專利名稱：用于治療深部組織疼痛的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磷脂和表面活性劑的制劑，其中此類制劑具有可變形性，也將其稱為“可變形體”。本發(fā)明也涉及將此類制劑用于治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎，特別是用于治療深部組織疼痛，例如骨關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)或肌肉的疼痛。
背景技術(shù)：
Cevc在U. S.專利號6，165，500中描述了 “一種試劑的應(yīng)用制備方法……具有膜樣結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)由一層或多層兩性分子，或一種兩性載體物質(zhì)組成，其特別用于將試劑轉(zhuǎn)運(yùn)至天然屏障或通過該天然屏障，例如皮膚和類似材料。”摘要。這些傳遞體“由一種或多種成份組成，最常見為基本物質(zhì)、一種或多種邊緣活性物質(zhì)和試劑的混合物□。”第5欄，第28-30行。根據(jù)U.S.專利6，165，500，“脂質(zhì)和其他兩性分子是最合適的基本物質(zhì)；表面活性劑或合適的溶劑為邊緣活性物質(zhì)的最佳選擇，且所有這些都可以按照某種比例與試劑混合，具體情況視選擇的初始原料及其絕對濃度而定?！钡?欄，第30-35行。Ceve等在U.S.專利申請(公開號US 2004/0071767)中描述了“基于復(fù)合物的非甾體抗炎藥物(NSAID)與懸浮于可藥用的……介質(zhì)中的至少三種兩親成份復(fù)合聚集?！闭??！斑@些成份中有一種成份自身能夠形成穩(wěn)定的、寬大的雙層膜。其他至少兩種兩親成份，包括NSAID，使這種膜不穩(wěn)定?！钡?br> 段。Ceve等在U. S.專利申請(公開號US2004/0105881)中描述了展開的表面聚集物“可懸浮于適宜的液體介質(zhì)中且包含至少三種兩性物(兩性成份)，其能夠提高活性物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)穿過半滲透屏障，如皮膚，特別是對于使用該聚集物通過屏障滲透方法在體內(nèi)進(jìn)行非侵襲性藥物應(yīng)用?！钡?br> 段。“三種兩性物包括至少一種膜形成化合物(MFC)，其能夠形成[聚集物]的膜，以及至少兩種膜去穩(wěn)定化合物(MDCdPMDC2)，其通過自身或與其它物質(zhì)相互組合形成更小的聚集物(沒有展開的表面)的能力不同和/或在適宜的液體介質(zhì)中具有相對較高溶解度的特性”。第
段。US 2004/0105881特別披露了“將表面活性劑摻入其他溶解性較差的兩性物(如磷脂)構(gòu)成的雙層膜能夠增加獲得的復(fù)合膜的彈性……改善復(fù)合聚集物的性能……從而能夠通過半滲透膜的孔，此外還將阻止較大聚集物交聯(lián)?！钡?br> 段。本申請?jiān)撜鹿?jié)對參考文獻(xiàn)的引用不表示承認(rèn)其為本申請的對比文獻(xiàn)。上文所提及的出版物的全部內(nèi)容在此參考并入。
發(fā)明概沭申請人:驚訝地發(fā)現(xiàn)包括一種或多種磷脂以及一種或多種非離子表面活性劑的囊泡制劑能夠有效地治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎，特別是用于治療深部組織疼痛，例如骨關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)或肌肉疼痛。這些囊泡制劑適于任意給藥方法，例如，皮下給藥，以及優(yōu)選地局部給藥。在某些實(shí)施方式中，設(shè)計(jì)這些制劑使囊泡能夠穿透深部組織但不會(huì)進(jìn)入血管。也就是足量的制劑能夠移動(dòng)到達(dá)疼痛部位，緩解一定程度的疼痛。依照本發(fā)明，向深部組織的遞送包括將皮膚下的制劑遞送至肌肉組織和關(guān)節(jié)本身，同時(shí)限制制劑向全身遞送和暴露。
本發(fā)明制劑不含任何藥物活性劑，即常規(guī)批準(zhǔn)的用于治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的所有非脂質(zhì)非表面活性劑的藥物活性劑。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明制劑不包括NSAID。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明制劑不包括阿片。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明制劑不包括C0X-2抑制劑。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明制劑不包括任何鎮(zhèn)痛劑，例如其不包括氯丁醇、氯胺酮、奧昔卡因、丙泮尼地(propanidide)和硫戍巴比妥、氨基苯酹衍生物、氨基苯唑類衍生物(aminophenazol-derivatives)、鄰氨基苯甲酸_和芳基丙酸衍生物、阿扎丙酮、布馬地宗、氯喹-和可待因-衍生物、雙氯酚酸、芬太尼、布洛芬、噴哚美辛、酮洛芬、美沙酮物質(zhì)、嗎拉宗、嗎啡及其衍生物、尼芬那宗、尼氟滅酸、鎮(zhèn)痛新、哌替啶、非那吡啶、保泰松衍生物(如3，5-吡唑烷二酮)、非那宗、吡羅昔康、丙氧芬、異丙安替比林、吡唑-和安替比林衍生物(氨基安替比林、安乃近、單苯保泰松、羥基保泰松、保泰松或水楊酸安替比林)、水楊酸衍生物、柳氮磺胺吡啶、替利定；乙酰水楊酸、乙基嗎啡、阿氯芬酸、阿法羅定、氨基安替比林、阿尼利定、阿扎丙酮、苯磷硫胺、貝諾酯、芐達(dá)明、酚哌丙酮、氨基甲酸氯苯丁胺乙酯、氯吩惡嗪(chlorothenoxazine)、可待因、右嗎拉胺、右丙氧芬、依索庚嗪、芬太尼、非尼拉多、呋喃硫胺、馬來酸氟吡汀、格拉非寧、氫嗎啡酮、乳酰乙氧苯胺、左啡諾、甲芬那酸、美普他酚、美沙酮、莫非布宗、納布啡、去甲氧氨基比林甲磺酸鈉鹽、奈福泮、去甲美沙酮、羥考酮、對乙酰氨基酚、噴他佐辛、哌替啶、非那西汀、非那佐辛、苯哌利定、福爾可定、哌立酮、哌腈米特、普魯卡因、異丙安替比林、水楊酰胺、醋氫可酮、替莫碘胺或曲馬多。如本文所述，術(shù)語“制劑”并非指成份或組份與藥物活性劑(即獲得常規(guī)批準(zhǔn)用于治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的所有非脂質(zhì)，非表面活性劑的活性劑)的組合。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對遭受疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎或其他關(guān)節(jié)或肌肉疼痛的患者施用囊泡制劑，所述制劑包括一種或多種磷脂和一種或多種非離子表面活性劑，其能夠有效治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎，更特別地能夠有效治療骨關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)或肌肉疼痛，其可選地位于可藥用的載體中。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種膝蓋骨關(guān)節(jié)炎的治療方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種制劑，所述制劑包括溶血磷脂、第二磷脂，如磷脂酰膽堿和非離子表面活性齊U。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，包括在制劑中的血溶磷脂的量為制劑中脂質(zhì)總重量的約4%至約15%。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種制劑，所述制劑由位于可藥用的載體中的一種或多種磷脂以及一種或多種非離子表面活性劑組成。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種制劑，所述制劑基本由位于可藥用載體中的一種或多種磷脂以及一種或多種非離子表面活性劑組成。盡管缺乏公認(rèn)的活性劑，但囊泡具有治療效果，即緩解或減輕疼痛，例如，在局部深組織區(qū)域。不囿于任何理論，申請人相信囊泡成份本身具有這種作用。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種藥物包或試劑盒，其包括一種或多種盛有本發(fā)明制劑的容器，以及對需要的患者或主體施用所述制劑用于治療疼痛如深部組織疼痛、治療炎癥、治療骨關(guān)節(jié)炎或治療其他關(guān)節(jié)疼痛的說明書。在某些實(shí)施方式中，制劑包括一種或多種磷脂和一種或多種表面活性劑。在某些實(shí)施方式中，制劑包括溶血磷脂。在某些實(shí)施方式中，制劑不包括藥物活性劑，即已獲得批準(zhǔn)用于治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的所有非脂質(zhì)，非表面活性劑的藥物活性劑。在不同實(shí)施方式中，容器包括的制劑被制成懸浮劑、乳劑、凝膠劑、乳膏、乳液劑、噴霧劑、成膜溶液或涂液。本發(fā)明提供了可用于上述任意方法的包裝或試劑盒。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括了一種疼痛或炎癥的治療方法，包括治療關(guān)節(jié)痛和骨關(guān)節(jié)炎的方法，其中本發(fā)明所述囊泡制劑的給藥持續(xù)時(shí)間為一周或多周，例如持續(xù)五周、六周、七周、八周、九周、十周、i 周或十二周、十六周、二十四周、四個(gè)月、六個(gè)月、八個(gè)月、十個(gè)月、一年、兩年或更多年、或 無限期。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明制劑包括一種或多種磷脂、一種或多種非離子表面活性劑，不包括任何藥物活性劑，即已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的所有非脂質(zhì)，非表面活性劑的藥物活性劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，將O. I至10克劑量的本發(fā)明制劑施用于患者以治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎；將I至10克劑量的本發(fā)明制劑施用于患者以治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎；將I至5克劑量的本發(fā)明制劑施用于患者以治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎；或I克、2克、3克、4克、5克、6克、7克、8克、9克或10克劑量的制劑施用于患者以治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎。在一些實(shí)施方式中，劑量以變形體的總重量計(jì)。在一些實(shí)施方式中，劑量以變形體中脂質(zhì)和表面活性劑的總重量計(jì)?？梢悦咳战o藥一次或兩次，以治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎。根據(jù)本發(fā)明每周可以給予一次、兩次、三次、四次、五次、六次或七次所述劑量。根據(jù)本發(fā)明可以每天給藥、隔日給藥或每周兩至三次給藥所述劑量。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物中的脂質(zhì)是磷脂。在某些實(shí)施方式中，第二脂質(zhì)是血溶脂質(zhì)。在某些實(shí)施方式中，表面活性劑是非離子表面活性劑。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物形成囊泡或其他展開的表面聚集物(ESA)，其中囊泡制劑對半滲透性屏障如皮膚具有改進(jìn)的滲透能力。囊泡的適應(yīng)性和可變形性允許囊泡穿透皮膚到達(dá)肌肉和關(guān)節(jié)本身，但是囊泡的尺寸阻止其滲入血管，進(jìn)而阻止其向全身遞送。不囿于任何作用機(jī)制，本發(fā)明制劑能形成具有可變性和/或適應(yīng)性特征的囊泡。囊泡的適應(yīng)性或可變形性可以通過測定囊泡穿透有孔屏障的能力確定，其中所述孔的平均孔徑比滲透前的囊泡平均直徑至少小50%。發(fā)明詳述總體而言，本文使用的術(shù)語以及本文所述的有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)室規(guī)程均為本領(lǐng)域熟知和常用的。除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語一般均與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的通常理解具有相同含義。術(shù)語“主體”指動(dòng)物，包括，但不限于，靈長類(例如，人)、牛、綿羊、山羊、豬、馬、犬、貓、家兔、大鼠或小鼠。在本文中術(shù)語“主體”和“患者”可以互換使用，例如，哺乳動(dòng)物主體,如人類主體。 如本文所使用的，達(dá)到特定結(jié)果的“足量”、“有效量”或“充分量”指能夠有效產(chǎn)生所需效應(yīng)的本發(fā)明制劑的量，所述效應(yīng)可選地為治療效應(yīng)(即，通過給予治療有效量)?？商娲谋硎?，“有效治療的”量指可使至少一種臨床癥狀緩解、減輕和/或減少的量。能夠被本發(fā)明方法治療的疾病相關(guān)的臨床癥狀是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的治療效應(yīng) 并不需要是完全的或是治愈的，只要能為主體提供某些益處即可。例如“足量”或“充分量”可以是有效治療疼痛或炎癥或其它關(guān)節(jié)或肌肉疼痛的量。如本文所使用的，術(shù)語“治療”指主體病情的嚴(yán)重程度降低或至少部分改善或緩解和/或至少一種臨床癥狀達(dá)到某種程度的緩解、減輕和/或減少和/或疾病的進(jìn)展得到抑制或延緩和/或疾病或病變的發(fā)病進(jìn)程被推遲。術(shù)語“治療”也指對疾病狀態(tài)的控制。如本文所使用的術(shù)語“可藥用的”當(dāng)用于表示本發(fā)明所述制劑時(shí)表示在給予主體制劑時(shí)不會(huì)導(dǎo)致其出現(xiàn)無法接受的刺激。優(yōu)選地該刺激水平低的足以使得該制劑可以獲得主管機(jī)關(guān)的批準(zhǔn)。如本文使用的數(shù)值，術(shù)語“約”指在某特定數(shù)值周圍的范圍，其包括正常檢測實(shí)驗(yàn)預(yù)期的誤差結(jié)果。例如，在某些實(shí)施方式中，當(dāng)術(shù)語“約”與特定數(shù)值聯(lián)合使用時(shí)指±20%，除非有特別說明，其為數(shù)值的±1%、±2%、±3%、±4%、±5%、±10%、±15%或 ±20%。術(shù)語“烷基”指直鏈或支鏈飽和單價(jià)烴基，其中烷基可選地被一個(gè)或多個(gè)本文所述的取代基Q所取代。除另有說明外，術(shù)語“烷基”還包括直鏈和支鏈烷基。在某些實(shí)施方式中，烷基為具有 I 至 20 (C1-J、I 至 15 (CV15)、I 至 12 (C1^12)、I 至 10 (C1,)、或 I 至 6 (C卜6)個(gè)碳原子的直鏈飽和單價(jià)烴基，或具有3至20 (C3_20)、3至15 (C3_15)、3至12 (C3_12)、3至10 (C3_10)，或3至6 (C3_6)個(gè)碳原子的支鏈飽和單價(jià)烴基。如本文所使用的，直鏈Cu和支鏈C3_6烷基也稱為“低級烷基”。烷基的例子包括，但不限于，甲基、乙基、丙基(包括所有同分異構(gòu)體)、η-丙基、異丙基、丁基(包括所有同分異構(gòu)體)、η-丁基、異丁基、仲丁基、t-丁基、戊基(包括所有同分異構(gòu)體)和己基(包括所有同分異構(gòu)體)。例如，C^6烷基指含有I至6個(gè)碳原子的直鏈飽和單價(jià)烴基或含有3至6個(gè)碳原子的支鏈飽和單價(jià)烴基。化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，使用本文所述的更長鏈可能是適宜的，或在分子中僅一定限度的量是適宜的，從而使所得到分子的性質(zhì)(例如溶解度)適于使用。因而，僅當(dāng)上述更長鏈的烷基取代基適于提供所需功能時(shí)，本領(lǐng)域才可以使用。術(shù)語“芳基”指包含至少一個(gè)芳香烴環(huán)的單環(huán)芳基和/或多環(huán)單價(jià)芳基。在某些實(shí)施方式中，芳基具有6至20(C6_2Q)、6至15(C6_15)或6至10(C6_10)個(gè)環(huán)原子。芳基的例子包括，但不限于，苯基、萘基、芴基、氮雜卓、蒽基、菲基、芘基、聯(lián)苯基和三聯(lián)苯基。芳基也指雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)，其中的一個(gè)環(huán)是芳環(huán)且其他的環(huán)可以是飽和的、部分不飽和的或芳香的，例如，二氫萘基、茚基、茚滿基或四氫萘基(tetral inyI)。在某些實(shí)施方式中，芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)本文所述的取代基Q所取代。術(shù)語“雜芳基”指包含至少一個(gè)芳環(huán)的單環(huán)芳基和/或多環(huán)芳基，其中至少一個(gè)芳環(huán)包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，所述雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、S和N。雜芳基的各環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)O原子、一個(gè)或兩個(gè)S原子、和/或一至四個(gè)N原子，只要各環(huán)雜原子總數(shù)為四個(gè)或以下且各環(huán)含有至少一個(gè)碳原子。雜芳基可以與主體結(jié)構(gòu)的任意雜原子或碳原子相連接，從而產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。在某些實(shí)施方式中，雜芳基有5至20個(gè)、5至15個(gè)或5至10個(gè)環(huán)原子。單環(huán)雜芳基的例子包括，但不限于，吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和三嗪基。雙環(huán)雜芳基的例子包括，但不限于，吲哚基、苯并噻唑基、苯丙噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、增啉基、喹喔啉基、噴唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氫異吲哚基和四氫喹啉基。三環(huán)雜芳基的例子包括，但不限于，咔唑基、苯并吲哚基、菲羅啉基、吖啶基、菲啶基和咕噸基。在某些實(shí)施方式中，雜芳基也可選地被一個(gè)或多個(gè)本文所述的取代基Z所取代。本文使用的術(shù)語“烯氧基”指-C(O)-烯基。術(shù)語“烯基”指直鏈或支鏈單價(jià)烴基，其含有一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵，在一個(gè)實(shí)施方式中為一至五個(gè)碳碳雙鍵。烯基可選地被一個(gè)或多個(gè)本文所述的取代基Z所取代。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知曉，術(shù)語“烯基”也包括具有“cis (順式)”和“trans (反式)”構(gòu)型，或替代地“Z式”和“E式”構(gòu)型的基團(tuán)。如本文所使用的，除另有說明外，術(shù)語“烯基”包括直鏈和支鏈烯基。例如，C2_6烯基指含有2至6個(gè)碳原子的直鏈不飽和單價(jià)烴基或含有3至6個(gè)碳原子的支鏈不飽和單價(jià)烴基。在某些實(shí)施方式中，烯基為含 2 至 30 (C2_30)、 2 至 24 (C2_24)、2 至 20 (C2_20)、2 至 15(C2_15)、2 至 12(C2_12)、2至10 (C2_10)、或2至6 (C2_6)個(gè)碳原子的直鏈單價(jià)烴基，或含3至30 (C3_30)、3至24 (C3_24)、
3至 20 (C3_20)、3 至 15 (C3_15)、3 至 12 (C3_12)、3 至 10 (C3_10)、或 3 至 6 (C3_6)個(gè)碳原子的支鏈單價(jià)烴基。烯基的例子包括，但不限于，乙烯基、丙烯-I-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基、和4_甲基丁烯基。在某些實(shí)施方式中，烯氧基是單烯氧基，其含有一個(gè)碳-碳雙鍵。在某些實(shí)施方式中，烯氧基是二烯氧基，其含有兩個(gè)碳-碳雙鍵。在某些實(shí)施方式中，烯氧基是多烯氧基，其含有兩個(gè)以上碳-碳雙鍵。術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”指單環(huán)非芳香環(huán)系和/或至少含有一個(gè)非芳香環(huán)的多環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)非芳香環(huán)原子為雜原子，所述雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、S或N，且其余環(huán)原子為碳原子。在某些實(shí)施方式中，雜環(huán)基或雜環(huán)基團(tuán)含有3至20、3至15、3至10、3至
8、4至7或5至6個(gè)環(huán)原子。在某些實(shí)施方式中，雜環(huán)為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)系，其可以包括稠合或橋環(huán)系統(tǒng)，且其中的氮或硫原子可以任選地被氧化，氮原子可以任選地被四價(jià)化，且某些環(huán)可以部分或完全被飽和或芳香化。雜環(huán)可以與主體結(jié)構(gòu)的任意雜原子或碳原子相連接，產(chǎn)生了穩(wěn)定的化合物。此類雜環(huán)基的例子包括，但不限于，吖啶基、氮雜卓、苯并咪唑基、苯并Π引哚基、苯并異B惡唑基、苯并B惡嗪基、苯并二環(huán)氧乙燒基(benzodioxanyl)、苯并二乙二?；⒈讲⑦秽?、苯并呋喃基、苯并萘基呋喃基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、苯并三唑基、苯并硫代吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、β -咔啉基、咔唑基、色滿基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氫異喹啉基、二苯并呋喃基、二氫苯并異噻嗪基、二氫苯并異噁嗪基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二氧戊環(huán)基、二氫吡嗪基、二氫嘧啶基、二氫吡唑基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧戊環(huán)基、1，4-二噻烷基、呋喃酮基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、噴唑基、二氫吲哚基、噴哚嗪基、噴哚基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異苯并噻吩基、異色滿基、異香豆素基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異四氫噻唑基、異噻唑基、異噁唑烷基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁二唑基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、噁唑吡啶基、噁唑基、環(huán)氧乙基、萘嵌間二氮雜苯基、啡啶基、菲羅林基(phenathroinyl)、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、酚嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、吡啶并吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四唑基、硫代二唑嘧啶基、硫代二唑基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三噻唑基和1，3，5_三噻烷基。在某些實(shí)施方式中，雜環(huán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本文所述的取代基Z所取代。術(shù)語“齒素”指氟、氯、溴和/或碘。 術(shù)語“任選地取代”指基團(tuán)，包括燒基、稀基、塊基、環(huán)燒基、芳基、芳燒基、雜芳基和雜環(huán)基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基Z所取代，在一個(gè)實(shí)施方式中，具有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)取代基Z，其中各個(gè)Z獨(dú)立地選自以下組氰基、鹵素、氧、氮、C^6烷基、鹵代-CV6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、c3_7環(huán)烷基、c6_14芳基、c7_14芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(0)Re、-C(O)ORe, -C(O) NRfRg, -C (NRe) NRfRg、-ORe、_0C(0)Re、_0C(0)0Re、-OC(O)NRfRg, -OC ( = NRe) NRfRg, -OS (O) R% -OS (O)2Re, -OS (O) NRfRg, -OS (O) 2NRfRg、-NRfRg, -NReC (O) Rf、-NReC (O) ORf, -NReC (O) NRfRg, -NReC ( = NRh) NRfRg, -NReS (O)Rf, -NReS (O) 2Rf、-NReS (O)NRfRg、-NReS (O) 2NRfRg、-SRe、-S (0) Re、-S (0) 2Re 和-S (0) 2NRfRg，其中各 R% Rf、Rg 和 Rh 獨(dú)立地為氫、Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7環(huán)烷基、C6_14芳基、C7_14芳烷基、雜芳基、或雜環(huán)基；或Rf和Rg與N原子相連形成雜環(huán)。術(shù)語“溶劑化物”指本發(fā)明所述化合物或其鹽，其通過非共價(jià)分子間作用力進(jìn)一步包括化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的溶劑。當(dāng)溶劑為水時(shí)，溶劑化物為水合物。依照本申請公開的內(nèi)容，術(shù)語“包括”指包括在內(nèi)的或開放式的且不排除附加的、未說明的元素或方法步驟；術(shù)語“由……組成”排除未說明的任何元素、步驟或成份；以及術(shù)語“基本由……組成”排除導(dǎo)致本發(fā)明基本性質(zhì)發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變的任何元素、步驟或成份。在某些實(shí)施方式中，本文所述的本發(fā)明制劑包括至少一種脂質(zhì)，優(yōu)選磷脂，至少一種表面活性劑，優(yōu)選非離子表面活性劑，其任選地懸浮于可藥用的介質(zhì)中，優(yōu)選水性溶液，優(yōu)選pH范圍為3. 5至9.0，優(yōu)選4至7. 5。本發(fā)明制劑可以任選地含有緩沖劑、抗氧化劑、防腐劑、殺菌劑、抗菌劑、軟化劑、共溶劑、和/或增稠劑。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明制劑包括一種以上脂質(zhì)的混合物，優(yōu)選一種以上磷脂。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明制劑基本由至少一種脂質(zhì)，優(yōu)選磷脂、至少一種表面活性劑，優(yōu)選非離子表面活性齊U、可藥用的載體、以及任選地緩沖劑、抗氧化劑、防腐劑、殺菌劑、抗菌劑、軟化劑、共溶劑、和/或增稠劑組成。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明制劑由至少一種脂質(zhì)，優(yōu)選磷脂、至少一種表面活性劑，優(yōu)選非離子表面活性劑、可藥用的載體、和一種或多種下述物質(zhì)組成緩沖劑、抗氧化劑、防腐劑、殺菌劑、抗菌劑、軟化劑、共溶劑、和/或增稠劑。
4. I.脂質(zhì)從本公開的意義上說，“脂質(zhì)”是具有脂肪樣性質(zhì)或脂肪類似性質(zhì)的任意物質(zhì)。通常地，其具有一個(gè)展開的非極性基團(tuán)(“鏈”，X)和總體水溶性、極性親水部分，“頭”部基團(tuán)(Y)，其具有式I所示的基本結(jié)構(gòu)式X-Y1^I)其中η等于或大于零。η = O的脂質(zhì)為非極性脂質(zhì)，n ^ I的脂質(zhì)為極性脂質(zhì)。在這種意義上理解，所有兩性物質(zhì)，包括但不限于甘油酯類、甘油磷酸脂類、甘油膦基脂類、甘油膦?；?、硫酸脂類、鞘脂類、類異戊二烯脂類、留體激素或留醇以及含有碳水化合物的脂類一般均可以作為脂質(zhì)，包括于本發(fā)明中。相關(guān)的脂質(zhì)列表和脂質(zhì)相關(guān)定義參見EP O 475 160 Al (參見，e. g. ρ· 4，L 8 至 ρ· 6，I. 3)和 U. S.專利 No. 6，165，500 (參見，e. g.，col. 6,1. 10 M col. 7，
I.58)，其全部內(nèi)容在此參考并入。磷脂為，例如式II所示的化合物 Ri-CH2-CHR2-CR3H-O-PHO2-O-R4 (II)其中R1和R2不能均為氫、OH或C1-C3烷基，且通常為獨(dú)立地脂肪鏈，大多數(shù)通常衍生自脂肪酸或脂肪醇；R3 —般為氫。磷酸酯的OH-基團(tuán)為羥自由基或氫氧根離子(即，氫氧化物)形式，視基團(tuán)離子化程度而定。此外，R4可以是質(zhì)子或短鏈烷基、被三個(gè)短鏈烷銨基基團(tuán)取代，如三甲銨基團(tuán)、或氨基取代的短鏈烷基基團(tuán)，如2-三甲銨乙基基團(tuán)(膽堿基)或2-二甲銨短烷基基團(tuán)。鞘氨醇磷脂為，例如式IIB所示的化合物R1-鞘氨醇-O-PHO2-O-R4 (IIB)其中R1為通過酰胺鍵與鞘氨醇中的氮連接的脂肪酸，R4的含義見式II項(xiàng)下。脂質(zhì)優(yōu)選式II或IIB所示的物質(zhì)，其中R1和/或R2為?；蛲榛?、η-羥基酰基或η-羥基烷基，但也可以是支鏈的，且在鏈的幾乎任意位點(diǎn)可以連有一個(gè)或多個(gè)甲基基團(tuán)；通常，甲基基團(tuán)位于鏈末端附近(異位或反異位)。此外，R1和R2可以是飽和的或不飽和的(一元、二元或多元不飽和的)。R3為氫且R4為2-三甲銨乙基(后者對應(yīng)于磷脂酰膽堿的首基)、2_ 二甲銨乙基、2-甲基銨乙基或2-氨乙基(對應(yīng)于磷脂酰乙醇胺的首基)。如果選擇使用天然產(chǎn)物為磷脂酰甘油，R4可以是質(zhì)子(產(chǎn)生磷酸)、絲氨酸(產(chǎn)生磷脂酰絲氨酸)、甘油(產(chǎn)生磷脂酰甘油)、肌醇(產(chǎn)生磷脂酰肌醇)或烷基氨基(當(dāng)是乙胺時(shí)產(chǎn)生磷脂酰乙醇胺)。此外，也可以考慮使用其他任何可形成脂質(zhì)雙層的極性磷酸酯制備本申請所 述的制劑。表I本申請實(shí)施例中優(yōu)選的磷脂。
權(quán)利要求
1.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括一種或多種磷脂和一種或多種表面活性劑，其中所述制劑不包含已批準(zhǔn)用于治療疼痛、炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的非脂質(zhì)非表面活性劑的藥物活性劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述藥物制劑為乳膏劑、乳液劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑、噴霧劑、涂液或成膜溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述制劑施用至少12周。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中磷脂與表面活性劑的比率為1/1至5/1重量比。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述制劑包含2.0-10. 0%重量的磷脂。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述制劑包含兩種或多種磷脂。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述制劑包含I.0-5. 0%重量的表面活性劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述制劑包含兩種或多種表面活性劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述磷脂為磷脂酰膽堿。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述表面活性劑為選自以下組的非離子表面活性劑聚氧乙烯山梨醇酯、聚羥乙烯硬脂酸酯或聚羥乙烯月桂基醚。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中表面活性劑為聚山梨酯80(吐溫80)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述疼痛為深部組織痛。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述深部組織痛是骨關(guān)節(jié)炎的結(jié)果。
14.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括鞘磷脂(腦)(47. 944mg/g)、吐溫80 (42. 056mg/g)、乳酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (O. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(O. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
15.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括鞘磷脂(腦)(53.750mg/g)、吐溫80(31.250mg/g)、乳酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (O. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(O. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(15. OOOmg/g)。
16.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括鞘磷脂(腦)(90. 56 lmg/g)、吐溫80 (79. 439mg/g)、乳酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (O. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(O. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
17.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括鞘磷脂(腦)(47. 944mg/g)、吐溫80 (42. 056mg/g)、乳酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
18.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括月桂?；柿字?50. 607mg/g)、Brij 98 (44. 393mg/g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g) > BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g) > EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(10. OOOmg/g)。
19.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括月桂?；柿字?90. 56 lmg/g)、Brij 98 (79. 439mg/g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g) > BHT (O. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(O. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
20.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括月桂酰基鞘磷脂(49. 276mg/g)、Brij 98 (79. 439mg/g)、醋酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
21.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酰甘油(53. 750mg/g)、Brij 98 (31. 250mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、HTHQ (0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、以及 EDTA (3. 000mg/g)。
22.—種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酰甘油(90. 561mg/g)、Brij 98 (79. 439mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、HTHQ(0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g) ο
23.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酰甘油(41. 351mg/g)、Brij 98 (48. 649mg/g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、HTHQ (0. 200mg/g)、果膠增稠劑、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
24.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酰甘油(47. 882mg/g)、Brij 98 (37. 118mg/g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、HTHQ (0. 200mg/g)、甘油、EDTA (3. 000mg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
25.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酰甘油(95. 764mg/g)、Brij 98 (74. 236mg/g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、HTHQ (0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g) ο
26.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酰肌醇(66.676mg/g)、司盤20(24.324mg/g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、HTHQ (0. 200mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及乙醇(25. 000mg/g)。
27.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酰肌醇(62.027mg/g)、司盤20(22.973mg/g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、HTHQ (0. 200mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及乙醇(30. 000mg/g)。
28.一種疼治療痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酰肌醇(124. 054mg/g)、司盤20 (45. 946mg/g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、HTHQ (0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及乙醇(36. 510mg/g) ο
29.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酰肌醇(62.687mg/g)、司盤20(32.313mg/g)、醋酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、HTHQ (0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、以及 EDTA (3. 000mg/g)。
30.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酸(41.85311^/^)、吐溫80(43. 147mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (O. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
31.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酸(95. 764mg/g)、吐溫80(74. 236mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
32.—種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酸(47.88211^/^)、吐溫80(37· 118mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)以及 EDTA (3. 000mg/g)。
33.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酸(45. 000mg/g)、吐溫80 (45. 000mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)以及 EDTA (3. 000mg/g)。
34.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(31. 935mg/g)、克列莫佛(58. 065mg/g)、乳酸鹽(pH 5)緩沖劑、硫柳萊(5. OOOmg/g)、BHA (0. 200mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(15. OOOmg/g)。
35.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(42. 500mg/g)、克列莫佛(42. 500mg/g)、乳酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、硫柳萊(5. OOOmg/g)、BHA (0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、以及 EDTA (3. 000mg/g)。
36.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(38. 276mg/g)、克列莫佛(51. 724mg/g)、乳酸鹽(pH 4)緩沖劑、硫柳萊(5. OOOmg/g)、BHA (0. 200mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(36. 510mg/g)。
37.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(42. 500mg/g)、克列莫佛(42. 500mg/g)、乳酸鹽(pH 4)緩沖劑、硫柳萊(5. OOOmg/g)、BHA (0. 200mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(15. OOOmg/g)。
38.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(85. 000mg/g)、克列莫佛(85. 000mg/g)、乳酸鹽(pH 4)緩沖劑、硫柳萊(5. OOOmg/g)、BHA (0. 200mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
39.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(38.276mg/g)、克列莫佛(51. 276mg/g)、乳酸鹽(pH 5)緩沖劑、硫柳汞(5. OOOmg/g)、BHA (0. 200mg/g)、以及 EDTA (3. 000mg/g)。
40.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(36. 429mg/g)、克列莫佛(48. 57lmg/g)、乳酸鹽(pH 5)緩沖劑、硫柳萊(5. OOOmg/g)、BHA (0. 200mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
41.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(72.299mg/g)、克列莫佛(97. 701mg/g)、乳酸鹽(pH 5)緩沖劑、硫柳汞(5. OOOmg/g)、BHA (0. 200mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(15. OOOmg/g)。
42.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰乙醇胺(46. 250mg/g)、吐溫80 (46. 250mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、硫柳萊(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(20. OOOmg/g)。
43.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰乙醇胺(38. 80411^/^)、吐溫80(46. 196mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、硫柳汞(5. OOOmg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(O. 500mg/g)、甘油(15. 000mg/g) >EDTA(3. 000mg/g) >以及乙醇(30. OOOmg/g)。
44.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰乙醇胺(36. 66711^/^)、吐溫80(33· 333mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、硫柳汞(5. OOOmg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
45.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰甘油(23. 333mg/g)、Brij 98 (66. 667mg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)、以及 EDTA (3. 000mg/g)。
46.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰甘油(45.833mg/g)、Brij 98 (41. 667mg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、以及 EDTA (3. 000mg/g)。
47.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰甘油(31.957mg/g)、Brij 98 (38. 043mg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及乙醇(30. 000mg/g)。
48.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰甘油(47. 143mg/g)、Brij 98 (42. 857mg/g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及乙醇(25. OOOmg/g)。
49.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰甘油(96. 905mg/g)、Brij 98 (88. 095mg/g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及乙醇(20. OOOmg/g)。
50.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰甘油(31.957mg/g)、Brij 98 (38. 043)、醋酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及乙醇(30. 000mg/g)。
51.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰乙醇胺(35. 455mg/g)、克列莫佛(54. 545mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g) > BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、以及EDTA (3. OOOmg/g)。
52.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰乙醇胺(84. 457mg/g)、克列莫佛(100. 543mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g) ο
53.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰乙醇胺(89. 048mg/g)、克列莫佛(80. 952mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (O. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(O. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
54.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰甘油(41. 087mg/g)、吐溫80(48. 913mg/g)、丙酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及乙醇(36. 510mg/g)。
55.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰甘油(45. 280mg/g)、吐溫80(39. 720mg/g)、丙酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、以及 EDTA (3. 000mg/g)。
56.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰甘油(107. 500mg/g)、吐溫80(62. 500mg/g)、丙酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及乙醇(30. 000mg/g)。
57.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰甘油(77. 243mg/g)、吐溫80(67. 757mg/g)、丙酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
58.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰甘油(45. 280mg/g)、吐溫80(39. 720mg/g)、丙酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
59.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰甘油(90. 561mg/g)、吐溫80(79. 439mg/g)、丙酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
60.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰甘油(47. 944mg/g)、吐溫80(42. 056mg/g)、丙酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(10. OOOmg/g)。
61.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰絲氨酸(50. 607mg/g)作為脂質(zhì)、Brij 98 (44. 393mg/g)、磷酸鹽(pH 5.5)緩沖劑、硫柳萊(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、以及EDTA (3. 000mg/g)。
62.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰絲氨酸(107. 500mg/g)作為脂質(zhì)、Brij 98 (62. 500mg/g)作為表面活性劑、磷酸鹽(pH5.5)緩沖劑、硫柳汞(5. 000mg/g)、BHT (O. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(O. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、以及 EDTA (3. 000mg/g)。
63.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰絲氨酸(47. 944mg/g)作為脂質(zhì)、Brij 98 (42. 056mg/g)、磷酸鹽(pH 5.5)緩沖劑、硫柳萊(5. OOOmg/g)、BHT (O. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(O. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
64.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰甘油(46. 364mg/g)、Brij 98 (38. 636mg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (O. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及乙醇(25. OOOmg/g)。
65.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰甘油(46. 364mg/g)、Brij 98 (38. 636mg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(20. 000mg/g)。
66.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰甘油(46.098mg/g)、Brij 98 (43. 902mg/g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)、甘油(15. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
67.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰甘油(43. 537mg/g)、Brij 98 (41. 463mg/g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、以及 EDTA (3. 000mg/g)。
68.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰甘油(45. 000mg/g)、Brij 98 (45. 000mg/g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. 000mg/g)。
69.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰甘油(59. 492mg/g)、Brij 98 (30. 508mg/g)、醋酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
70.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰甘油(39. 054mg/g)、Brij 98 (45. 946mg/g)、醋酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)、以及 EDTA (3. 000mg/g)。
71.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰甘油(35. 854mg/g)、Bri j 98 (34. 146mg/g)、醋酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、以及 EDTA (3. 000mg/g)。
72.—種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(50. 000mg/g)、吐溫80 (40. 000mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
73.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(38. 571mg/g)、吐溫80(51.429mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
74.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(41. 954mg/g)、吐溫80 (50. 546mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (O. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(O. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
75.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(42. 632mg/g)、吐溫80(47. 368mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (O. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(O. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
76.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(46. 098mg/g)、吐溫80 (43. 902mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
77.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(39. 721mg/g)、吐溫80(50. 279mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
78.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(44. 198mg/g)、吐溫80 (50. 802mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
79.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(46. 453mg/g)、吐溫80 (51. 047mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
80.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(51. 221mg/g)作為磷脂、吐溫80(43. 779mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
81.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(54. 167mg/g)作為磷脂、吐溫80 (43. 333mg/g)作為表面活性劑、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
82.—種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(66. 440mg/g)、Brij 98 (23. 560mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及乙醇(30. 000mg/g)且制成乳劑。
83.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(66. 440mg/g)、Brij 98 (23. 560mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及乙醇(30. 000mg/g)且制成懸浮劑。
84.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(66. 440mg/g)、Brij 98 (23. 560mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (O. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(O. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
85.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(40. 000mg/g)、吐溫80 (50. 000mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA(3. 000mg/g)、以及乙醇(30. 000mg/g)且制成乳劑。
86.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(40. 000mg/g)、吐溫80 (50. 000mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及乙醇(30. 000mg/g)且制成懸浮劑。
87.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(40. 000mg/g)、吐溫 80(50. 000mg/g)、醋酸鹽(pH 5. 5)緩沖劑、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
88.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(40. 000mg/g)、吐溫80 (50. 000mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
89.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(40. 000mg/g)、Brij 98 (50. 000mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯扎氯銨(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
90.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(40. 000mg/g)、吐溫80 (50. 000mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)作為抗菌劑、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
91.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(66. 440mg/g)、Brij 98 (23. 560mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯扎氯銨(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
92.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(66. 440mg/g)、Brij 98 (23. 560mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
93.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(40. 000mg/g)、吐溫 80(50. 000mg/g)、醋酸鹽(pH 5. 5)緩沖劑、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及乙酉享(30. OOOmg/g)。
94.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(40. OOOmg/g)、吐溫80 (50. OOOmg/g)、醋酸鹽(pH 5.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)作為抗菌劑、BHT(O. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(O. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
95.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(44. 444mg/g)作為磷脂、吐溫80 (55. 556mg/g)、醋酸鹽(pH 5. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
96.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(66. 440mg/g)、吐溫80(23. 560mg/g)、醋酸鹽(pH 5.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
97.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(54. 000mg/g)、吐溫80(36. 000mg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHA (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
98.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(50. 000mg/g)、吐溫80(40. 000mg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHA (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
99.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(48. 61 lmg/g)、吐溫80(38. 889mg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHA (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
100.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(46. 575mg/g)、吐溫80(38. 425mg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHA (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及乙醇(30. 000mg/g)且制成乳劑。
101.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(46. 575mg/g)、吐溫80(38. 425mg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHA (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及乙醇(30. 000mg/g)且制成懸浮劑。
102.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(46. 575mg/g)、吐溫80(38. 425mg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
103.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(50. 000mg/g)、吐溫80 (40. 000mg/g)、醋酸鹽(pH 4.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
104.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(94. 444mg/g)、吐溫80(75. 556mg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
105.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(46. 71211^/^)、吐溫80(38. 288mg/g)、醋酸鹽(pH 4)、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g) >BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及乙醇(30. 000mg/g)。
106.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷 脂酰膽堿(48. 889mg/g)、吐溫80 (39. 11 lmg/g)、醋酸鹽(pH 4)、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)、以及乙醇(30. 000mg/g)。
107.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(39. 721mg/g)、吐溫80(50. 279mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 25mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
108.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(90. 000mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及乙醇(30. 000mg/g)。
109.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(46. 575mg/g)、吐溫 80(38. 425mg/g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖劑、BHT (0. 500mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 200)、以及EDTA (3. 000mg/g)且制成乳劑。
110.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(46. 575mg/g)、吐溫 80(38. 425mg/g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖劑、BHT (0. 500mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 200)、以及EDTA (3. 000mg/g)且制成懸浮劑。
111.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(54.64311^/^)、吐溫 80(30. 357mg/g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖劑、BHA(0. 500mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 200)、以及EDTA (3. 000mg/g)。
112.—種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(39. 72mg/g)、吐溫80(50. 279mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及乙醇(30. OOOmg/g)。
113.—種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(90. 00mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g) ,EDTA (3. 000mg/g)作為螯合劑、以及乙醇(30. 000mg/g)。
114.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(68. 700mg/g)、吐溫 80(8. 500mg/g)、磷酸鹽(pH 7. 5)緩沖劑、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(O. 500mg/g)、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、EDTA (I. OOOmg/g)、甘油(30. 000mg/g)、以及乙醇(36. 510mg/g)。
115.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(46. 57mg/g)、吐溫 80(38. 425mg/g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖劑、BHT (O. 500mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(O. 200mg/g)、以及EDTA (3. 000mg/g)且制成乳劑。
116.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(46. 57mg/g)、吐溫 80(38. 425mg/g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖劑、BHT (O. 500mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(O. 200mg/g)、以及EDTA (3. OOOmg/g)且制成懸浮劑。
117.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括磷脂酰膽堿(54. 64mg/g)、吐溫 80(30. 357mg/g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖劑、BHA (0. 500mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 200)作為抗氧化劑、以及EDTA (3. 000mg/g)。
118.一種治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括溶血磷脂，另外一種磷脂和至少一種表面活性劑，其中所述制劑不包括已批準(zhǔn)用于治療疼痛、炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的非脂質(zhì)非表面活性劑的藥物活性劑。
119.根據(jù)權(quán)利要求118所述的方法，其中所述制劑能夠滲透至皮下到達(dá)肌肉和關(guān)節(jié)且不滲入血管。
120.—種包裝包括 a)包括制劑的容器，所述制劑包括一種或多種磷脂和一種或多種表面活性劑，且 b)對需要的患者或主體施用所述制劑用于治療疼痛、炎癥、或骨關(guān)節(jié)炎的說明書。
121.根據(jù)權(quán)利要求120所述的包裝，其中所述制劑不包括已批準(zhǔn)用于治療疼痛、炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的非脂質(zhì)非表面活性劑的藥物活性劑。
122.根據(jù)權(quán)利要求120或120所述的包裝，其中所述制劑被制成凝膠劑、乳膏劑或乳液劑。
123.根據(jù)權(quán)利要求120-122任一項(xiàng)所述的包裝，其中所述制劑包括實(shí)施例制劑1-129任一項(xiàng)所示的成分。
124.—種包括實(shí)施例制劑1-129任一項(xiàng)所示成分的藥物制劑。
全文摘要
本申請公開了一種囊泡制劑，所述制劑包括一種或多種磷脂和一種或多種非離子表面活性劑，其能夠有效地治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎，特別是治療深部組織疼痛，例如骨關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)或肌肉疼痛，也公開了治療疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的方法，特別是治療深部組織疼痛的方法，例如采用該制劑治療骨關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)或肌肉疼痛。
文檔編號A61K9/127GK102639113SQ201080033274
公開日2012年8月15日 申請日期2010年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月3日
發(fā)明者G·L·艾利夫, J·C·梅奧, M·羅瑟, U·維埃 申請人:G·L·艾利夫, J·C·梅奧, M·羅瑟, U·維埃