述至少一種聚合物選自含至少一種下述成分的組聚(ι-丙交酯)、外消旋聚丙交酯、聚(ι-丙交酯-共-乙交酯)、外消旋聚(1-丙交酯-共-乙交酯)、聚(1-丙交酯-共-己內(nèi)酯)、聚(d，l-丙交酯-共-己內(nèi)酯)、聚(1-丙交酯_共-碳酸亞丙基酯)和聚(d，1-丙交酯-共-碳酸亞丙基酯)，且其中所述至少一種聚合物共價(jià)連接至少一種所述藥物和所述生物試劑，且其中分布在所述親水表面的所述藥物濃度為0. 1 μ g/mm2-約8. 0 μ g/mm2。
10.如權(quán)利要求2所述的藥物遞送醫(yī)療設(shè)備，其特征在于，所述至少一種生物試劑選自下組藥物載體、賦形劑、血液組分、源自血液的賦形劑、磷脂、固體脂質(zhì)納米顆粒、類脂、維生素和糖分子。
11.如權(quán)利要求2所述的藥物遞送醫(yī)療設(shè)備，其特征在于，所述生物試劑選自下組類固醇，維生素，雌二醇，酯化脂肪酸，非酯化脂肪酸，葡萄糖，肌醇，L-乳酸鹽，脂蛋白，糖，磷酸三鈣，磷酸鈣沉淀，三元磷酸鈣，源自人、蛋和大豆中的至少一種的物質(zhì)，脂質(zhì)體用磷脂 80H,脂質(zhì)體用磷脂90H，類脂S75，類脂E80，英脫利匹特20，類脂EPC，類脂E75，獲自蛋的脂質(zhì)，獲自大豆的脂質(zhì)，磷脂酰膽堿，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，磷脂酰絲氨酸，磷脂酸，心磷月旨，磷脂酰乙醇胺。
12.如權(quán)利要求1所述的藥物遞送醫(yī)療設(shè)備，其特征在于，所述藥物選自下組抗增殖齊 、抗炎劑、抗腫瘤劑、抗凝劑、抗纖維劑、抗血栓劑、抗有絲分裂劑、抗生素劑、抗過敏劑和抗氧化劑、至少一種類黃酮、雌激素、蛋白酶抑制劑、抗體、免疫抑制劑、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、細(xì)胞毒素劑、鈣通道阻滯劑、磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素抑制劑、食品補(bǔ)充劑、維生素、抗血小板聚集劑和遺傳工程改造的上皮細(xì)胞、其中所述至少一種類黃酮選自下組至少一種柚皮素、柚皮甙、圣草酚、橙皮素、橙皮苷(橙皮甙(esperidine))、山奈酚、槲皮素、蘆丁、花色素、美化達(dá)醇(meciadonol)、兒茶素、表-兒茶素-沒食子酸鹽、花旗松素(二氫槲皮素)、 染料木素、染料木甙、大豆甙元、雞豆黃素、黃豆黃素、白楊素、香葉木甙、木犀草素、芹菜素、 紅橘黃酮、川陳皮素。
13.如權(quán)利要求1所述的藥物遞送醫(yī)療設(shè)備，其特征在于，所述藥物選自下組西羅莫司、紫杉醇、他克莫司、氯倍他索、地塞米松、染料木素、肝素、17 β-雌二醇、雷帕霉素、依維莫司、乙基雷帕霉素、佐他莫司、ΑΒΤ-578、派爾莫司Α9、多西他賽、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、氟尿嘧啶、鹽酸阿霉素、絲裂霉素、肝素鈉、低分子量肝素、類肝素、水蛭素、阿加曲班、佛司可林、伐哌前列素、前列環(huán)素、前列環(huán)素類似物、右旋糖酐、D-phe-pro-arg-氯甲基酮、雙嘧達(dá)莫、糖蛋白Ilb/IIIa、重組水蛭素、比伐盧定、硝苯地平、秋水仙堿、洛伐他汀、硝普鈉、蘇拉明、血清素阻斷劑、類固醇、巰基蛋白酶抑制劑、三唑并嘧啶、一氧化氮、一氧化氮供體、超氧化物歧化酶、超氧化物歧化酶模擬物、雌二醇、阿司匹林、血管肽素、卡托普利、西拉普利、賴諾普利、吡嘧司特鉀、α “干擾素、和生物活性RGD。
14.如權(quán)利要求1所述的藥物遞送醫(yī)療設(shè)備，其特征在于，所述藥物選自西羅莫司和紫杉醇。
15.如權(quán)利要求1所述的藥物遞送醫(yī)療設(shè)備，其特征在于，所述體腔包括血管，且其中所述血管為冠狀動(dòng)脈、外周動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、髂動(dòng)脈、膝下動(dòng)脈、和靜脈之一。
16.如權(quán)利要求1所述的藥物遞送醫(yī)療設(shè)備，其特征在于，所述藥物遞送醫(yī)療設(shè)備用于治療醫(yī)學(xué)病癥，其中所述醫(yī)學(xué)病癥選自下組狹窄、再狹窄、動(dòng)脈堵塞、動(dòng)脈血栓、急性心肌梗塞、和動(dòng)脈損傷。
17.一種用于遞送藥物到靶位置以治療與體腔有關(guān)的病癥的藥物遞送醫(yī)療設(shè)備的制備方法，所述方法包括用包埋介質(zhì)的納米顆粒包埋所述藥物的至少一種納米顆粒以獲得多種納米載體，所述包埋介質(zhì)包括至少一種生物試劑、磷脂和血液賦形劑；和用所述多種納米載體包衣醫(yī)療設(shè)備的親水表面，其中當(dāng)所述醫(yī)療設(shè)備靠近所述靶位置后擴(kuò)張時(shí)，30% -80%的所述多種納米載體在15-90秒內(nèi)從所述表面釋放。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述醫(yī)療設(shè)備為可膨脹氣囊且其中當(dāng)所述可膨脹氣囊為至少一種折疊構(gòu)型、未折疊構(gòu)型和部分未折疊構(gòu)型時(shí)進(jìn)行所述包衣步驟。
19.一種遞送藥物到體腔靶位置以治療有關(guān)體腔的醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法包括將藥物遞送醫(yī)療設(shè)備置于所述靶位置，所述藥物遞送醫(yī)療設(shè)備包括置于氣囊導(dǎo)管上的可膨脹氣囊，所述可膨脹氣囊具有親水表面，所述親水表面的至少一部分用多種納米載體包衣，所述多種納米載體的納米載體包括被包埋介質(zhì)圍繞的藥物；膨脹所述可膨脹氣囊以接觸所述靶位置；和接觸所述靶位后在15-90秒內(nèi)釋放30% -80%的所述多種納米載體。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述可膨脹氣囊重復(fù)膨脹以接觸所述靶位。
全文摘要
公開一種用于遞送藥物到體腔靶位置的醫(yī)療設(shè)備。所述藥物遞送醫(yī)療設(shè)備包括氣囊導(dǎo)管和置于所述氣囊導(dǎo)管上的可膨脹氣囊。所述可膨脹氣囊具有親水表面。所述親水表面的一個(gè)或更多部分用兩種或更多納米載體包衣。所述兩種或更多納米載體的納米載體包括被包埋介質(zhì)圍繞的藥物。由于所述藥物被所述包埋介質(zhì)圍繞，所述納米載體的表面沒有所述藥物。所述可膨脹氣囊靠近所述體腔內(nèi)的靶位置膨脹時(shí)，約30％-80％的所述兩種或更多納米載體在15-90秒內(nèi)從親水表面釋放。
文檔編號(hào)A61M29/02GK102458555SQ201080029131
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月2日
發(fā)明者A·維亞斯, D·希爾迪瓦拉, M·杜什, P·甘地, P·索吉特拉 申請(qǐng)人:概念醫(yī)療股份有限公司