專利名稱：蒽的衍生物作為抗感染藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及蒽衍生物作為抗感染藥物，特別是抗多重抗藥病原體感染的藥物的用途，以及其制備方法。
背景技術(shù)：
在20世紀(jì)60年代末和20世紀(jì)70年代初，由于抗微生物藥物的使用非常成功， 人們?cè)O(shè)想感染性疾病不會(huì)再構(gòu)成任何風(fēng)險(xiǎn)。然而，這被證明是一種誤解，而且，四十年后微生物正構(gòu)成比以往任何時(shí)候更大的威脅。由于這些原因，迫切需要新的抗微生物藥物?，F(xiàn)今，感染性疾病在美國(guó)是構(gòu)成死亡的第三常見(jiàn)原因，在全球范圍是構(gòu)成死亡的第二常見(jiàn)原因。無(wú)效的抗微生物藥物是多數(shù)這些情況的原因，而特定細(xì)菌和真菌對(duì)這些藥物的抗藥性是我們社會(huì)面臨嚴(yán)重的問(wèn)題。根據(jù)美國(guó)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，多數(shù)在醫(yī)院發(fā)生的感染(所謂的醫(yī)院內(nèi)感染)是由少數(shù)幾種細(xì)菌引起的，即由屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、綠膿桿菌、和腸桿菌引起，這些細(xì)菌，基于其首字母，被統(tǒng)稱為“ESKAPE”病原 # (Boucher ^,"IDSA Report on Development Pipeline，，， CID 2009 :48, Infectious Disease Society of America，2009-01-01)。同時(shí)，這指出這些抗藥性病原體可逃避抗菌藥物的效果的情況，特別是在分子水平對(duì)抗生素的抗藥性，無(wú)非是微生物為了抵抗抗微生物物質(zhì)的生長(zhǎng)抑制或殺菌作用獲得的能力。這意味著這些抗微生物物質(zhì)在臨床上變得無(wú)效。 抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(縮寫為MRSA ；然而該縮寫也用于“多重抗藥性金黃色葡萄球菌”的更普遍意義)意味著在金黃色葡萄球菌的治療中使用內(nèi)酰胺無(wú)效，而糖肽經(jīng)常仍然有效果。因此，測(cè)試新的抗感染藥物對(duì)多重抗藥性菌株的作用是絕對(duì)必要的，即使它們對(duì)抗對(duì)其敏感的菌種和菌株有效，這并不自動(dòng)意味著其對(duì)多重抗藥性細(xì)菌也有效，就像抗革蘭氏陽(yáng)性菌的藥物不是自動(dòng)的對(duì)革蘭氏陰性菌有效，反之亦然(見(jiàn)Boucher等，前述，等)。除了對(duì)細(xì)菌和真菌的策略，我們目前還缺乏對(duì)抗呼吸道病毒的有效策略。多數(shù)情況下，僅僅是治愈癥狀，而沒(méi)有對(duì)抗病毒本身。未來(lái)的解決方案主要在于活性藥物的組合。過(guò)去，在內(nèi)生真菌中發(fā)現(xiàn)多種抵抗微生物增殖的物質(zhì)。在許多情況下，這些物質(zhì)具有非常好的抗細(xì)菌、抗真菌、和抗病毒活性并可以用于多種應(yīng)用(G.A^trobel，Crit. Rev. Biotechnol. 22,315-333(2002)).由于該領(lǐng)域的研究主要在學(xué)術(shù)水平進(jìn)行，沒(méi)有直接針對(duì)新活性制劑的開發(fā)，今天幾乎沒(méi)有適合的藥物可在市場(chǎng)上買到。尤其過(guò)去忽視了對(duì)抵抗抗藥性微生物的藥物的篩選，以至于僅有少數(shù)對(duì)抵抗抗藥性微生物的物質(zhì)已被測(cè)試。呼吸道病毒的情況甚至更糟；到目前為止，幾乎沒(méi)有篩選出任何有效抵抗呼吸道病毒的物質(zhì)。在1969，A. Stoessl, Can. J. Chem. 47，767 (1969)已經(jīng)描述了從茄鏈格孢菌 (Alternaria solani)中分離一種新的代謝色素，茄鏈格孢菌是引起被稱為馬鈴薯早疫病疾病的一種真菌。該色素被命名為altersolanol A，其結(jié)構(gòu)被認(rèn)定如下
權(quán)利要求
1.以下蒽衍生物作為抗感染藥的用途a)(2R，3S，10R)-2，3，5，10-四羥基 _6_ 甲氧基 _3_ 甲基-1，2，3，4，4a，9a_ 六氫-9H, IOH-蒽基-9-酮(tetrahydroaltersolanol B)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述蒽衍生物被用作抗多重抗藥(MDR)病原體的抗感染藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于所述化合物被用于抗抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、糞腸球菌或屎腸球菌、大腸桿菌、克雷伯菌、綠膿桿菌、曲霉菌的多重抗藥菌株，以及抗來(lái)自人鼻病毒和呼吸道合胞病毒的組的呼吸道病毒。
4.(2R，3S，4aS，9aS，10R)-2，3，5，8，10-五羥基-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4,4a, 9a-六氫-9H，IOH-蒽基-9-酮(8-hydroxytetroaltersolanol B)
5.一種用于制備權(quán)利要求1到4任意一個(gè)所描述的化合物之一的方法，其特征在于在生長(zhǎng)條件下發(fā)酵產(chǎn)所述化合物的微生物并從培養(yǎng)物中得到所述化合物，可選的是在破裂微生物細(xì)胞之后從培養(yǎng)物中得到所述化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于小球匍柄霉或黑孢霉被用作所述微生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的方法，其特征在于通過(guò)提取和隨后從粗提物中分離獲得所述化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及下列蒽衍生物作為抗感染藥，優(yōu)選抗多重抗藥病原體抗感染藥的用途(2R，3S，10R)-2，3，5，10-四羥基-6-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，4a，9a-六氫-9H，10H-蒽基-9-酮(tetrahydroaltersolanol B)、(1R，2R，3R，4aS，9aR，10R)-1，2，3，5，10-五羥基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，9a-六氫-9H，10H-蒽基-9-酮(altersolanol K)、(2R，3R，4R，4aS，9aS，10R)-2，3，4，8，10-五羥基-6-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，4a，9a-六氫-9H，10H-蒽基-9-酮(altersolanol L)、8-(1，7-二羥基-6-甲基-3-甲氧基-9，10-二氧-9H，10H-2-蒽基)-(1S，2S，3R，4S)-1，2，3，4，5-五羥基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-9H，10H-蒽基-9，10-二酮(阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體alterporriol G和H)；以及(2R，3S，4aS，9aS，10R)-2，3，5，8，10-五羥基-6-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，4a，9a-六氫-9H，10H-蒽基-9-酮(8-hydroxytetroaltersolanol B)。
文檔編號(hào)A61P31/00GK102481272SQ201080032522
公開日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月29日
發(fā)明者亞歷山大·普雷奇, 皮特·普羅克施, 阿卜杜勒薩馬德·達(dá)巴卜 申請(qǐng)人:海洋生命學(xué)醫(yī)藥有限公司