專利名稱：用her2受體拮抗劑聯(lián)合7-乙基-10-羥基喜樹堿的多臂聚合綴合物治療her2陽性癌癥的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療HER2陽性癌癥的方法。特別地，本發(fā)明涉及通過聯(lián)合施用(給藥， administer) HER2拮抗劑與7-乙基-10-羥基喜樹堿的聚乙二醇綴合物來治療哺乳動物中的HER2陽性癌癥的方法。
背景技術：
乳癌是美國婦女中最常見的癌癥類型。最近研究顯示約20-25 %的乳癌呈 HER2(人表皮生長因子受體)陽性。HER2蛋白質，也稱作HER2受體或HER2/neu或ErbB2， 發(fā)現(xiàn)于體內一些正常細胞的表面上。HER2起到調節(jié)細胞生長和存活的作用。HER2蛋白質、 編碼基因和HER2蛋白質的抗體詳細描述于美國專利No. 6，165，464中，通過引用將該專利以其全文并入本文。研究顯示當乳癌腫瘤使HER2蛋白質過表達時乳癌可以更具有侵襲性。HER2陽性腫瘤比不呈HER2陽性的腫瘤生長和蔓延得更快。在HER2陽性乳癌中，癌細胞具有每個細胞中異常高的HER2基因拷貝數(shù)目。參見Slamon DJ等，Science 244 :707_712，1989 ；和 Pegram M等，Semin. Oncol. 27 :13-19. 2000。據(jù)報導，HER2陽性乳癌是非HER2陽性乳癌復發(fā)率的2. 5倍。還提出，HER2過表達與對化學治療劑的耐受性有關。曲妥珠單抗(trastuzumab)是人源化單克隆抗體，其選擇性地結合HER2 (或HER2/ neu)受體的區(qū)域IV。曲妥珠單抗通過與HER2蛋白質結合抑制腫瘤細胞生長。臨床研究顯示，曲妥珠單抗的使用使具有侵襲性HER2陽性癌癥的那些中復發(fā)的風險降低一半以上。還具有各種用曲妥珠單抗聯(lián)合化學治療劑來治療癌癥的嘗試，其試圖獲得協(xié)同效應和降低治療劑的副作用。試舉幾例，與曲妥珠單抗聯(lián)合治療的包括多西紫杉醇/吉非替尼(Gefitinib)/曲妥珠單抗，卡培他濱(capecitabine)/紫杉醇/曲妥珠單抗，卡鉬 (carboplatin) /多西紫杉醇/曲妥珠單抗，卡鉬/吉西他賓/紫杉醇/曲妥珠單抗，卡鉬/ 紫杉醇/曲妥珠單抗，順鉬/多西紫杉醇/曲妥珠單抗，環(huán)磷酰胺/阿霉素(doxorubicin) / 曲妥珠單抗，環(huán)磷酰胺/氟脲嘧啶(fluorouracil)/甲氨蝶呤/曲妥珠單抗等。還參見，例如，美國專利No. 6，313，138 ；6，462，017 ；6, 537,988 ；和6，846，816。顯示曲妥珠單抗與化學療法聯(lián)合延長了在早期階段和晚期階段轉移性癌癥的婦女生存。例如，對于接受曲妥珠單抗和化學療法的患者，中位生存期提高到26. 2個月，相比之下僅接受化學療法的患者的中位生存期為20.0個月。遺憾地是，患者需要接受長時間例如一年的曲妥珠單抗治療。這種長期用曲妥珠單抗治療具有反作用。還報導，僅用曲妥珠單抗治療或聯(lián)合化學療法治療導致心力衰竭。 還報導，患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合基于蒽環(huán)類抗癌藥的化學療法是危險的。接受曲妥珠單抗聯(lián)合化學治療劑例如阿霉素、環(huán)磷酰胺以及紫杉醇或多西紫杉醇的大量患者產(chǎn)生心力衰竭。由此，曲妥珠單抗結合療法需要患者在曲妥珠單抗結合療法之前或期間就他們的心臟功能進行測試，并且建議心臟有問題的患者不接受或停止曲妥珠單抗結合療法。曲妥珠單抗(tratuzumab)的延長使用還使化學療法所致的中性粒細胞減少惡化。因此，仍需要治療HER2陽性癌癥的方法。本發(fā)明解決了該需求。發(fā)明概述在本發(fā)明的一個方面中，提供了在哺乳動物中治療HER2陽性癌癥的方法。該方法包括向哺乳動物聯(lián)合施用HER2受體拮抗劑與有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的
權利要求
1.一種治療哺乳動物中HER2陽性癌癥的方法，該方法包括向所述哺乳動物聯(lián)合施用 HER2受體拮抗劑與有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽
2.權利要求1的方法，其中HER2受體拮抗劑選自抗HER2抗體、反義ErbB2寡核苷酸和它們的組合。
3.權利要求2的方法，其中抗HER2抗體與HER2區(qū)域IV或HER2區(qū)域II的胞外區(qū)域結
4.權利要求2的方法，其中所述抗HER2抗體包含曲妥珠單抗或帕妥珠單抗。
5.權利要求1的方法，其中所述HER2陽性癌癥呈轉移性或非轉移性。
6.權利要求1的方法，其中所述HER2陽性癌癥對HER2受體拮抗劑呈耐受性或頑固性。
7.權利要求1的方法，其中所述HER2陽性癌癥選自實體腫瘤，乳癌，胃癌，卵巢癌，胃癌，子宮癌，子宮漿液性子宮內膜癌，前列腺癌，膀胱癌，唾液腺癌，腎腺癌，和乳腺癌。
8.權利要求1的方法，其中(η)為約觀至341的整數(shù)，使得式(I)化合物的聚合部分的總分子量為約5，000至約60，000道爾頓。
9.權利要求8的方法，其中(η)為約114至239的整數(shù)，使得式(I)化合物的聚合部分的總分子量為約20，000至約42，000道爾頓。
10.權利要求1的方法，其中式(I)的化合物選自
11.權利要求1的方法，其中式(I)的化合物為
12.權利要求1的方法，其中將式(I)化合物以約0.5mg/m2身體表面/劑至約50mg/ m2身體表面/劑的量施用給哺乳動物，并且其中該量為式(I)化合物中所包括的7-乙基-10-羥基喜樹堿的重量。
13.權利要求1的方法，其中將式(I)化合物以約lmg/m2身體表面/劑至約18mg/m2身體表面/劑的量施用給哺乳動物，并且該量為式(I)化合物中所包括的7-乙基-10-羥基喜樹堿的重量。
14.權利要求1的方法，其中按照如下方案將式(I)化合物施用給哺乳動物每周約 1. 25mg/m2身體表面/劑至約16. 5mg/m2身體表面/劑，持續(xù)3周，然后1周不治療，并且該量為式(I)化合物中所包括的7-乙基-10-羥基喜樹堿的重量。
15.權利要求14的方法，其中每周施用給哺乳動物的量為約5mg/m2身體表面/劑，該量為式(I)化合物中所包括的7-乙基-10-羥基喜樹堿的重量。
16.權利要求4的方法，其中將抗HER2受體抗體以約ang/kg至約8mg/kg的量施用給哺乳動物。
17.權利要求2的方法，其中將反義ErbB2寡核苷酸或其醫(yī)藥學上可接受的鹽聯(lián)合式 (I)化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽施用給哺乳動物。
18.權利要求17的方法，其中所述反義ErbB2寡核苷酸與與ErbB2前mRNA或mRNA的至少8個連續(xù)核苷酸互補。
19.權利要求17的方法，其中所述反義ErbB2寡核苷酸的長度包含約8至約50個核苷酸。
20.權利要求17的方法，其中所述反義ErbB2寡核苷酸包含與SEQID NO 1中所給出的至少8個連續(xù)核苷酸互補的核苷酸。
21.權利要求17的方法，其中所述反義ErbB2寡核苷酸包含一個或多個硫代磷酸酯核苷酸間連接基。
22.權利要求17的方法，其中所述反義ErbB2寡核苷酸包括一個或多個鎖核酸(LNA)。
23.權利要求17的方法，其中在哺乳動物中將反義ErbB2寡核苷酸以約2至約50mg/ kg/劑的量進行施用。
24.權利要求1的方法，還包括確定哺乳動物中HER2HER2陽性癌癥的存在。
25.一種治療哺乳動物中HER2陽性癌癥的方法，該方法包括(a)通過確定哺乳動物中使HER2過表達的癌癥的存在來鑒別具有HER2陽性癌癥的哺乳動物；和(b)向具有HER2陽性癌癥的哺乳動物聯(lián)合施用有效量的包含曲妥珠單抗的HER2受體拮抗劑和有效量的式(Ia)化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽
26.一種提高具有HER2陽性癌癥的哺乳動物中HER2受體拮抗劑效果的方法，該方法包括向所述哺乳動物聯(lián)合施用HER2受體拮抗劑與有效量的權利要求1的式(Ia)化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽。
27.—種抑制哺乳動物中HER2陽性細胞的生長或增殖的方法，該方法包括(a)確定哺乳動物的細胞中HER2表達的存在；和(b)向具有HER2陽性細胞的哺乳動物聯(lián)合施用HER2受體拮抗劑與權利要求1的式 (Ia)化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽。
28.一種治療哺乳動物中HER2陽性癌癥的方法，該方法包括向所述哺乳動物聯(lián)合施用 HER2受體拮抗劑與有效量的喜樹堿、喜樹堿類似物、喜樹堿或其類似的聚合綴合物、或者它們藥學上可接受的鹽。
29.權利要求觀的方法，其中所述聚合綴合物為式(II)或式(III)化合物
30.權利要求四的方法，其中D選自喜樹堿、SN38、拓撲替康和CPT-11。
31.權利要求四的方法，其中所述聚合綴合物為
全文摘要
本發(fā)明涉及治療哺乳動物中HER2陽性癌癥的方法。本發(fā)明包括將HER2拮抗劑與7-乙基-10-羥基喜樹堿的聚合前藥聯(lián)合施用給需要其的哺乳動物。
文檔編號A61K39/395GK102481364SQ201080032478
公開日2012年5月30日 申請日期2010年7月21日 優(yōu)先權日2009年7月22日
發(fā)明者普加·薩普拉 申請人:安龍制藥公司