專利名稱：適于治療響應(yīng)于5-羥色胺5-HT₆受體調(diào)節(jié)的病癥的苯磺酰苯胺化合物的制作方法
適于治療響應(yīng)于5-羥色胺5-HT6受體調(diào)節(jié)的病癥的苯磺酰
苯胺化合物
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及新型的苯磺酰苯胺(benzenesulfonanilide)化合物，包含它們的藥物組合物及其在治療中的用途。所述化合物具有有價(jià)值的治療性質(zhì)并且尤其適用于治療響應(yīng)于5-羥色胺5-HT6受體調(diào)節(jié)的疾病。5-羥色胺(5-羥基色胺、5-HT)，是通過色氨酸的羥基化作用和脫羧作用形成的單胺神經(jīng)遞質(zhì)和局部激素。其在胃腸道的腸嗜鉻細(xì)胞中濃度最大，其余則主要存在于血小板和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ中。5-HT涉及大量生理及病理生理途徑。在外周，它使大量平滑肌收縮并誘導(dǎo)內(nèi)皮依賴性血管舒張。在CNS中，它被認(rèn)為涉及范圍廣泛的功能，包括控制食欲、情緒、焦慮、幻覺、睡眠、嘔吐和痛覺。分泌5-HT的神經(jīng)元被稱為5-羥色胺能神經(jīng)元。5-HT通過其與特異性(5_羥色胺能)神經(jīng)元相互作用來(lái)發(fā)揮功能。到目前為止，已鑒定了七類5-HT受體5-Η \ (亞型有 5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E 和 5_HT1F)、5_HT2(亞型有 5-HT2A、5_HT2B 和 5_HT2C)、5_HT3、 5-HT4、5-HT5(亞型有5-ΗΤ5^Π 5-ΗΤ5Β)、5_肌6和5_ΗΤ7。這些受體中的大部分與G蛋白偶聯(lián)， 而G蛋白影響腺苷酸環(huán)化酶或磷脂酶Cγ的活性。人5-ΗΤ6受體無(wú)疑能與腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)。它們遍布大腦的邊緣區(qū)、紋狀體區(qū)和皮質(zhì)區(qū)并對(duì)抗精神病藥物顯示出高親和力。通過合適的物質(zhì)調(diào)節(jié)5-ΗΤ6受體有望用來(lái)改善某些病癥，包括認(rèn)知功能障礙(例如記憶缺失、認(rèn)知缺陷和學(xué)習(xí)能力缺失)、尤其是阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙、年齡相關(guān)性認(rèn)知功能下降和輕度認(rèn)知缺損、注意力缺陷障礙/多動(dòng)綜合征、人格障礙(例如精神分裂癥)、尤其是與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺陷、情感障礙(例如抑郁癥、焦慮和強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào))、行動(dòng)障礙或運(yùn)動(dòng)障礙(例如帕金森氏病和癲癇)、偏頭痛、睡眠障礙(包括晝夜節(jié)律失調(diào))、進(jìn)食障礙(例如食欲缺乏和食欲過盛)、某些胃腸病癥(例如腸易激綜合征)、神經(jīng)變性相關(guān)疾病(例如中風(fēng))、脊椎或頭部創(chuàng)傷及顱腦損傷(例如腦積水)、成癮性疾病和月巴胖癥(參見例如 A.Meneses，Drug News Perspect 14(7) (2001)第 396-400 頁(yè)和本文引用的文獻(xiàn);J. Pharmacol. Sci. Vol. 101(增干Ij 1)，2006，第124頁(yè)。5HT6受體的調(diào)節(jié)物例如 PRX-07034(Epix Pharmaceuticals)在臨床前和臨床研究中已發(fā)現(xiàn)特別可用于認(rèn)知功能障礙(尤其是阿爾茨海默病或精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙)的治療或肥胖癥的治療(參見例如 http://www. epixpharma. com/products/prx-07034. asp)。WO 98/027081、WO 99/02502、WO 00/12623、WO 00/12073、US 2003/0069233、WO 02/08179、W0 02/92585和WO 2006/010629公開了具有5HT6受體拮抗劑活性的某些苯磺酰苯胺(benzenesulfonanililde)化合物并且提示這些化合物在治療對(duì)用5HT6受體拮抗劑的治療敏感的醫(yī)學(xué)病癥例如某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、藥物濫用、ADHD、肥胖癥和II型糖尿病中的用途。W02008087123提示具有5HT6受體拮抗劑活性的化合物用于預(yù)防成癮復(fù)發(fā)。但是，仍有對(duì)提供對(duì)5-HT6受體具有高親和力并且對(duì)該受體顯示出高選擇性的化合物的不斷需要。特別地，該化合物應(yīng)對(duì)以下受體具有低親和力以避免或減少與這些受體
4的調(diào)節(jié)相關(guān)的大量副作用腎上腺素能受體(例如Q1-腎上腺素能受體)、組胺受體(例如 H1-受體)以及多巴胺能受體(例如D2-受體)，所述副作用為例如與Ci1-腎上腺素能受體的阻斷相關(guān)的體位性低血壓、反射性心動(dòng)過速、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪和拉貝洛爾的抗高血壓效應(yīng)的增強(qiáng)、或頭暈；與H1-受體的阻斷相關(guān)的體重增加、鎮(zhèn)靜、困倦或中樞抑制藥的增強(qiáng)；或者與D2-受體的阻斷相關(guān)的錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙(例如肌張力障礙、帕金森病、靜坐不能、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙或兔唇綜合征(rabbit syndrome))或者內(nèi)分泌效應(yīng)(例如催乳素上升(乳溢、男子乳腺發(fā)育、月經(jīng)改變(menstruyl changes)和男性性功能障礙))。本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供對(duì)5-HT6受體具有高親和力的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供選擇性結(jié)合5-HT6受體的化合物。該化合物還應(yīng)具有良好的藥理學(xué)概況(pharmacological prof ile)，例如良好的生物利用度和/或良好的代謝穩(wěn)定性。發(fā)明概述業(yè)已發(fā)現(xiàn)如本文定義的式(I)和式(I’)的苯磺酰胺化合物、其生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽及其N-氧化物表現(xiàn)出對(duì)5-HT6受體驚人和出乎意料程度的選擇性結(jié)合。因此，本發(fā)明涉及式(I)和式(I’)的化合物、其生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽及式(I)或式(I’)的 N-氧化物以及所述N-氧化物的生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽
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V0 R6X=/ vJ其中R1為氫或甲基；R2為氫或甲基；R3為氫、C1-C3烷基、鹵素、C1-C3烷氧基、氟化C1-C3烷基或氟化C1-C3烷氧基；R4為氫、C1-C4烷基、C3-C4環(huán)烷基、C3-C4環(huán)烷基甲基或氟化C1-C4烷基；R5為氫、氟、氯、C1-C4烷基、氟化C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氟化C1-C4烷氧基；并且R6為氫、氟或氯；其中R2位于基團(tuán)R1的鄰位。在這一點(diǎn)上術(shù)語(yǔ)“位于基團(tuán)R1的鄰位嘴指R2連接與R1連接的氮原子相鄰的碳原子。本發(fā)明還涉及以下藥物組合物，其包含至少一種式(I)或式(I’)的苯磺酰苯胺化合物和/或至少一種(I)或(I’)的生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽和/或至少一種(I)或 (I’ )的N-氧化物，如果合適的話，以及生理學(xué)上可接受的載體和/或輔助物質(zhì)。此外，本發(fā)明還涉及式(I)或式(I’)的苯磺酰苯胺化合物和/或其生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽和/或至少一種(I)或(I’)的N-氧化物或其鹽以及任選至少一種生理學(xué)上可接受的載體或輔助物質(zhì)在制備藥物組合物中的用途。所述藥物為選擇性5_肌6受體配體。因此，所述化合物尤其適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、成癮性疾病或肥胖癥，因?yàn)檫@些病癥和疾病很可能響應(yīng)于5-HT6受體配體影響。因此，本發(fā)明還提供了一種治療哺乳動(dòng)物的病癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者給予有效量的至少一種式(I)或式(I’ )的化合物和/或至少一種(I)或(I’ )的生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽和/或至少一種(I)或(I’ )的N-氧化物。發(fā)明詳述對(duì)用式(I)和式(I’ )的苯磺酰苯胺化合物的治療敏感的疾病包括例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥和疾病、特別是認(rèn)知功能障礙(例如記憶缺失、認(rèn)知缺陷和學(xué)習(xí)能力缺失)、 特別是阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙、年齡相關(guān)性認(rèn)知功能下降和輕度認(rèn)知缺損、注意力缺陷障礙/多動(dòng)綜合征(ADHD)、人格障礙(例如精神分裂癥)、尤其是與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺陷、情感障礙(例如抑郁癥、焦慮和強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào))、行動(dòng)障礙或運(yùn)動(dòng)障礙(例如帕金森氏病和癲癇)、偏頭痛、睡眠障礙(包括晝夜節(jié)律失調(diào))、進(jìn)食障礙(例如食欲缺乏和食欲過盛)、某些胃腸病癥(例如腸易激綜合征)、神經(jīng)變性相關(guān)疾病(例如中風(fēng))、脊椎或頭部創(chuàng)傷及顱腦損傷(包括腦積水)、藥物成癮性和肥胖癥。依照本發(fā)明，將至少一種通式(I)或通式(I’)的苯磺酰苯胺化合物、(I)或(I’) 的N-氧化物或其鹽用于治療上述的疾病、病癥或醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥。如果既定構(gòu)成的式(I)或式 (I’)的化合物可以不同的空間排列(例如若它們具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心、多取代環(huán)或雙鍵)存在或作為不同的互變異構(gòu)體存在，則還可采用式(I)或式(I’ )化合物和/或其鹽和/或其N-氧化物的對(duì)映體混合物特別是外消旋體、非對(duì)映體混合物和互變異構(gòu)體混合物，但優(yōu)選相應(yīng)的基本上純的對(duì)映體、非對(duì)映體和互變異構(gòu)體。還可用式(I)或式(I’ )的化合物的生理學(xué)上可耐受的鹽，尤其是與生理學(xué)上可耐受酸的酸加成鹽。合適的生理學(xué)上可耐受的有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸的實(shí)例為鹽酸、氫溴酸、 磷酸、硫酸、C1-C4-烷基磺酸(例如甲磺酸)、芳族磺酸(例如苯磺酸和甲苯磺酸)、草酸、 馬來(lái)酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、己二酸和苯甲酸。其它可用的酸參見i^ortschritte der Arzneimittelforschung [藥物研究前沿(Advances in drug research)],第 10 卷，第 224 及其后各頁(yè)，Birkhauser Verlag, Basel 和 Muttgart，1966。若式(I)或式(I’)的化合物包含堿性氮原子，例如哌嗪部分的氮原子，則還可用這些化合物的N-氧化物。還可采用所述N-氧化物的生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽。在變量的上述定義中所提及的有機(jī)部分-比如術(shù)語(yǔ)鹵素-為關(guān)于各個(gè)基團(tuán)成員的各個(gè)清單的集合性術(shù)語(yǔ)。在各種情況下，前綴Cn-Cm表示該基團(tuán)中可能的碳原子數(shù)。本文所用C1-C4烷基為具有1、2、3或4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、1-甲基丙基(=2- 丁基)、 2-甲基丙基(=異丁基)和1，1- 二甲基乙基(=叔丁基)。C1-C3烷基是指具有1、2或3 個(gè)碳原子的如上定義的直鏈或支鏈烷基。本文所用氟化C1-C2烷基為具有1或2個(gè)碳原子的直鏈烷基，其中至少一個(gè)氫原子，例如1、2、3、4或5個(gè)氫原子被氟置換。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基和1，1，2，2，2_五氟乙基。本文所用氟化C1-C4烷基為具有1、2、3或4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中至少一個(gè)氫原子，例如1、2、3、4、5、6或7個(gè)氫原子被氟置換。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括氟甲基、 二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、1，1， 2，2，2-五氟乙基、3-氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3， 3，3-五氟丙基、1，1，2，2，3，3，3-七氟丙基、2-氟-1-甲基乙基、2，2-二氟-1-甲基乙基、2， 2，2-三氟-1_甲基乙基和2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基等。本文所用C1-C4烷氧基為具有1、2、3或4個(gè)，特別1或2個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其與分子的剩余部分經(jīng)由氧原子結(jié)合。這樣的基團(tuán)的實(shí)例為甲氧基和乙氧基。本文所用氟化C1-C4烷氧基為如上定義的烷氧基，其中至少一個(gè)，例如1、2、3、4、5、 6或7個(gè)氫原子被氟原子置換。這樣的基團(tuán)的實(shí)例為氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基和1，1，2，2_四氟乙氧基。本文所用C3-C4環(huán)烷基為具有3-4個(gè)碳原子的脂環(huán)基，即環(huán)丙基和環(huán)丁基。本文所用仏弋環(huán)烷基甲基為攜帶具有3-4個(gè)碳原子的脂環(huán)基的亞甲基，即CH2-環(huán)丙基(=CH2-C-Pr)和 CH2-環(huán)丁基(=CH2-C-But)。在式I和式I’中，整數(shù)“5”和“6”表示苯環(huán)的位置。對(duì)于化合物調(diào)節(jié)5-HT6受體的能力，變量AHAR5和R6優(yōu)選具有以下含義， 其當(dāng)單獨(dú)或聯(lián)合采用時(shí)，表示式(I)或式(I’)的化合物的特定實(shí)施方案。本發(fā)明的第一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及式I和式I’的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中R1為氫。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及式I和式I’的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中R1為甲基。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案涉及式I和式I’的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其 N-氧化物，其中R2為氫。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I和式I’的化合物，其中R2為甲基。在其中R2 為甲基的化合物中，攜帶R2的碳原子產(chǎn)生手性中心。因此，本發(fā)明的特定實(shí)施方案涉及式I 的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中R2為甲基并且其中攜帶R2的碳原子具有S-構(gòu)型。本發(fā)明的另一個(gè)特定的實(shí)施方案涉及式I和式I’的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中R2為甲基并且其中攜帶R2的碳原子具有R-構(gòu)型。同樣地，優(yōu)選的是本發(fā)明的化合物的混合物，其中攜帶R2的碳原子分別具有S-構(gòu)型或R-構(gòu)型。這些混合物可分別含有等量或不等量的對(duì)于CH-R2部分具有R-構(gòu)型的化合物I或化合物I’和對(duì)于CH-R2具有S-構(gòu)型的化合物I或I’。術(shù)語(yǔ)“對(duì)映體純的”意指混合物以至少80%、特別是至少90% (ee)的對(duì)映體過量含有各化合物。優(yōu)選以下式I和式I’的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中R3為 C1-C3烷氧基、氟化C1-C3烷基或氟化C1-C3烷氧基，特別是甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，尤其是甲氧基。同樣地優(yōu)選以下式I和式I’的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中R3為氫或鹵素，特別是氫或氟，尤其是氫。還優(yōu)選以下式I和式I’的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中R3 為C1-C3烷基，特別是甲基、乙基或正丙基，尤其是甲基。還優(yōu)選以下式I和式I’的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中R4 為氫、C1-C4烷基、環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基。更優(yōu)選以下本發(fā)明化合物，其中R4為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基，特別是氫、甲基、乙基或正丙基，尤其是氫。還優(yōu)選以下式I和式I’的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中 R5為氫、氟、C1-C4烷基、氟化C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氟化C1-C4烷氧基。R5優(yōu)選選自氫、 氟、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，并且更優(yōu)選選自氫、 甲基、甲氧基和二氟甲氧基。在本發(fā)明的特別優(yōu)選實(shí)施方案中，R5為氫。在本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方案中，R5選自氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基并且更優(yōu)選選自甲基、甲氧基和二氟甲氧基。同樣地，優(yōu)選以下式I和式I’的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中R5為氯。R6優(yōu)選選自氫和氟。在本發(fā)明的特別優(yōu)選實(shí)施方案中，R6為氫。在本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方案中，R6不為氫，具體為氟。若R6不為氫，則其優(yōu)選位于苯環(huán)的5-位或 6-位。還優(yōu)選以下式I和式I’的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中R3 為甲基或甲氧基并且R6為氫，或者R3為甲基或甲氧基并且R6為位于苯環(huán)的5-位或6-位的氟，或者R3和R6均為氫，或者R3為氫而R6為位于苯環(huán)的5-位或6-位的氟。依照特定的實(shí)施方案，R5和R6為氫，R3選自C1-C2烷氧基(例如甲氧基)和氟化 C1-C2烷氧基(例如二氟甲氧基)并且R4選自氫和C1-C3烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基)。還優(yōu)選以下式I和式I’的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中符合以下條件a)、b)、c)或d)中的一個(gè)或多個(gè)a) R5選自氟、C1-C2烷基、氟化C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和氟化C1-C2烷氧基，尤其選自氟、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和甲氧基；b) R6為氟或氯，其優(yōu)選位于苯環(huán)的5-位或6-位；c) R3為氫或氟，特別是氫；和/或d)R4為C3-C4-烷基或氟化C1-C4-烷基，特別是正丙基、異丙基或三氟甲基。本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案Ia涉及式I的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其 N-氧化物，其中R1 為氫；R2 為氫；R3為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特別是甲氧基；并且
R4 為氫。本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案Ib涉及式I的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其 N-氧化物，其中R1 為氫；R2 為氫；R3為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特別是甲氧基；并且R4為甲基。本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案Ic涉及式I的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中R1為甲基；R2 為氫；R3為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特別是甲氧基；并且R4 為氫。本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案Id涉及式I的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中R1為甲基；R2 為氫；R3為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特別是甲氧基；并且R4為甲基。本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案Ie涉及式I的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中R1 為氫；R2 為氫；R3為氫或氟，特別是氫；并且R4 為氫。本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案If涉及式I的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中R1 為氫；R2 為氫；R3為氫或氟，特別是氫；并且R4為甲基。本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案Ig涉及式I的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中
R1為甲基；R2 為氫；R3為氫或氟，特別是氫；并且R4 為氫。本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案Ih涉及式I的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中R1為甲基；R2 為氫；R3為氫或氟，特別是氫；并且R4為甲基。本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案Ii涉及式I的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其 N-氧化物，其中R1 為氫；R2 為氫;R3為甲基；并且R4 為氫。本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案Ij涉及式I的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中R1 為氫；R2 為氫；R3為甲基；并且R4 SC1-C3烷基或環(huán)丙基甲基，特別是甲基、乙基或正丙基。本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案Ik涉及式I的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中R1為甲基；R2 為氫；R3為甲基；并且R4 為氫。本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案11涉及式I的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中R1為甲基；R2 為氫；R3為甲基；并且R4 SC1-C3烷基或環(huán)丙基甲基，特別是甲基、乙基或正丙基。
在實(shí)施方案la、lb、lc、ld、le、lf、lg、lh、li、lj、lk和11的化合物中，優(yōu)選其中式
I的基團(tuán)R5和R6均為氫的那些。在實(shí)施方案la、lb、lc、ld、le、lf、lg、lh、li、lj、lk和11的化合物中，同樣優(yōu)選其中式I的基團(tuán)R5為氫并且其中式I的基團(tuán)R6為位于苯環(huán)的5-位或6-位的氟的那些。在實(shí)施方案la、lb、lC、ld、le、lf、lg、lh、li、lj、lk和11的化合物中，同樣優(yōu)選其
中式I的基團(tuán)R5為甲基并且其中式I的基團(tuán)R6為氫的那些。在實(shí)施方案la、lb、lc、ld、le、lf、lg、lh、li、lj、lk和11的化合物中，同樣優(yōu)選其
中式I的基團(tuán)R5為甲氧基并且其中式I的基團(tuán)R6為氫的那些。在實(shí)施方案la、lb、lc、ld、le、lf、lg、lh、li、lj、lk和11的化合物中，同樣優(yōu)選其中式I的基團(tuán)R5為甲基并且其中式I的基團(tuán)R6為位于苯環(huán)的5-位或6-位的氟的那些。在實(shí)施方案la、lb、lC、ld、le、lf、lg、lh、li、lj、lk和11的化合物中，同樣優(yōu)選其中式I的基團(tuán)R5為甲氧基并且其中式I的基團(tuán)R6為位于苯環(huán)的5-位或6-位的氟的那些。在實(shí)施方案la、lb、lc、ld、le、lf、lg、lh、li、lj、lk和11的化合物中，同樣優(yōu)選其中式I的基團(tuán)R5為二氟甲氧基并且其中式I的基團(tuán)R6為氫的那些。在實(shí)施方案la、lb、lC、ld、le、lf、lg、lh、li、lk、lk和11的化合物中，同樣優(yōu)選其中式I的基團(tuán)R5為二氟甲氧基并且其中式I的基團(tuán)R6為位于苯環(huán)的5-位或6-位的氟的那些。本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案1’ a涉及式I’的化合物、其藥理學(xué)上可耐受鹽及其 N-氧化物，其中R1 為氫；R2 為氫；R3為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特別是甲氧基；并且R4 為氫。本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案l’b涉及式I’的化合物、其藥理學(xué)上可耐受鹽及其N-氧化物，其中R1 為氫；R2為甲基；R3為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特別是甲氧基；并且R4 為氫。本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案l’c涉及式I’的化合物、其藥理學(xué)上可耐受鹽及其N-氧化物，其中R1 為氫；R2 為氫；R3為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特別是甲氧基；并且R4為甲基。本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案l’d涉及式I’的化合物、其藥理學(xué)上可耐受鹽
11及其N-氧化物，其中R1 為氫；R2為甲基；R3為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特別是甲氧基；并且R4為甲基。本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案1，e涉及式I’的化合物、其藥理學(xué)上可耐受鹽及其 N-氧化物，其中R1 為氫；R2 為氫；R3為氫或氟，特別是氫；并且R4 為氫。本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案l，f涉及式I，的化合物、其藥理學(xué)上可耐受鹽及其N-氧化物，其中R1 為氫；R2為甲基；R3為氫或氟，特別是氫；并且R4 為氫。本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案l’g涉及式I’的化合物、其藥理學(xué)上可耐受鹽及其N-氧化物，其中R1 為氫；R2 為氫；R3為氫或氟，特別是氫；并且R4為甲基。本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案l，h涉及式I，的化合物、其藥理學(xué)上可耐受鹽及其N-氧化物，其中R1 為氫；R2為甲基；R3為氫或氟，特別是氫；并且R4為甲基。本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案1，i涉及式I’的化合物、其藥理學(xué)上可耐受鹽及其 N-氧化物，其中R1 為氫；R2 為氫；
R3為甲基；并且R4 為氫。本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案1’ j涉及式I’的化合物、其藥理學(xué)上可耐受鹽及其N-氧化物，其中R1 為氫；R2為甲基；R3為甲基；并且R4 為氫。本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案l’k涉及式I’的化合物、其藥理學(xué)上可耐受鹽及其N-氧化物，其中R1 為氫；R2 為氫；R3為甲基；并且R4 SC1-C3烷基或環(huán)丙基甲基，特別是甲基、乙基或正丙基。本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案1’1涉及式I’的化合物、其藥理學(xué)上可耐受鹽及其N-氧化物，其中R1 為氫；R2為甲基；R3為甲基；并且R4 SC1-C3烷基或環(huán)丙基甲基，特別是甲基、乙基或正丙基。在實(shí)施方案1，a、l，b、l，c、l，d、l，e、l，f、l，g、l，h、l，i、l，j、l，k 和 1，1 的化
合物中，優(yōu)選其中式I的基團(tuán)R5和R6均為氫的那些。在實(shí)施方案1，a、l，b、l，c、l，d、l，e、l，f、l，g、l，h、l，i、l，j、l，k 和 1’ 1 的
化合物中，同樣優(yōu)選其中式I的基團(tuán)R5為氫并且其中式I的基團(tuán)R6為位于苯環(huán)的5-位或 6-位的氟的那些。在式I的化合物中，特別是在實(shí)施方案la、lb、lc、Id、le、If、lg、lh、li、1 j、Ik和11
的化合物中，特別優(yōu)選其中OCHF2-基團(tuán)位于苯環(huán)的相對(duì)于磺?；拈g位的那些。在這些化合物中，特別優(yōu)選其中R5為氫的式I的那些化合物。在這些化合物中，同樣優(yōu)選以下式I的那些化合物，其中R5不為氫，具體地選自氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基并且更優(yōu)選選自甲基、甲氧基和二氟甲氧基，并且位于相對(duì)于磺?；膶?duì)位或者相對(duì)于OCHF2-基團(tuán)的對(duì)位。在式I的化合物中，特別在實(shí)施方案la、lb、lc、ld、le、lf、lg、lh、li、lj、lk和11
的化合物中，同樣地優(yōu)選其中OCHF2-基團(tuán)位于苯環(huán)的相對(duì)于磺酰基的鄰位的那些。在這些化合物中，特別優(yōu)選其中R5為氫的式I的那些化合物，。在這些化合物中，同樣地優(yōu)選以下式I的那些化合物，其中R5不為氫，具體地選自氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基并且更優(yōu)選選自甲基、甲氧基和二氟甲氧基，并且位于相對(duì)于磺?；膶?duì)位或者相對(duì)于OCHF2-基團(tuán)的對(duì)位。在式I的化合物中，特別在實(shí)施方案la、lb、lc、ld、le、lf、lg、lh、li、lj、lk和11 的化合物中，同樣優(yōu)選其中OCHF2-基團(tuán)位于苯環(huán)的相對(duì)于磺?；膶?duì)位的那些。在這些化合物中，特別優(yōu)選其中R5為氫的式I的那些化合物。在這些化合物中，同樣地優(yōu)選以下式I 的那些化合物，其中R5不為氫，具體地選自氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基并且更優(yōu)選選自甲基、甲氧基和二氟甲氧基，并且位于相對(duì)于磺?；拈g位。在式I，的化合物中，特別在實(shí)施方案1，a、l，b、l，c、l，d、l，e、l，f、l，g、l，h、 l，i、l，j、l，k和Γ1的化合物中，特別優(yōu)選其中磺?；鄬?duì)于間二氧雜環(huán)戊烯環(huán)連接于苯環(huán)的α-位的那些。在這些化合物中，特別優(yōu)選其中R5為氫的式I’的那些化合物。在式I，的化合物中，特別在實(shí)施方案1，a、l，b、l，c、l，d、l，e、l，f、l，g、l，h、 1，i、l，j、l，k和1，1的化合物中，特別優(yōu)選其中磺酰基相對(duì)于間二氧雜環(huán)戊烯環(huán)連接于苯環(huán)的β-位的那些。在這些化合物中，特別優(yōu)選其中R5為氫的式I’的那些化合物。本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I和式I’的化合物、其藥理學(xué)上可耐受鹽及其 N-氧化物，其中R1為氫或甲基；R2為氫或甲基，特別是氫；R3為氫、C1-C2烷基、氟、C1-C2烷氧基、氟化C1-C2烷基或氟化C1-C2烷氧基，優(yōu)選氫、 甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特別地氫、甲基或甲氧基；R4為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基，特別是氫、甲基或乙基；R5為氫、氟、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，并且更優(yōu)選氫、甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；并且R6為位于苯環(huán)的5-位或6-位的氫或氟，特別是氫。本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I和式I’的化合物、其藥理學(xué)上可耐受鹽及其N-氧化物，其中R1為氫或甲基，特別是氫；R2 為氫；R3為氫、氟、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基，特別是氫、氟、甲基或甲氧基，尤其是甲基或甲氧基；R4為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基，特別是氫、甲基或乙基；R5為氫、甲基或甲氧基，特別是氫；并且R6 為氫。本發(fā)明另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I和式I’的化合物、其藥理學(xué)上可耐受鹽及其N-氧化物，其中R1 為氫；
R3為C1-C2烷基或C1-C2烷氧基，特別是甲基或甲氧基；R4為氫、甲基、乙基或正丙基，特別是氫或甲基；R5為氫；并且R6 為氫。本發(fā)明的優(yōu)選化合物為以下式I的化合物、其藥理學(xué)上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中R2和R6為氫并且R1、R3> R4> R5以及OCHF2部分在苯環(huán)上相對(duì)于磺酰基的位置如上所限定。這些化合物在下文被稱作式I-I的化合物。實(shí)例在下表A中給出
權(quán)利要求
1.式I和式I’的苯磺酰苯胺化合物及其生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽和N-氧化物 R5
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為氫。
5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為甲基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中攜帶R2的碳原子具有S-構(gòu)型。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中攜帶R2的碳原子具有R-構(gòu)型。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為氫、鹵素、C1-C3烷氧基、氟化C1-C3烷基或氟化C1-C3烷氧基。
9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為C1-C3烷基。
10.權(quán)利要求8的化合物，其中R3為甲氧基。
11.權(quán)利要求8的化合物，其中R3為氫或氟。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為氫或C1-C3烷基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R4為氫。
14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R5為氫。
15.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中R5為甲基、甲氧基或二氟甲氧基。
16.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為氫。
17.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R5和R6為氫，R3選自C1-C3烷氧基和氟化 C1-C2烷氧基并且R4選自氫或C1-C3烷基。
18.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R5和R6為氫，R3SC1-C3烷基并且R4選自氫或C1-C3烷基。
19.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中式I中的OCHF2-基團(tuán)相對(duì)于磺?；挥诒江h(huán)的鄰位。
20.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物，其中式I中的OCHF2-基團(tuán)相對(duì)于磺?；挥诒江h(huán)的間位。
21.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物，其中式I中的OCHF2-基團(tuán)相對(duì)于磺酰基位于苯環(huán)的對(duì)位。
22.用于治療的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物。
23.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療選自以下的醫(yī)學(xué)病癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、成癮性疾病或肥胖癥。
24.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物，以及任選至少一種生理學(xué)上可接受的載體或輔助物質(zhì)。
25.一種用于治療醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述醫(yī)學(xué)病癥選自中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、成癮性疾病或肥胖癥，所述方法包括向有需要的受試者給予有效量的至少一種權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述醫(yī)學(xué)病癥為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
27.權(quán)利要求沈的方法，所述方法用于治療認(rèn)知功能障礙。
28.權(quán)利要求沈的方法，所述方法用于治療阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。
29.權(quán)利要求沈的方法，所述方法用于治療精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。
30.權(quán)利要求25的方法，其中所述醫(yī)學(xué)病癥為成癮性疾病。
31.權(quán)利要求25的方法，其中所述醫(yī)學(xué)病癥為肥胖癥。
32.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物組合物中的用途。
33.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療如權(quán)利要求25-31中任一項(xiàng)所定義的醫(yī)學(xué)病癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)和式(I’)的新型苯磺酰苯胺化合物及其生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽和N-氧化物。所述化合物具有有價(jià)值的治療性質(zhì)并且尤其適用于治療響應(yīng)5-羥色胺5-HT6受體的調(diào)節(jié)的疾病。(I)(I’)F其中R1為氫或甲基；R2為氫或甲基并且位于基團(tuán)R1的鄰位；R3為氫、C1-C3烷基、鹵素、C1-C3烷氧基、氟化C1-C3烷基或氟化C1-C3烷氧基；R4為氫、C1-C4烷基、C3-C4環(huán)烷基、C3-C4環(huán)烷基甲基或氟化C1-C4烷基；R5為氫、氟、氯、C1-C4烷基、氟化C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氟化C1-C4烷氧基；并且R6為氫、氟或氯。
文檔編號(hào)A61P3/00GK102459199SQ201080030273
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月30日
發(fā)明者A·豪普特, A·貝斯帕洛夫, A-L·雷洛, B·福格, F·波爾基, G·巴克菲施, J·德爾澤, K·德雷舍爾, K·維克, L·昂格, M·張 申請(qǐng)人:雅培制藥有限公司, 雅培股份有限兩合公司