專(zhuān)利名稱(chēng)：對(duì)P110δ具有選擇性的為PI3K抑制劑的二環(huán)嘧啶化合物和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體上涉及用于治療由脂質(zhì)激酶介導(dǎo)的障礙的化合物，所述障礙為例如炎癥、免疫性疾病和癌癥，以及更具體地涉及抑制ΡΙ3激酶活性的化合物。本發(fā)明還涉及使用所述化合物體外、原位和體內(nèi)診斷或治療哺乳動(dòng)物細(xì)胞或相關(guān)病理性病癥的方法。
背景技術(shù)：
磷脂酰肌醇(Phosphatidylinositol) (PI)是細(xì)胞膜中發(fā)現(xiàn)的磷脂中的一種，其在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(intracellular signal transduction)中起著重要作用。已經(jīng)在多種細(xì)胞過(guò)程例如惡性轉(zhuǎn)化(malignant transformation)、生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)、炎癥和免疫中牽涉經(jīng)由3’-磷酸化的磷酸肌醇(3’-phosphorylated phosphoinositide)進(jìn)行的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)(cell signaling) (Rameh et al (1999) J. Biol Chem，274 :8347_8；350)。負(fù)責(zé)這些磷酸化信號(hào)傳導(dǎo)產(chǎn)物產(chǎn)生的酶即磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase)(也稱(chēng)為PI3-激酶或PI3K)最初被鑒定為與病毒癌蛋白(viral oncoprotein)和生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶相關(guān)的活性物(activity)，其在肌醇環(huán)的3’ -羥基處對(duì)磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物進(jìn)行磷酸化(Panayotou et al (1992) Trends Cell Biol 2:358-60)。磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase、PI3K)是在磷酸肌醇的肌醇環(huán)的3’ -羥基殘基處對(duì)脂質(zhì)進(jìn)行磷酸化的脂類(lèi)激酶(lipid kinase) (Whitman et al (1988) Nature, 332 :664)。通過(guò)PI3-激酶產(chǎn)生的3-磷酸化的磷脂(PIP!3)充當(dāng)募集具有脂質(zhì)結(jié)合結(jié)構(gòu)域(lipid binding domain)(包括 plekstrin 同源(plekstrin homology、PH)結(jié)構(gòu)域)的激酶(如Akt和磷酸肌醇依賴(lài)性激酶-1 (phosphoinositide-dependent kinase-1， PDKl))的第二信使。Akt與膜PIP3的結(jié)合引起Akt向質(zhì)膜的易位，使得Akt與PDKl接觸， 這導(dǎo)致對(duì)Akt進(jìn)行活化。腫瘤抑制因子磷酸酶(tumor-suppressor phosphatase)即PTEN 對(duì)PIP3進(jìn)行去磷酸化，因此充當(dāng)Akt活化的負(fù)調(diào)節(jié)劑。PI3-激酶、Akt和PDKl在調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過(guò)程(包括細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、增殖、存活、細(xì)胞凋亡(apoptosis)和運(yùn)動(dòng)性(motility)) 中是重要的，并且是疾病如癌癥、糖尿病和免疫炎癥(immune inflammation)的分子機(jī)理的重要組成部分(Vivanco et al (2002)Nature Rev. Cancer 2 489 ；Phillips et al (1998) Cancer 83 :41)。PI3激酶是異源二聚體，其由p85和pllO亞單元組成(Otsu等人(1991) Cell 65 91-104 ;Hiles等人(1992)Cell 70:419-29)。已經(jīng)鑒定出四種不同的I型PIIs，稱(chēng)為 PI3Ka (alpha)、β (beta)、δ (delta)和 y (gamma)，每種由不同的 IlOkDa催化亞單元和調(diào)節(jié)亞單元組成。更具體地，三種催化亞單元，即PllO α、ρ110 β和ρΙΙΟδ，每種與相同的調(diào)節(jié)亞單元Ρ85相互作用；而ρΙΙΟγ與不同的調(diào)節(jié)亞單元plOl相互作用。這些PII中的每種在人類(lèi)細(xì)胞和組織中的表達(dá)模式也是不同的。pllO δ同工型牽涉在與免疫-炎癥性疾病相關(guān)的生物學(xué)功能中，包括來(lái)自B-細(xì)胞受體、T細(xì)胞受體的信號(hào)傳導(dǎo)，肥大細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的FcR信號(hào)傳導(dǎo)和破骨細(xì)胞功能/RANKL 信號(hào)傳導(dǎo)(Deane J and Fruman D A (2004) Annu. Rev. Immunol. 2004. 22 563-98 ； Janas et al. , The Journal of Immunology, 2008、180 :739-746 ;Marone R et al. , Biochim. Biophy. Acta 2007、1784 :159-185)。PI3K δ 基因缺失或選擇性引入 PI3K δ 的催化失活突變體導(dǎo)致B細(xì)胞增殖和信號(hào)傳導(dǎo)的幾乎完全缺失，還導(dǎo)致通過(guò)T細(xì)胞進(jìn)行的信號(hào)傳導(dǎo)受損。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明大體上涉及式I化合物，所述式I化合物具有ΡΙ3激酶抑制活性和相對(duì)于與PllO α同工型的結(jié)合與pllO δ同工型選擇性結(jié)合。式I化合物相對(duì)于與pllO α同工型的結(jié)合而言對(duì)于PllO δ同工型具有至少10倍的選擇性結(jié)合。式I化合物具有以下結(jié)構(gòu)及其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥用鹽
權(quán)利要求
1.選自式Ia和Λ的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其選自以下結(jié)構(gòu)
3.權(quán)利要求1的化合物，其選自以下結(jié)構(gòu)
4.權(quán)利要求1的化合物，其選自以下結(jié)構(gòu)
5.權(quán)利要求1的化合物，其選自以下結(jié)構(gòu)
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自以下結(jié)構(gòu)
7.獨(dú)立地選自 F、Cl、Br、I、-CH3>-CH2OH, _CN、-CF3> -CO2H, -COCH3> -CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-C ON (CH3) 2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS (0) 2CH3、-OH、-OCH3、-S (0) 2N (CH3) 2、-SCH3、-CH2OCH3 和-S (O)2CH3。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R2為CH3。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中二環(huán)雜芳基R3取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自 F、Cl、Br、I、-CH3> _CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3) 2、-C (CH3) 3、-CH2OCH3、-CHF2、_CH2CN、-C N、-CF3> -CH2OH, -CH2OCH3> -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2C (CH3) 20H、-CH (CH3) OH、-CH (CH2CH3) OH、-CH2CH (OH) CH3、-CH2CH(OCH3) CH3, -C(CH3)2OH, -CH(CH3) OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH(CH3) F、-C (CH3) F2、-CH (CH2CH3) F、-C (CH2CH3) 2F、-C (CH2CH3) F2、_C02H、-CONH2^-CON (Ol2CH3) 2、-COCH 3、-CON (CH3) 2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N (CH3) 2、-NHCH2CH3、-NHCH (CH3) 2、-NHCH2CH2OH, -NHCH2CH20CH3、-NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHC0CH20H, -NHS (0) 2CH3、_N (CH3) S (0) 2CH3、= 0、-OH、-OCH3、-0( CH3、 -OCH (CH3) 2、-SH、-NHC ( = 0) NHCH3^-NHC ( = 0) NHCH2CH3、-S (0) CH3、-S (0) CH2CH3、-S (0) 2CH3、_ S (0) 2NH2、-S (0) 2NHCH3、-S (0) 2N (CH3)2, -CH2S (0) 2CH3 和選自下面的基團(tuán)
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為
11.權(quán)利要求10的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R7為H。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R7為任選取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)的C1-C12烷基，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自 F、Cl、Br、I、-CH3> -CH2OH, _CN、-CF3> -CO2H, -COCH3> -C02CH3> -CONH2, -CONH CH3、-CON (CH3) 2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS (0) 2CH3、_0H、-OCH3、-S (0) 2N (CH3) 2、-SCH3、-CH2O CH3 和-S (O)2CH3。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R7為CH3。
15.權(quán)利要求11的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
16.化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥用鹽，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自以下結(jié)構(gòu)
18.權(quán)利要求16的化合物，其中R2為任選取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)的C1-C12烷基，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自 F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH, _CN、-CF3、-CO2H, -COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH 3、-CON (CH3) 2 > -NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS (0) 2CH3、= 0、-OH、-OCH3、-S (0) 2N (CH3) 2、-SC H3、-CH2OCH3 和-S (O)2CH3。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R2為CH3。
20.權(quán)利要求1的化合物，其選自表1的化合物。
21.權(quán)利要求1的化合物，其選自表2的化合物。
22.權(quán)利要求1的化合物，其選自表3的化合物。
23.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物和藥用載體、助流劑、稀釋劑或賦形劑。
24.權(quán)利要求23的藥物組合物，其還包含第二種治療劑。
25.制備藥物組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物與藥用載體、助流劑、稀釋劑或賦形劑結(jié)合。
26.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療選自以下的障礙癌癥、免疫障礙、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙、神經(jīng)障礙和PI3激酶的pllO δ同工型介導(dǎo)的疾病或障礙。
27.治療疾病或障礙的方法，所述方法包括向患有疾病或障礙的患者給藥權(quán)利要求 1-22中任一項(xiàng)的化合物，所述疾病或障礙選自癌癥、免疫障礙、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙、神經(jīng)障礙和ΡΙ3激酶的pllO δ同工型介導(dǎo)的疾病或障礙。
28.權(quán)利要求27的方法，還包括給藥額外的治療劑，所述額外的治療劑選自化療藥物、 抗炎藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、用于治療心血管疾病的藥物、用于治療肝病的藥物、抗病毒藥物、用于治療血液疾病的藥物、用于治療糖尿病的藥物和用于治療免疫缺陷障礙的藥物。
29.試劑盒，其用于治療由ΡΙ3激酶的pllOδ同工型介導(dǎo)的病癥，所述試劑盒包括a)第一藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物；和b)使用說(shuō)明書(shū)。
30.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物，其用在治療人或動(dòng)物體疾病或障礙的方法中， 所述疾病或障礙選自癌癥、免疫障礙、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙、神經(jīng)障礙和PI3激酶的pllO δ同工型介導(dǎo)的疾病或障礙。
全文摘要
本發(fā)明披露了式(I)(Ia和Ib)化合物，包括其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝物和藥用鹽，其中(i)X1為N，和X2為S，(ii)X1為CR7，和X2為S，(iii)X1為N，和X2為NR2，或者(iv)X1為CR7，和X2為O，所述化合物用于抑制PI3K的δ同工型，以及用于治療由脂質(zhì)激酶介導(dǎo)的障礙例如炎癥、免疫性疾病和癌癥。本發(fā)明披露使用式(I)化合物在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中體外、原位和體內(nèi)診斷、預(yù)防或治療所述障礙或相關(guān)病理性病癥的方法。
文檔編號(hào)A61P9/00GK102459272SQ201080033023
公開(kāi)日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月27日
發(fā)明者B.薩菲娜, B.錢(qián), D.M.戈德斯坦, D.P.薩瑟琳, E.M.蘇厄德, G.卡斯塔尼多, M.C.盧卡斯, P.P.A.薩維, R.K.康德魯, S.普萊斯, W.S.帕爾默, Z.K.斯維尼 申請(qǐng)人:健泰科生物技術(shù)公司, 霍夫曼-拉羅奇有限公司