專利名稱：含有芬太尼的外用粘合劑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有芬太尼的外用貼劑，所述貼劑在芬太尼通過皮膚長期滲透方面優(yōu)良，并且制劑穩(wěn)定性優(yōu)良，在儲存期間沒有活性成分結(jié)晶。
背景技術(shù)：
芬太尼和檸檬酸芬太尼是合成的麻醉性止痛藥，已在動物試驗中證明它的止痛活性效力是嗎啡的約200倍。目前，用于經(jīng)皮吸收類型的含有芬太尼的儲存器型長效制劑市售可得，用于減輕癌癥造成的疼痛，所述制劑可實際在有效水平保持芬太尼血濃度M至72 小時。然而，用于經(jīng)皮吸收的這些儲存器型長效制劑的缺點是，在施用后藥物吸收相當慢，并且只在初始施用后12至M小時后血濃度達到有效水平，因此，它們不能產(chǎn)生即刻止痛作用，原因是由于它們?yōu)閮Υ嫫餍椭苿?，它們具有流體滲漏問題，并且它們由于含有乙醇而對施用損傷刺激性很強。到目前為止，已嘗試制造用于經(jīng)皮吸收的基質(zhì)型貼劑，作為解決以上問題的手段。 例如，使用丙烯酸類粘合劑的經(jīng)皮吸收的制劑已商業(yè)化。然而，丙烯酸類粘合劑一般藥物釋放差，引起以下問題，即只有通過增加主要藥物的含量才可達到所需的藥物釋放水平(專利文獻1)。主要藥物含量增加導(dǎo)致其它問題，例如在儲存期間主要藥物結(jié)晶的問題和施用后在制劑中的殘余芬太尼問題。另一方面，雖然在專利文獻2和3中也已公開其中用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以后縮寫為“SIS”)作為主要基質(zhì)(基于SIS的制劑)的含有芬太尼的貼劑， 但尚未開發(fā)可長期儲存而不導(dǎo)致結(jié)晶并且顯示在施用時穩(wěn)定的皮膚粘附性和足夠的主要藥物釋放的任何貼劑。[專利文件1]日本專利公布(Tokuhyo)A 2004-524336[專利文件 2] WO 2003/070228[專利文件3]日本專利公布A 2008-273865發(fā)明公開內(nèi)容待本發(fā)明解決的問題因此，本發(fā)明的一個目的是提供含有芬太尼的外用貼劑，所述貼劑的芬太尼通過皮膚滲透優(yōu)良，長期儲存而沒有活性成分結(jié)晶，并且滿足粘合劑需要。問題解決方法為了嘗試解決上述問題，本發(fā)明進行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過在外用貼劑中用松香樹脂和萜烯樹脂一起作為增粘劑樹脂，可解決上述問題，所述外用貼劑通過將芬太尼加入到粘合劑基質(zhì)制備，所述粘合劑基質(zhì)由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物組成的軟化劑、增粘劑樹脂和由液體石蠟和聚丁烯組成的軟化劑組成。S卩，本發(fā)明涉及一種通過在載體上層疊粘合劑層制備的貼劑，所述外用貼劑通過將芬太尼(1至15%重量/粘合劑層總量)加入到粘合劑層制備，所述粘合劑層含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(5至50%重量/粘合劑層總量)、由松香和萜烯樹脂組成的增粘劑樹脂(30至60%重量/粘合劑層總量)和由聚丁烯和液體石蠟組成的軟化劑(5 至40%重量/粘合劑層總量)，本發(fā)明還涉及含有芬太尼的外用貼劑，其特征在于含有松香樹脂(20至40%重量/粘合劑層總量)和萜烯樹脂(10至30%重量/粘合劑層總量)作為增粘劑樹脂。在所述松香樹脂尤其為氫化松香甘油酯時，可得到其中芬太尼進入制劑的溶解度、它的釋放能力和制劑的皮膚粘附性尤其優(yōu)良的外用貼劑。通過從0.5 1至3 1的范圍選擇液體石蠟和聚乙烯作為軟化劑的組合比，也可得到對皮膚刺激較低且活性劑溶解度良好平衡的外用貼劑。發(fā)明效果本發(fā)明發(fā)揮提供一種貼劑的效果，所述貼劑的芬太尼通過皮膚滲透優(yōu)良，長期儲存而沒有活性成分結(jié)晶，并通過選擇上述成分滿足粘合劑需要。附圖簡述[

圖1]此圖顯示在試驗實施例1中體外對無毛鼠的皮膚滲透試驗的結(jié)果。[圖2]此圖顯示在試驗實施例4中對兔進行的血漿濃度測定的結(jié)果。發(fā)明實施最佳方式在本發(fā)明的外用貼劑中使用的SIS的量為5至50%重量/粘合劑層總量，優(yōu)選10
至30%重量/粘合劑層總量。增粘劑樹脂通過加到SIS中給予對皮膚的粘附性，并且其量為30至60%重量/粘合劑層總量，更優(yōu)選40至55%重量/粘合劑層總量。在增粘劑樹脂的量小于30%重量時， 作為外用貼劑的粘合劑性質(zhì)變差。在量超過60%重量時，粘合劑粘性變得太強，在剝離貼劑時，發(fā)生不適的身體刺激。另外，在本發(fā)明的外用貼劑中使用的增粘劑樹脂為松香樹脂和萜烯樹脂的混合物。松香樹脂包括松香酯、氫化松香、甘油松香酯、氫化松香甘油酯、松香酸、聚合的松香等， 其中氫化松香甘油酯特別優(yōu)選。松香樹脂的量為20至40%重量/粘合劑層總量，更優(yōu)選25 至35%重量/粘合劑層總量。在松香樹脂的量為20%重量或更小時，藥物的溶解度降低， 并且藥物結(jié)晶等，對制劑的物理性質(zhì)帶來不利影響。在松香樹脂的量為40%重量或更高時， 藥物的皮膚滲透性減小。萜烯樹脂的量為10至30%重量/粘合劑層總量，更優(yōu)選10至25%重量/粘合劑層總量。在萜烯樹脂的量為10%重量或更小時，藥物的皮膚滲透性降低，在量為30%重量或更大時，藥物結(jié)晶等，對制劑的物理性質(zhì)帶來不利影響。在本發(fā)明中松香樹脂和萜烯樹脂之比優(yōu)選在4 1至1 1的范圍內(nèi)，更優(yōu)選 3 1.5至3 1。在松香樹脂之比超過4 1時，藥物的皮膚滲透性降低，相反，在小于 1 1時，藥物結(jié)晶等，對制劑的物理性質(zhì)帶來不利影響。軟化劑用于改善對皮膚的適應(yīng)性，進一步調(diào)節(jié)粘性，并減小身體皮膚刺激?？紤]芬太尼的溶解性和對制劑物理特征的作用而選擇軟化劑，液體石蠟和聚丁烯尤其優(yōu)選。它的量優(yōu)選為5至40%重量，更優(yōu)選10至30%重量。當軟化劑的量小于5%重量時，粘合劑變成固體。因此，粘附性本身快速提高，引起皮膚刺激，并使對皮膚的適應(yīng)性差。相反，制劑容易剝離。另一方面，它的量超過40%重量時，由于松香樹脂的量相對減小，發(fā)生藥物結(jié)晶，或者粘合力由于粘合劑凝結(jié)力減小而減小，并且不利地使粘合劑沉積物留在施用部位。至于芬太尼在液體石蠟和聚丁烯中的溶解度，在聚丁烯中的溶解度高于在液體石蠟中的溶解度，也可通過其加入水平調(diào)節(jié)主要藥物在制劑中的溶解度。液體石蠟和聚丁烯之比優(yōu)選為 0.5 1至3 1，更優(yōu)選1 1至2 1。在液體石蠟的比例高于3 1時，芬太尼在制劑中的溶解度降低，諸如主要藥物結(jié)晶的不利影響產(chǎn)生，另外，制劑對皮膚的粘附性降低。在液體石蠟的比例低于0.5 1時，粘性變得過強，皮膚刺激變強。為了促進芬太尼的經(jīng)皮吸收，可將吸收增強劑等加入到本發(fā)明的外用貼劑的粘合劑層中。吸收增強劑包括高級脂肪酸酯，如肉豆蔻酸異丙酯或己二酸二異丙酯；高級脂肪酸，如異硬脂酸、油酸或肉豆蔻酸；表面活性劑，如脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯月桂基醚或單月桂酸聚乙二醇等。為了調(diào)節(jié)主要藥物的穩(wěn)定性，可將抗氧化劑加入到本發(fā)明的外用貼劑的粘合劑層中?？寡趸瘎┌ǘ』u基甲苯(BHT)或抗壞血酸，優(yōu)選BHT。BHT的量為0. 1至5%重量，優(yōu)選0.5至2%重量。在本發(fā)明的外用貼劑的粘合劑層中，如果調(diào)節(jié)基質(zhì)的粘附性必要，則適合選擇通常用于制備貼劑的成分。例如，如果必要，適合使用適量的吸水聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，無機填料如二氧化鈦或二氧化硅物類(specy)寸。芬太尼優(yōu)選以0. 1至15%重量的量加入到本發(fā)明的粘合劑層中，更優(yōu)選1至12%
重量，更優(yōu)選3至10%重量。本發(fā)明的粘合劑層的厚度不受特別限制；然而，在層太薄時，粘合力減小，在它太厚時，在制劑中剩余未利用的藥物的量增加，成本增加，并且制劑在對著衣服摩擦時變得容易剝落，因此，所討論的厚度期望為20至100 μ m。一般顯示，貼劑中背襯(backing)的柔韌性和拉伸性影響對皮膚的適應(yīng)性，并且極大幫助改善經(jīng)皮藥物吸收。因此，也在本發(fā)明的貼劑中使用具有高柔韌性和拉伸性的背襯，作為背襯，可提到低密度聚合物薄膜、非織造織物、織造織物等，除別的以外，從一般通用性和經(jīng)濟的觀點來看，期望聚對苯二甲酸乙二酯薄膜。薄膜的厚度期望為0. 1至100 μ m。 在厚度超過IOOym時，貼劑可能由于聚對苯二甲酸乙二酯薄膜的硬度(stiffness)不再適應(yīng)或順著皮膚的不均勻和/或運動，結(jié)果是藥物的經(jīng)皮吸收減少。在本發(fā)明中使用的釋放襯墊(liner)包括聚對苯二甲酸乙二酯、聚丙烯、紙等。如果必要，釋放襯墊經(jīng)硅酮處理，以使釋放力最佳化。例如，可按下列方式制備本發(fā)明的貼劑。將基質(zhì)(包括增粘劑)溶于有機溶劑，例如甲苯，然后攪拌，并與溶于適合有機溶劑的其它成分混合。將所得溶液涂敷于經(jīng)硅酮處理的釋放襯墊上，隨后在90°C干燥10分鐘，以形成20至100 μ m厚度的粘合劑層。使所得粘合劑層層疊于聚對苯二甲酸乙二酯薄膜上，隨后切成適合尺寸和形狀，由此可得到本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑。
實施例以下實施例更具體地說明本發(fā)明。然而，它們絕不限制本發(fā)明的范圍。在實施例中，除非另外規(guī)定，“份”是指“重量份”。實施例1至11根據(jù)表1和2中所給配方，制備實施例各自的外用貼劑。[表 1]
權(quán)利要求
1.一種含有芬太尼的外用貼劑，所述貼劑通過將芬太尼作為活性成分加入到粘合劑層制備，所述粘合劑層含有5至50%重量/粘合劑層總量的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物， 30至60%重量/粘合劑層總量的由松香樹脂和萜烯樹脂組成的增粘劑樹脂， 和5至40%重量/粘合劑層總量的由聚丁烯和液體石蠟組成的軟化劑。
2.權(quán)利要求1的含有芬太尼的外用貼劑，其中松香樹脂的量為20至40%重量/粘合劑層總量，萜烯樹脂的量為10至30%重量/粘合劑層總量。
3.權(quán)利要求1的含有芬太尼的外用貼劑，其中松香樹脂為氫化松香甘油酯。
全文摘要
本發(fā)明公開一種含有芬太尼的外用粘合劑制劑，其中粘合劑層層疊于支持體上。粘合劑層含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、由松香樹脂和萜烯樹脂組成的增粘樹脂和由聚丁烯和液體石蠟組成的軟化劑。粘合劑層也含有芬太尼作為活性成分。所述含有芬太尼的外用粘合劑制劑具有優(yōu)良的芬太尼皮膚滲透性和高制劑穩(wěn)定性，在儲存期間沒有芬太尼結(jié)晶。
文檔編號A61K47/14GK102470131SQ201080030199
公開日2012年5月23日 申請日期2010年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月24日
發(fā)明者成瀨守, 服部健一, 松下邦彥 申請人:帝國制藥株式會社