專利名稱：用于預(yù)防和治療冠心病的組合物和方法
用于預(yù)防和治療冠心病的組合物和方法相關(guān)申請的交叉引用本申請要求于2009年6月12日提交的美國臨時申請第61/186，709號和于2009 年6月17日提交的美國臨時申請第61/187，905號的優(yōu)先權(quán)，通過引用將上述申請的全部內(nèi)容并入本文。
背景技術(shù)：
提供以下描述是為了有助于閱讀者的理解，并不是承認提供的信息或引用的文獻是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。冠心病(CHD)是由于冠狀動脈的閉塞，其引起部分心臟的供血顯著減少或中斷， 導(dǎo)致心肌細胞的損傷或死亡。盡管有效的治療不斷發(fā)展，CHD仍然是西方國家發(fā)病率和死亡率的主要原因。在美國，CHD是主要死亡原因，約15，000，000名美國人患有CHD并且每年500，000人死于CHD。亞洲的某些發(fā)達地區(qū)也出現(xiàn)了相似的趨勢(在新加坡為第二大死因，在香港和中國為第三大死因)。CHD的根本病理學原因是部分冠狀動脈的變窄或完全阻斷，進而引起其所支配區(qū)的心肌缺血或心肌梗塞。盡管目前的治療方法能延緩CHD的進程，但針對CHD病理變化的實質(zhì)性或根治性治療的有效治療形式還是未知。在CHD中，受損心臟的缺血或梗塞區(qū)中自身的新血管生成太微不足道，難以滿足缺血區(qū)心肌組織收縮代償所需的氧和營養(yǎng)物的需求， 更不足以支持代償肥大心肌的更大的供血需求，特別是沿著梗塞邊界區(qū)的心肌細胞是具有風險的。對代償性肥大的心肌細胞的氧和營養(yǎng)物供應(yīng)的相對缺乏，可能是導(dǎo)致這些代償肥大的心肌細胞死亡的重要原因，進而導(dǎo)致心肌梗塞區(qū)的不斷擴大以及纖維化取代的不斷擴大。因此，挽救有風險的和代償肥大的心肌細胞的最直接的方式是在心肌缺血的早期建立新的側(cè)支循環(huán)對缺血心肌恢復(fù)供血，從而允許氧以及循環(huán)干細胞、營養(yǎng)物和生長因子被遞送到心肌缺血或梗塞區(qū)以進行修復(fù)。因此，通過在心肌的缺血區(qū)快速血管生成來恢復(fù)冠狀動脈對缺血區(qū)的血供就能為難治性的CHD提供直接并有效的治療形式。盡管利用諸如VEGF、aFGF、bFGF或PDGF等等生長因子可以促進血管生成的特性來作為治療缺血性疾病的可能已進行了深入研究，但由于一是這些生長因子需要數(shù)周才能發(fā)揮作用，二是它們在心肌缺血區(qū)促進新的側(cè)支血管生長的能力得到質(zhì)疑，也沒有得到證實。 而，冠狀動脈閉塞引起的心肌壞死在約數(shù)分鐘到數(shù)小時內(nèi)就迅速發(fā)生。結(jié)果是受影響的心肌組織的迅速壞死和纖維組織的生長，取代梗塞的心臟組織形成纖維瘢痕并為任何新再生的心肌細胞更換只留下了很小的空間。目前，還沒有任何可用的藥物和治療方法能促進在心肌的缺血區(qū)以新形成側(cè)支循環(huán)血管為基礎(chǔ)，早期重建受損冠狀動脈血管系統(tǒng)。發(fā)明概述在各方面中，本公開涉及用于治療冠心病的化合物、組合物和方法。一方面，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防冠心病的化合物、組合物和方法。另一方面，本公開涉及用于誘導(dǎo)缺血心臟中新的側(cè)支血管生成的化合物、組合物和方法，新的側(cè)支血管的生長向心肌缺血/ 梗塞區(qū)恢復(fù)供血以提供氧和營養(yǎng)物，所以所述化合物、組合物和方法可用于針對冠心病病理變化的實質(zhì)性、治愈性治療。
在一個實施方案中，本公開提供了治療或預(yù)防哺乳動物個體中的冠心病的方法， 包括給予有需要的個體有效量的式I或式II的化合物、所述化合物的混合物、所述化合物的立體異構(gòu)體、所述化合物的互變異構(gòu)體、所述化合物的溶劑化物和所述化合物的藥學可接受的鹽；
權(quán)利要求
1.治療或預(yù)防哺乳動物個體中的冠心病的方法，包括給予有需要的個體有效量的式I 或式II的化合物、所述化合物的混合物、所述化合物的立體異構(gòu)體、所述化合物的互變異構(gòu)體、所述化合物的溶劑化物和所述化合物的藥學可接受的鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中式I的化合物具有式IA，
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中式II的化合物具有式IIA
4.治療或預(yù)防哺乳動物個體中的冠心病的方法，包括給予有需要的個體有效量的選自以下的組合物(i)植物金櫻子(Fructus Rosae Laevigatae)的有機提取物，(ii)植物金櫻子的有機提取物的活性部位；和(iii)式(I)、(IA)、(II)或(IIA)的化合物、所述化合物的混合物、所述化合物的立體異構(gòu)體、所述化合物的互變異構(gòu)體、所述化合物的溶劑化物和所述化合物的藥學可接受的鹽。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，包括給予有需要的個體有效量的式(I)、(IA)、(II)和 (IIA)的化合物、所述化合物的混合物、所述化合物的立體異構(gòu)體、所述化合物的互變異構(gòu)體、所述化合物的溶劑化物和所述化合物的藥學可接受的鹽中的一種或多種。
6.促進哺乳動物個體中由缺血性心臟病導(dǎo)致的死亡或受損心臟組織中血管再生的方法，所述方法包括給予個體有效量的式I或式II的化合物、所述化合物的混合物、所述化合物的立體異構(gòu)體、所述化合物的互變異構(gòu)體、所述化合物的溶劑化物和所述化合物的藥學可接受的鹽。
7.在有需要的個體中上調(diào)血管生成因子表達從而刺激缺血性或梗塞性心肌中新的冠狀動脈側(cè)支血管的生長的方法，所述方法包括給予個體有效量的式I或式II的化合物、所述化合物的混合物、所述化合物的立體異構(gòu)體、所述化合物的互變異構(gòu)體、所述化合物的溶劑化物和所述化合物的藥學可接受的鹽，其中所述血管生成因子是VEGF、VEGFR、EGF和FGF 中的一種或多種。
8.治療哺乳動物個體中缺血性心臟病或四肢缺血的方法，包括給予個體有效量的式 (I)或式II的化合物、所述化合物的混合物、所述化合物的立體異構(gòu)體、所述化合物的互變異構(gòu)體、所述化合物的溶劑化物和所述化合物的藥學可接受的鹽。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的方法，其中所述哺乳動物個體是人。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的方法，其中所述化合物或組合物通過靜脈內(nèi)給藥。
11.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的方法，其中所述化合物或組合物通過口服給藥。
12.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的方法，其中給予的所述化合物或組合物的量是\0. 01mg/kg/ 天至 1000mg/kg/ 天。
13.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的方法，其中所述有效量的化合物或組合物是包含化合物或組合物和藥學上合適的載體或賦形劑的藥物制劑的形式。
14.用于治療或預(yù)防冠心病的藥物組合物，包含藥學上可接受的賦形劑和有效量的選自式I或式II的化合物，
15.如權(quán)利要求14所述的組合物，其中式I的化合物具有結(jié)構(gòu)IA，
16.如權(quán)利要求14所述的組合物，其中式II的化合物具有結(jié)構(gòu)IIA
17.如權(quán)利要求14所述的組合物，還包含抗心律失常藥或心血管藥。
全文摘要
本文公開了用于預(yù)防或治療包括冠心病在內(nèi)的心臟病的化合物和植物提取物以及方法。本文提供的化合物可配制為可用于所公開的方法的藥物組合物和藥物。還提供了所述化合物和提取物在制備藥物制劑和藥物中的用途。
文檔編號A61K36/73GK102548560SQ201080030503
公開日2012年7月4日 申請日期2010年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月12日
發(fā)明者劉宏偉, 李明 申請人:基因雷克斯制藥有限公司