專利名稱：治療癌癥及非腫瘤病癥的方法
治療癌癥及非腫瘤病癥的方法相關(guān)申請(qǐng)參考本申請(qǐng)主張2009年5月27日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/181，653的優(yōu)先權(quán)，該案以全文引用的方式且為所有目的并入本文中。聯(lián)邦資助研究或者開發(fā)的相關(guān)聲明本發(fā)明的某些方面已在政府支持下，由國(guó)家衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)授予Federal Award ID 1R43CA108330-01資助完成。政府可對(duì)本發(fā)明具有一定權(quán)利。1.介紹本發(fā)明描述選擇性地抑制人類血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的病理性生成的化合物及包含所述化合物的組合物。描述抑制病毒復(fù)制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成的化合物及包含所述化合物的組合物。亦描述使用所述化合物減少VEGF的方法及包含施用所述化合物來(lái)治療癌癥及非腫瘤病癥的方法。另外描述使用所述化合物抑制病毒復(fù)制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成的方法及包含施用所述化合物來(lái)治療病毒感染的方法。 所述化合物可以單劑療法形式或與一種或多種其他療法組合施用需要該治療的人類。
2.現(xiàn)有技術(shù)2. 1 癌癥癌癥為最值得注意的健康病癥之一。在美國(guó)，癌癥死亡率僅次于心臟病，占死亡病例之四分之一。已廣泛預(yù)期，癌癥發(fā)病率隨著美國(guó)人口老齡化而增加，進(jìn)一步擴(kuò)大了此病癥的影響。在20世紀(jì)70年代及80年代所建立的當(dāng)前癌癥治療方案并未發(fā)生顯著變化。當(dāng)用于最晚期常見癌癥時(shí)，包括化學(xué)療法，放射線及其他包括較新靶向療法的形式的此類治療已顯示出有限的總體存活效益，尤其是因?yàn)樵擃惎煼ㄖ饕邢蚰[瘤主體。標(biāo)準(zhǔn)腫瘤學(xué)方案常常主要經(jīng)設(shè)計(jì)以施用無(wú)過度毒性的最高劑量的輻射或化學(xué)治療劑，亦即，常稱為“最大耐受劑量”(MTD)或“未觀測(cè)到不良作用之量”(NOAEL)。許多常規(guī)癌癥化學(xué)療法和常規(guī)輻射療法主要籍由干擾細(xì)胞生長(zhǎng)及DNA復(fù)制中所涉及的細(xì)胞機(jī)制而對(duì)癌細(xì)胞發(fā)揮其毒性作用?；瘜W(xué)療法方案亦常常包含施用化學(xué)治療劑的組合以求提高治療功效。盡管可使用多種化學(xué)治療劑，但此類療法具有許多缺陷。例如，因?yàn)榛瘜W(xué)治療劑對(duì)快速生長(zhǎng)中的正常細(xì)胞抑或惡性細(xì)胞均具有非特共性副作用，故其毒性極大；例如，化學(xué)治療劑引起顯著且常常有危害的副作用，包括骨髓抑制，免疫抑制及胃腸不適等。其他傳統(tǒng)癌癥療法類型包括用以根除患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的手術(shù)、激素療法、免疫療法、抗血管生成療法、靶向療法及放射線治療。此類方法對(duì)患者而言皆具有顯著缺陷，包括功效不足及毒性。因此，需要用于改良癌癥患者的長(zhǎng)遠(yuǎn)前景的新穎療法。2. 2非腫瘤病癥血管生成與多種非腫瘤病癥的發(fā)病例機(jī)制有關(guān)，該非腫瘤病癥為例如眼內(nèi)新生血管綜合癥(例如增生性視網(wǎng)膜病變或年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬。識(shí)別到VEGF為病理性病癥中血管生成的主要刺激物，促使作出各種嘗試來(lái)阻斷 VEGF活性。已提出抑制性抗VEGF受體抗體，可溶性受體構(gòu)藥體，反義策略，針對(duì)VEGF的 RNA受體，和低分子量VEGF受體酪胺酸激酶(RTK)抑制劑皆適用于干擾VEGF信號(hào)傳導(dǎo) (Siemeister 等人(1998) Cancer Metastasis Rev, 17 (2), 241-248) 然而，此類藥劑皆具有缺陷，因?yàn)槠淇稍诨颊唧w內(nèi)生成毒性副作用且常常不能治愈非腫瘤病癥。因此，需要用于治療患有與血管生成(尤其VEGF生成)相關(guān)的非腫瘤病癥的患者的新穎療法。2. 3病毒件病癥作為專性細(xì)胞內(nèi)寄生物，病毒密切依賴于其宿主的生物功能。因此，影響宿主細(xì)胞參與病毒復(fù)制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成的生物進(jìn)程的小分子可抑制多種需要此類功能以供病毒生命周期中的基礎(chǔ)事件所用的病毒且由此可用于治療病毒感染。值得注意的是，直接影響對(duì)于病毒復(fù)制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白生成所必需的宿主功能的分子相對(duì)于直接靶向病毒酶的傳統(tǒng)抗病毒劑應(yīng)對(duì)抗性病毒株的出現(xiàn)提供高障壁。據(jù)報(bào)道，全球約有1億7千萬(wàn)人感染C型肝炎病毒(C型肝炎感染的病原體)，其中至少6種已知的基因型是C型肝炎的治病劑。多達(dá)80%的HCV感染引起慢性肝臟感染， 繼而可導(dǎo)致嚴(yán)重肝臟疾病，包括肝纖維化、肝硬化及肝癌(參見Mito I等人，!fepatitis C virus infection is associated with the development of hepatocellular carcinoma, Proc Natl Acad Sci USA, 2003,87 ；6547-6549) 已描述展現(xiàn)抗病毒活性的小分子β-咔啉化合物，包括針對(duì)以下病毒的化合物例如人類乳突狀瘤病毒(human papillomavirus, HPV)(JF Miller 等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Lettets，2010，20 (1)； 256-259)，脊髓灰白質(zhì)炎病毒(poliovirus PV)及單純皰疹病毒(ASN R)rmagio等人， European Journal of Medicinal Chemistry, 2009,44 (11) ；4695-4701)。國(guó)際專利公開案 WO 2006/015035及WO 2007/002051描述抑制人類乳突狀瘤病毒感染及黃病毒感染，包括登革熱、黃熱病、西尼羅河病毒(West Nile Virus)及C型肝炎病毒(HCV)感染的β -咔啉化合物。因此，需要用于治療患有病毒性病癥(尤其西尼羅河病毒及HCV)的患者的新穎小分子療法。
3.

發(fā)明內(nèi)容
本文中涵蓋具有章節(jié)5. 1中所述的式的化合物(“化合物”)及包含所述化合物的組合物。所述化合物可表現(xiàn)以下一種或多種活性(a)選擇性地抑制人類VEGF的病理性生成；(b)抑制腫瘤血管生成，腫瘤相關(guān)發(fā)炎，腫瘤相關(guān)水腫及或腫瘤生長(zhǎng)；(c)延長(zhǎng)細(xì)胞周期的G1/S期；(d)抑制與非腫瘤病癥相關(guān)之血管生成和/或發(fā)炎，和/或(e)抑制病毒感染。描述用于治療癌癥以及非腫瘤病癥及病毒感染的方法，其包含將化合物施用需要該治療的人類對(duì)象。用于治療方法中的化合物優(yōu)選表現(xiàn)以下一種或多種如細(xì)胞培養(yǎng)和/或動(dòng)物模型系統(tǒng)(例如本文所述者)中所測(cè)定的活性；(a)選擇性地抑制人類VEGF之病理性生成；(b)抑制腫瘤血管生成，腫瘤相關(guān)發(fā)炎，腫瘤相關(guān)水腫及或腫瘤生長(zhǎng)；(c)延長(zhǎng)細(xì)胞周期之G1/S期；(d)抑制與非腫瘤病癥相關(guān)的血管生成和/或發(fā)炎，和/或(e)抑制病毒感染。該化合物可與單劑療法形式施用需要該治療的人類，或者，該化合物可與一種或多種其他療法組合施用需要該治療的人類。該療法可包括使用抗癌劑(例如細(xì)胞毒性劑，抗血管生成劑，酪胺酸激酶抑制劑或其他酶抑制劑)。盡管癌癥、非血管瘤病癥及病毒感染在根本上存在差異，但是本文所述療法應(yīng)當(dāng)有效，這是因?yàn)樵摨煼ㄖ荚诟蓴_各疾病表現(xiàn)所需的基本機(jī)制(亦即，人類VEGF的病理性生成，腫瘤的非受控生長(zhǎng)或與腫瘤相關(guān)的發(fā)炎或水腫，與非腫瘤病癥相關(guān)的病理性血管生成或發(fā)炎，與癌癥相關(guān)的病理性血管生成，或涉及病毒復(fù)制或者病毒RNA、DNA或病毒蛋白生成的生物過程)。在不受任何理論約束下，所述療法部分基于如細(xì)胞培養(yǎng)中及動(dòng)物模型中所測(cè)量的化合物藥效活性；特別地，此類活性包括(a)選擇性地抑制人類VEGF的病理性生成；(b)抑制腫瘤血管生成，腫瘤相關(guān)發(fā)炎，腫瘤相關(guān)水腫及或腫瘤生長(zhǎng)；(c)延長(zhǎng)異常增值細(xì)胞的細(xì)胞周期的G1/S期；及或(d)抑制病毒復(fù)制或者病毒RNA、DNA或蛋白質(zhì)生成。此類藥理學(xué)活性有助于以若干方式限制實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)或腫瘤相關(guān)發(fā)炎，腫瘤相關(guān)水腫和/或病理性血管生成。舉例而言，抑制腫瘤所致的人類VEGF的病理性生成將抑制腫瘤血管生成，進(jìn)而限制實(shí)體腫瘤的血管形成及進(jìn)一步生長(zhǎng)。對(duì)于對(duì)生長(zhǎng)因子VEGF起反應(yīng)的腫瘤將達(dá)成另一效益在該情況下，化合物可不依賴于腫瘤的血管生成狀態(tài)而限制該腫瘤細(xì)胞增殖，亦即，對(duì)于限制腫瘤細(xì)胞增殖的化合物而言無(wú)需出現(xiàn)血管生成及血管形成。因?yàn)槟[瘤形成過程可引起發(fā)炎及水腫，故化合物可限制該發(fā)炎或水腫。另外，延長(zhǎng)細(xì)胞周期可有助于誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，和/或當(dāng)化合物與干擾細(xì)胞周期(例如G1/S期)中的核酸合成的療法(例如化學(xué)治療劑或放射線)組合使用時(shí)可使功效得到提高。因?yàn)椴《巨D(zhuǎn)譯直接依賴于宿主細(xì)胞，影響細(xì)胞分子進(jìn)程的參與病毒轉(zhuǎn)譯的化合物可抑制病毒生命周期中之一或多個(gè)事件且因此可用于治療病毒感染。最終，干擾病毒復(fù)制或者病毒RNA、DNA或蛋白生成以防止抗性病毒株出現(xiàn)的化合物可抑制一種或多種與病毒感染復(fù)發(fā)相關(guān)的癥狀復(fù)發(fā)。因此，在具體實(shí)施方式
中，用于治療癌癥的方法可抑制或減少人類VEGF的病理性生成(包括腫瘤內(nèi)VEGF生成)，由此降低罹病對(duì)象之生物樣本中VEGF的濃度，抑制對(duì)象體內(nèi)腫瘤血管生成、腫瘤相關(guān)發(fā)炎、腫瘤相關(guān)水腫和/或腫瘤生長(zhǎng)，穩(wěn)定或降低對(duì)象體內(nèi)腫瘤體積或腫瘤負(fù)荷，穩(wěn)定或減少對(duì)象體內(nèi)腫瘤周邊發(fā)炎或水腫，降低生物樣本(例如血漿，血清，腦脊髓液，尿液或任何其他生物流體)中血管生成介體或發(fā)炎介體的濃度；和/或延遲或延長(zhǎng)對(duì)象之腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞周期的晚Gl期/S期(亦即，介于休止期晚期或DNA合成前期與DNA合成期早期之間的時(shí)期)。在其它具體實(shí)施方式
中，治療非腫瘤病癥的方法可抑制或減少病理性血管生成；抑制或降低患病對(duì)象的血漿中人類VERF的濃度；抑制或減少發(fā)炎；和/或穩(wěn)定或減輕對(duì)象的非腫瘤病癥的一種或多種癥狀。在另一具體實(shí)施方式
中，在不受任何特定理論約束下，治療病毒感染的方法可干擾患病對(duì)象體內(nèi)受感染細(xì)胞并且阻止或減弱病毒充當(dāng)對(duì)象體內(nèi)宿主和分子進(jìn)程的能力。已開發(fā)用于其它疾病(例如某些癌癥及視網(wǎng)膜病變，包括黃斑變性及其類似疾病)的現(xiàn)有抗血管生成療法是針對(duì)整體上中和VEGF活性(例如使用抗VEGF抗體)，或抑制 VEGF信號(hào)傳導(dǎo)的下游效應(yīng)(例如使用酪氨酸激酶抑制劑阻斷VEGF受體的信號(hào)傳導(dǎo)活性)。 因此，此類現(xiàn)有抗血管生成療法中和或抑制生理性或內(nèi)穩(wěn)定性VEGF以及病理性生成的人類VEGF，生成副作用的活性盡管可為危及生命的癌癥治療所耐受或預(yù)防或減緩聽力喪失或失明的發(fā)生，但其可能不為某些癌癥及非腫瘤病癥治療所接受。因?yàn)橛糜诒疚乃龅闹委煼椒ㄖ械幕衔镞x擇性的抑制人類VEGF的病理性生成且并不干擾生理?xiàng)l件下人類VEGF的生成，故可以減少癌癥或非腫瘤病癥治療不可接受的副作用?，F(xiàn)有抗病毒療法集中于抑制一種或多種病毒蛋白酶，導(dǎo)致在六個(gè)主要HCV基因型中出現(xiàn)可變結(jié)果。此外，除非與干擾素 (IFN)組合，否則各種蛋白酶治療劑將提供有限功效。然而，所有治療患者中僅有約二分之一對(duì)此組合物療法起反應(yīng)。因?yàn)橛糜诒疚乃龅闹委煼椒ㄖ械幕衔锸沁x擇性抑制病毒復(fù)制或者病毒RNA、DNA或病毒蛋白生成的小分子，故可減少標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療不可接受的副作用。治療性干預(yù)的功效是由本文中呈現(xiàn)的資料所支持，資料表明化合物抑制人類 VEGF的病理性生成(參見章節(jié)8. 1及其下文)；化合物抑制腫瘤生長(zhǎng)(參見章節(jié)8. 2及其下文)；化合物通過延長(zhǎng)G1/S期而延遲細(xì)胞周期(參見章節(jié)8. 3及其下文)；及化合物通過干擾涉及病毒復(fù)制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成的生物進(jìn)程來(lái)抑制病毒復(fù)制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成(參見章節(jié)8. 4及其下文)。3. 1 定義如本文中所用，在將化合物給藥與患有癌癥的對(duì)象的情形中，術(shù)語(yǔ)“有效量”是指化合物產(chǎn)生有利或治療作用的量。在具體實(shí)施方式
中，化合物的“有效量”是指化合物足以達(dá)成以下一種、兩種、三種、四種或四種以上作用的量(i)減輕或改善一種或多種與癌癥相關(guān)的癥狀的嚴(yán)重度；(ii)縮短一種或多種與癌癥相關(guān)的癥狀的持續(xù)時(shí)間；(iii)預(yù)防腫瘤或一種或多種與癌癥相關(guān)的癥狀復(fù)發(fā)；(iv)使癌癥和/或一種或多種與其相關(guān)的癥狀消退；(ν)減少對(duì)象住院治療；(vi)縮短住院治療時(shí)間；(vii)延長(zhǎng)對(duì)象存活期；(viii)抑制癌癥和/或一種或多種與其相關(guān)的癥狀的進(jìn)程；(ix)增強(qiáng)或改良另一療法的治療作用；(χ) 減少手術(shù)前腫瘤血管形成；(xi)減緩腫瘤或毒瘤生長(zhǎng)；(xii)縮小腫瘤尺寸(例如以體積或直徑計(jì))；(xiii)減少新形成的腫瘤的形成；(xiv)根除、移除或控制原發(fā)性、區(qū)域性和/ 或轉(zhuǎn)移性癌癥；(XV)減少轉(zhuǎn)移的數(shù)目或減少轉(zhuǎn)移的數(shù)目或減小其尺寸；(xvi)降低死亡率； (xvii)提高患者的無(wú)腫瘤存活率；(xviii)延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)存活期；(xix)增加得到緩解的患者數(shù)；(XX)降低住院治療率；(xxi)在施用標(biāo)準(zhǔn)療法之后，如由本領(lǐng)域技術(shù)人員可用的熟知的方法所測(cè)量，腫瘤尺寸得以維持且腫瘤不會(huì)增長(zhǎng)或增長(zhǎng)較少，該方法為例如磁共振成像 (MRI)、動(dòng)能對(duì)比增強(qiáng)MRI (DCE-MRI)、X射線、電腦斷層攝影(CT)掃描或正電子發(fā)射斷層攝影掃描；(xxii)預(yù)防一種或多種與癌癥相關(guān)的癥狀發(fā)展或發(fā)作；(xxiii)延長(zhǎng)患者的緩解時(shí)間；(xxiv)較少一種或多種與癌癥相關(guān)的癥狀數(shù)；(XXV)延長(zhǎng)癌癥患者的無(wú)癥狀存活期； (xxvi)降低患有癌癥的對(duì)象血漿中循環(huán)VEGF的濃度；(xxvii)減少患有癌癥的對(duì)象血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTCs) ； (xxviii)降低患有癌癥的對(duì)象的的生物樣本(例如血漿、血清、尿液或腦脊髓液(CSF))中 VEGF-C、VEGF-D, PIGF, VEGFR-1、VEGFR-2、IL-6 和 / 或 IL-8 的濃度；(XXiX)抑制或減少手術(shù)后腫瘤血管形成；(XXX)改善神經(jīng)功能，例如聽力、平衡、耳鳴或視力；(xxxi)抑制或減少人類VEGF的病理性生成；(xxxii)穩(wěn)定或減少對(duì)象體內(nèi)腫瘤周邊發(fā)炎或水腫；(xxxiii)降低生物樣本(例如血漿、血清、腦脊髓液、尿液或任何其它生物流體)中VEGF或其它血管生成介體或發(fā)炎介體(例如細(xì)胞激素或介白素)的濃度；(xxxiv) 抑制或減少腫瘤代謝或灌注；(XXXV)抑制或減少病理性血管生成或血管形成；(xxxvi)改善如此類技術(shù)中熟知的方法(例如問卷調(diào)查)所評(píng)估的生活品質(zhì)；(xxxvii)通過減少病理性血管生成而使腫瘤移除變得容易；和/或(XXXViii)改變(例如減少)癌癥標(biāo)記物(例如減少前列腺癌對(duì)象體內(nèi)的前列腺特異性抗原(PSA))。在具體實(shí)施方式
中，化合物的“有效量”是指以下章節(jié)5. 6中所說(shuō)明的化合物的量。
如本文中所用，在將化合物給藥給患有非腫瘤病癥的對(duì)象的情形中，術(shù)語(yǔ)“有效量”是指化合物生成有利或治療作用之量。在具體實(shí)施方式
中，化合物的“有效量”是指化合物足以達(dá)成以下至少一種、兩種、三種、四種或者四種以上作用的量(i)減輕或改善一種或多種與癌癥相關(guān)的癥狀的嚴(yán)重度；(ii)縮短一種或多種與癌癥相關(guān)的癥狀的持續(xù)時(shí)間； (iii)預(yù)防腫瘤或一種或多種與癌癥相關(guān)的癥狀復(fù)發(fā)；(iv)使癌癥和/或一種或多種與其相關(guān)的癥狀消退；(ν)抑制癌癥和/或一種或多種與其相關(guān)的癥狀的進(jìn)程；(vi)增強(qiáng)或改良另一療法的治療作用；(vii)預(yù)防一種或多種與癌癥相關(guān)的癥狀發(fā)展或發(fā)作；(viii)減少一種或多種與非腫瘤病癥相關(guān)的癥狀數(shù)；(ix)降低患有非腫瘤病癥的對(duì)象血漿中循環(huán) VEGF的濃度；(χ)降低患有癌癥的對(duì)象的的生物樣本(例如血漿、血清、尿液或腦脊髓液 (CSF))中 VEGF-C, VEGF-D, PIGF、VEGFR-U VEGFR-2、IL-6 和 / 或 IL-8 的濃度；(xi)減少對(duì)象住院治療；(xii)縮短住院治療時(shí)間；(xiii)延長(zhǎng)對(duì)象存活期；(xiv)增強(qiáng)或改良另一療法的治療作用；(XV)降低住院治療率；(xvi)減少人類VEGF的病理性生成；(xvii)抑制或減少病理性血管生成或血管形成；(xviii)改善如例如由問卷調(diào)查所評(píng)估的生活品質(zhì)； (XiX)降低死亡率；(XX)延長(zhǎng)存活持續(xù)時(shí)間；和/或(XV)提高存活率。在具體實(shí)施方式
中， 化合物的“有效量”是指以下章節(jié)5. 6中所說(shuō)明的化合物的量。如本文中所用，在將化合物給藥給患有病毒感染的對(duì)象的情形中，術(shù)語(yǔ)“有效量” 是指化合物生成有利或治療作用的量。在具體實(shí)施方式
中，化合物的“有效量”是指化合物足以達(dá)成以下至少一種、兩種、三種、四種或者四種以上作用的量(i)減輕或改善一種或多種與病毒干擾相關(guān)的癥狀的嚴(yán)重度；(ii)縮短一種或多種與病毒感染相關(guān)的癥狀的持續(xù)時(shí)間；(iii)預(yù)防病毒感染和/或一種或多種與病毒感染相關(guān)的癥狀復(fù)發(fā)；(iv)使病毒感染和/或一種或多種與其相關(guān)的癥狀消退；(ν)抑制病毒感染和/或一種或多種與其相關(guān)的癥狀的進(jìn)程；(vi)增強(qiáng)和/或改良另一抗病毒療法的治療作用；(vii)減少病毒效價(jià)；(viii)減緩病毒感染的進(jìn)程；(ix)減少病毒螯合和/或潛伏；(χ)減少患有病毒感染的對(duì)象細(xì)胞中的病毒蛋白突變；(xi)增加無(wú)復(fù)發(fā)感染；(xii)增加病毒感染得到緩解的患者數(shù)；(xiii)降低與病毒感染相關(guān)的住院治療率；(xiv)降低與病毒感染相關(guān)的器官抑制率；(XV)預(yù)防一種或多種與病毒感染相關(guān)的癥狀發(fā)展或發(fā)作；(xvi)延長(zhǎng)患者病毒感染的緩解時(shí)間；(xvii)減少一種或多種與病毒感染相關(guān)的癥狀數(shù)；(xviii)延長(zhǎng)患有病毒感染的患者的無(wú)癥狀存活期；(xix)降低患有病毒感染的對(duì)象血漿中循環(huán)病毒RNA、DNA或病毒蛋白的濃度；(XX)減少被病毒感染的對(duì)象細(xì)胞中的病毒復(fù)制；(xxi)降低患有病毒感染的對(duì)象的生物樣本(例如血漿、血清、尿液或組織)中病毒RNA或DNA或病毒蛋白的濃度； (xxii)抑制或減少器官移植后病毒再感染；(xxiii)抑制或降低一段時(shí)間潛伏后病毒感染的發(fā)生；(XXiV)改善器官功能，例如肝硬化；(XXV)降低器官功能病理學(xué)，例如，肝功能衰竭；(xxvi)抑制或減少病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成；(xxvii)穩(wěn)定或減少對(duì)象細(xì)胞中的病毒復(fù)制；(xxviii)降低生物樣本(例如血漿、血清、尿液或任何其它生物流體或組織樣本)中病毒RNA或DNA或病毒蛋白或其它病毒介體(例如細(xì)胞激素或介白素)的濃度；(xxix)減少病毒蛋白的生成；(XXX)抑制或減少病毒蛋白的轉(zhuǎn)譯；(xxxi)抑制或減少病毒RNA或DNA或病毒蛋白的合成；(xxxii)抑制或阻止細(xì)胞中病毒的復(fù)制復(fù)合體的形成； (xxxiii)抑制或阻止在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)中病毒復(fù)制復(fù)合體的裝配；(xxxiv)抑制或阻止從細(xì)胞中的病毒顆粒的裝配和/或釋放；(XXXV)感染病毒后，改善由本領(lǐng)域熟知的方法(例如問卷調(diào)查)所評(píng)估的生活品質(zhì)；(xxxvi)通過經(jīng)口傳遞化合物而使治療、預(yù)防或緩解病毒感染變得容易；和/或(xxxvii)改變(例如減少)病毒標(biāo)記物(例如減少患有病毒感染的對(duì)象體內(nèi)的病毒RNA或DNA或病毒蛋白)。在具體實(shí)施方式
中，化合物的“有效量”是指以下章節(jié)5. 6中所說(shuō)明的化合物的量。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“老年人”是指65歲或者65歲以上的人。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“成年人”是指18歲或者18歲以上的人。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“中年人”是指年齡介于30歲與64歲之間的人。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“兒童”是指1歲至18歲的人。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“幼童”是指1歲至3歲的人。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“嬰兒”是指出生至1歲的人。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“對(duì)象”和“患者”可互換使用以指代針對(duì)癌癥、非腫瘤病癥或病毒感染進(jìn)行治療的對(duì)象。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，對(duì)象為人。更多關(guān)于根據(jù)本文中所提供的方法針對(duì)癌癥或非腫瘤病癥進(jìn)行治療的患者的信息，請(qǐng)參見章節(jié)5. 4和5. 5。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“療法”是指可用于預(yù)防、治療、管理或改善病癥或病狀或其一種或多種癥狀(例如癌癥或者一種或多種與其相關(guān)的癥狀或一種或多種與其相關(guān)的病癥； 非腫瘤病癥或者一種或多種與其相關(guān)的癥狀或者一種或多種與其相關(guān)的病癥；或，病毒感染或者一種或多種與其相關(guān)的癥狀或一種或多種與其相關(guān)的病癥)的任何方案、方法、組合物、配制物和/或藥劑。在某些實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)“療法”是指藥物療法(例如化學(xué)療法)、 輔助療法、放射線、手術(shù)、生物療法、支持療法、抗病毒療法和/或其它適用于治療、管理、預(yù)防或改善病癥或病狀或其一種或多種癥狀(例如癌癥或者一種或多種與其相關(guān)的癥狀或一種或多種與其相關(guān)的病癥；非腫瘤病癥或者一種或多種與其相關(guān)的癥狀或者一種或多種與其相關(guān)的病癥；或，病毒感染或者一種或多種與其相關(guān)的癥狀或一種或多種與其相關(guān)的病癥)的療法。在某些實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)“療法”是指除化合物或其藥物組合物以外的療法。 在具體實(shí)施方式
中，“另一療法”和“其它療法”是指除使用化合物或其藥物組合物進(jìn)行治療以外的療法。在一具體實(shí)施方式
中，療法包括使用化合物作為輔助療法。舉例而言，使用化合物聯(lián)合藥物療法(例如化學(xué)療法)、生物療法、手術(shù)、支持療法、抗病毒療法和/或其它適用于治療、管理、預(yù)防或改善病癥或癥狀或其一種或多種癥狀(例如癌癥或一種或多種與其相關(guān)的癥狀或其一種或多種癥狀；非腫瘤病癥與其相關(guān)的癥狀或一種或多種與其相關(guān)的病癥；或者，病毒感染或一種或多種與其相關(guān)的癥狀或一種或多種與其相關(guān)的病癥)的療法。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指由藥學(xué)上可接受的無(wú)毒的酸或堿 (包括無(wú)機(jī)酸和堿與有機(jī)酸和堿)制備的鹽。本文中所提供的化合物的適合藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括但不限于由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅支撐的金屬鹽，或由離胺酸、N’ N-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因(procaine)制成的有機(jī)鹽。適合的無(wú)毒酸包括但不限于無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸，例如乙酸、褐藻酸、鄰氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、甲酸、 反丁烯二酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄酸酸、葡糖醛酸、麩胺酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、黏液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、對(duì)氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸及對(duì)苯甲磺酸。特定無(wú)毒酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及甲烷磺酸。因此，特定鹽的實(shí)例包括鹽酸鹽和甲磺酸鹽。其它鹽在本領(lǐng)域已為熟知，參見，例如Remington，s Pharmaceutical Sciences，第 18 版，Mace Publishing, Easton PA(1990)或 Remington :The Science and Practice of Pharmacy,H 19 片反，Mack Publishing, Easton PA(1995)。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“化合物”或“本文中所提供的化合物” 一般是指章節(jié)5. 1、 章節(jié)6. M和表1中所述的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、外消旋體和立體異構(gòu)體。在一實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)是指式I、式II、式III或式IV化合物。在另一實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)是指式la、式Ila、式IIIa或式Iva化合物。在一具體實(shí)施方式
中，該術(shù)語(yǔ)是指表1中所述的化合物。在一實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)是指以下文獻(xiàn)中所揭示的化合物WO 2005/089764, 例如第沈-98頁(yè)的表格中的化合物；WO 2006/113703，例如第四_102頁(yè)的表格中的化合物；WO 2008/127715，例如第52-126頁(yè)的表中的化合物；W02008/127704，例如第48-123 頁(yè)的表中的化合物；及2009年5月27日申請(qǐng)的題為METHODS FOR TREATING CANCER AND N0N-NE0PLASTIC CONDITIONS的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/181，653，該文獻(xiàn)皆以全文引用的方式并入本文中。在某些實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)“化合物”或“本文中所提供的化合物”是指章節(jié) 5. 1中所述化合物的立體異構(gòu)體?！盎衔铩被颉氨疚闹兴峁┑幕衔铩笨砂换蚨鄠€(gè)不對(duì)稱碳原子，亦即η個(gè)不對(duì)稱碳原子，其具用如本領(lǐng)域技術(shù)人員所確定的R或S構(gòu)型。在一實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)是指特定對(duì)映異構(gòu)體，例如“化合物”或“本文中所提供的化合物”的 R或S對(duì)映異構(gòu)體。在一實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)是指式I、式II、式III或式IV化合物的R或 S對(duì)映異構(gòu)體。在另一實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)是指式Ia，式Ila，式IIIa或式Iva化合物的R 或S對(duì)映異構(gòu)體。在一具體實(shí)施方式
中，該術(shù)語(yǔ)是指表1中所述的化合物的R或S對(duì)映異構(gòu)體。應(yīng)了解，術(shù)語(yǔ)“化合物”或“本文中所提供的化合物”涵蓋可基于所有不對(duì)稱碳原子而產(chǎn)生的所有可能存在的立體異構(gòu)體。舉例而言，若化合物具有兩個(gè)(n = 2)不對(duì)稱碳原子， 則術(shù)語(yǔ)“化合物”或“本文中所提供的化合物”涵蓋所有四種(亦即2n = 22 = 4)立體異構(gòu)體(R，S;R, R;S, S;S, R)?！盎衔铩被颉氨疚闹兴峁┑幕衔铩笨蔀閷?shí)質(zhì)上純(例如約 90 %，約95 %，約98 %，約99 %，或約99. 9 %純)的單一立體異構(gòu)體或兩種或兩種以上立體異構(gòu)體的混合物。如本文中所用，在本文所述的VEGF生成的情形中，術(shù)語(yǔ)“病理性”或“病理性誘導(dǎo)” 是指應(yīng)激誘導(dǎo)的VEGF蛋白質(zhì)表達(dá)。在一實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)涵蓋在腫瘤環(huán)境中由腫瘤細(xì)胞或其他細(xì)胞引起的致癌轉(zhuǎn)型誘導(dǎo)的VEGF蛋白質(zhì)表達(dá)。在另一實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)涵蓋在慢性或創(chuàng)傷性發(fā)炎病癥中低氧誘導(dǎo)的VEGF蛋白質(zhì)表達(dá)。在另一實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)亦涵蓋對(duì)環(huán)境刺激物起反應(yīng)，細(xì)胞對(duì)VEGF蛋白質(zhì)失調(diào)或過度生成VEGF蛋白質(zhì)。適當(dāng)時(shí)，VEGF蛋白質(zhì)的表達(dá)支持發(fā)炎，血管生成及腫瘤生長(zhǎng)?？稍谌绫疚乃龅募?xì)胞培養(yǎng)和/或動(dòng)物模型中評(píng)估化合物對(duì)VEGF蛋白質(zhì)的病理性生成的抑制或減少。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“約”意謂在既定值左右的范圍，其中所得值與明確列舉的值實(shí)質(zhì)上相同。在一實(shí)施方式中，“約”意謂在既定值或范圍的25%以內(nèi)。舉例而言，短語(yǔ)“約 70重量％”包含至少所有在52%至88重量％范圍內(nèi)的值。在另一實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)“約” 意謂在既定值或范圍的10%以內(nèi)。舉例而言，短語(yǔ)“約70重量％”包含至少所有在63%重量％至77%重量<%范圍內(nèi)的值。在另一實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)“約”意謂在既定值或范圍的7% 以內(nèi)。舉例而言，片語(yǔ)“約70重量％”包含至少所有在65%重量％至75%重量％范圍內(nèi)的值。濃度、量、細(xì)胞計(jì)數(shù)、百分比及其他數(shù)值在本文中可以范圍格式呈現(xiàn)。應(yīng)了解，該范圍格式僅為方便及簡(jiǎn)潔而使用，且應(yīng)靈活地解釋為不僅包括作為范圍界限而明確列舉的數(shù)值，而且包括此范圍內(nèi)所涵蓋的所有個(gè)別數(shù)值或子范圍，如同明確列舉各數(shù)值及子范圍一般。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“病毒感染”是指一種或多種屬于本揚(yáng)病毒科 (Bunyaviridae)、冠狀病毒禾斗(Coronaviridae)、纖絲病毒禾斗(Filoviridae)、黃病毒禾斗 (Flaviviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、 正黏液病毒科(Orthomyxovirdae)或者彈狀病毒科(Iihabdvirdae)的RNA病毒。其他具體實(shí)施方式
包括一種或多種屬于肝DNA病毒科Ofepadnaviridae)、呼腸孤病毒科(Reoviridae)或者逆轉(zhuǎn)錄病毒科(Retroviridae)的病毒。另一個(gè)實(shí)施方式包括一種或多種屬于腺病毒科(Adenoviridae)、皰疹病毒科(Herpesviridae)、乳頭瘤病毒科 (Papillomaviridae)或者乳多空病毒科(Papovaviridae)的 DNA 病毒。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“病毒復(fù)制”在病毒感染領(lǐng)域表示病毒RNA或DNA或者一種或多種來(lái)自使用雙鏈(ds) DNA或者RNA和/或單鏈(ss) RNA和/或部分-雙鏈DNA或者RNA 和/或正⑴鏈RNA和/或負(fù)㈠鏈RNA的病毒蛋白的生成。在一個(gè)實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)包括通過對(duì)象組織中的感染的細(xì)胞，病毒DNA復(fù)制或者病毒RNA復(fù)制或者病毒RNA轉(zhuǎn)錄或者轉(zhuǎn)譯，或者一種或者多種病毒蛋白的表達(dá)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)包括在慢性病毒感染中的病毒蛋白的病毒表達(dá)和/或沉默和/或潛伏。在另一個(gè)實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)包括病毒對(duì)生成病毒RNA或者DNA或者一種或者多種病毒蛋白的細(xì)胞生物進(jìn)程的影響。適當(dāng)時(shí)， 一種或多種病毒蛋白的表達(dá)可以導(dǎo)致病毒的沉默和/或潛伏、發(fā)炎、器官衰竭和/或腫瘤生長(zhǎng)?？梢栽诒疚乃枋龅募?xì)胞培養(yǎng)和/或動(dòng)物模型中來(lái)評(píng)價(jià)化合物對(duì)病毒RNA或者DNA或者一種或多種病毒蛋白生成的抑制或降低。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“病毒復(fù)制復(fù)合體”在病毒感染領(lǐng)域是由病毒蛋白、復(fù)制RNA 和病毒RNA在其中的復(fù)制被改變的細(xì)胞膜組成的與膜有關(guān)的復(fù)合體。
4.


圖1展示化合物1205及化合物#10的劑量反應(yīng)對(duì)HeLa細(xì)胞中低氧誘導(dǎo)的VEGF 生成的抑制作用。圖2A-B展示化合物1205對(duì)腫瘤內(nèi)人類VEGF水平的影響。圖2A 研究#21 (目標(biāo)腫瘤尺寸1200mm3)和研究#23(目標(biāo)腫瘤尺寸1500mm3)的媒劑和化合物1205對(duì)在腫瘤內(nèi)的VEGF水平的影響。圖2B 腫瘤內(nèi)VEGF水平對(duì)腫瘤尺寸的歸一化。圖3展示研究#21和研究#23中的化合物1205對(duì)體內(nèi)平衡的血漿人類VEGF含量的影響。圖4展示化合物#10、1205和1330對(duì)HT1080腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用。其中符號(hào)“++” 表示P值=0. 051，表示在第11天，用化合物#10處理的小鼠與用媒劑處理的小鼠在腫瘤尺寸上的不同(司徒頓氏t檢驗(yàn))。符號(hào)“**”表示P <0.05，表示用化合物1205 (S，S非對(duì)映異構(gòu)體)處理的小鼠與用媒劑處理的小鼠在腫瘤尺寸上的不同以及用化合物1205(S，S 非對(duì)映異構(gòu)體)處理的小鼠與用化合物1330 (R，S非對(duì)映異構(gòu)體)處理的小鼠在腫瘤尺寸上的不同(AN0VA，多重比較)。圖5A-B展示在與化合物1205接觸過夜之后細(xì)胞周期延遲情況。柱狀圖描述了在常氧條件下，用化合物1205處理相對(duì)于用媒劑處理，HT1080細(xì)胞中相對(duì)DNA含量。圖5A、 以IOnM化合物1205處理之后的情況。圖5B、用媒劑處理的情況。圖6展示化合物1205對(duì)小鼠腎臟VEGF含量的影響，VEGF含量的差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)下不顯著(P = 0. 38, AN0VA〉。圖7A-B展示化合物#10以單一療法形式及與PI3-K抑制劑組合在786-0腎癌細(xì)胞系中的作用。圖7A展示化合物#10以單一療法形式(測(cè)試濃度為ΙμΜ及ΙΟμΜ)及與 ΡΙ3-Κ抑制劑組合(測(cè)度濃度為1 μ M及10 μ Μ)在對(duì)各種細(xì)胞系的溶解產(chǎn)物所進(jìn)行的一系列Western印跡分析中對(duì)蛋白質(zhì)表達(dá)的作用。圖7B展示化合物#10以單一療法形式及與 PI3-K抑制劑組合在786-0腎癌細(xì)胞中對(duì)VEGF表達(dá)的作用。圖8A-B-C展示在各種腎癌細(xì)胞系中化合物#10以單一療法形式對(duì)蛋白質(zhì)表達(dá)的作用。圖8A展示在對(duì)來(lái)自786-0腎細(xì)胞系的各種細(xì)胞系的溶解產(chǎn)物所進(jìn)行的一系列 Western印跡分析中化合物#10以單一療法形式對(duì)蛋白質(zhì)表達(dá)的作用。圖8B展示在對(duì)來(lái)自769-P腎癌細(xì)胞系的各種細(xì)胞系的溶解產(chǎn)物所進(jìn)行的一系列Western印跡分析中化合物 #10以單一療法形式對(duì)蛋白質(zhì)表達(dá)的作用。圖8C展示在對(duì)來(lái)自A498腎癌細(xì)胞系的各種細(xì)胞系的溶解產(chǎn)物所進(jìn)行的一系列Western印跡分析中化合物#10以單一療法形式對(duì)蛋白質(zhì)表達(dá)的作用。圖9展示在VHL陰性腫瘤中，化合物#10單一療法以及與舒尼替尼的組合療法對(duì)腫瘤體積的影響。各劑的符號(hào)表示各處理組的平均值士SD(每組10只小鼠)；其中符號(hào) *表示P值< 0. 05，表明自第7天至第57天，經(jīng)處理小鼠中腫瘤尺寸的差異顯著不同于經(jīng)媒劑處理的小鼠中的腫瘤尺寸(AN0VA，相對(duì)于媒劑進(jìn)行多重比較)，屆時(shí)自研究中移除經(jīng)媒劑處理的小鼠；其中符號(hào)#表示P值< 0. 05，表明自第33天至第88天，經(jīng)處理小鼠中腫瘤尺寸的差異顯著不同于經(jīng)化合物#10處理的小鼠中的腫瘤尺寸(AN0VA，相對(duì)于化合物 #10進(jìn)行多重比較)，屆時(shí)自研究中移除經(jīng)化合物#10處理的小鼠；且，其中符號(hào)a表示P值
<0. 05，表明自第63天至第119天，經(jīng)舒尼替尼處理或經(jīng)雷帕霉素處理的小鼠中腫瘤尺寸的差異顯著不同于其各別組合處理的小鼠中的腫瘤尺寸(AN0VA，多重比較)，屆時(shí)自研究中移除經(jīng)組合處理的小鼠。縮寫定義如下P0 = 口服給藥，QD =每天一次，SE =標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖10展示在VHL陰性腫瘤中，化合物#10單一療法以及與舒尼替尼的組合療法對(duì)腫瘤體積的影響。各劑的符號(hào)表示各處理組的平均值士SD(每組10只小鼠)；其中符號(hào)*表示P值< 0. 05，表明自第7天至第57天，經(jīng)處理小鼠中腫瘤尺寸的差異顯著不同于經(jīng)媒劑處理的小鼠中的腫瘤尺寸(AN0VA，相對(duì)于媒劑進(jìn)行多重比較)，屆時(shí)自研究中移除經(jīng)媒劑處理的小鼠；其中符號(hào)#表示P值< 0. 05，表明自第33天至第88天，經(jīng)處理小鼠中腫瘤尺寸的差異顯著不同于經(jīng)化合物#10處理的小鼠中的腫瘤尺寸(AN0VA，相對(duì)于化合物 #10進(jìn)行多重比較)，屆時(shí)自研究中移除經(jīng)化合物#10處理的小鼠；且，其中符號(hào)a表示P值
<0. 05，表明自第63天至第119天，經(jīng)舒尼替尼處理或經(jīng)雷帕霉素處理的小鼠中腫瘤尺寸的差異顯著不同于其各別組合處理的小鼠中的腫瘤尺寸(AN0VA，多重比較)，屆時(shí)自研究中移除經(jīng)組合處理的小鼠?？s寫定義如下P0 = 口服給藥，QD =每天一次，SE =標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖11展示在VHL陰性腫瘤中，化合物#10單一療法以及與雷帕霉素的組合療法對(duì)腫瘤體積的影響。各劑的符號(hào)表示各處理組的平均值士SD(每組10只小鼠)；縮寫定義如下P0 = 口服給藥，QD =每天一次，SE =標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖12展示在VHL陰性腫瘤中，化合物#10單一療法以及與雷帕霉素的組合療法對(duì)體重的影響。各劑的符號(hào)表示各處理組的平均值士SD(每組10只小鼠)；其中符號(hào)*表示 P值< 0. 05，表明自第7天至第57天，經(jīng)處理小鼠中腫瘤尺寸的差異顯著不同于經(jīng)媒劑處理的小鼠中的腫瘤尺寸(AN0VA，相對(duì)于媒劑進(jìn)行多重比較)，屆時(shí)自研究中移除經(jīng)媒劑處理的小鼠；其中符號(hào)#表示P值< 0. 05，表明自第33天至第88天，經(jīng)處理小鼠中腫瘤尺寸的差異顯著不同于經(jīng)化合物#10處理的小鼠中的腫瘤尺寸(AN0VA，相對(duì)于化合物#10進(jìn)行多重比較)，屆時(shí)自研究中移除經(jīng)化合物#10處理的小鼠；且，其中符號(hào)a表示P值< 0. 05， 表明自第63天至第119天，經(jīng)舒尼替尼處理或經(jīng)雷帕霉素處理的小鼠中腫瘤尺寸的差異顯著不同于其各別組合處理的小鼠中的腫瘤尺寸(AN0VA，多重比較)，屆時(shí)自研究中移除經(jīng)組合處理的小鼠。縮寫定義如下P0 = 口服給藥，QD =每天一次，SE =標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖13展示在VHL陽(yáng)性腫瘤中化合物#10單一療法以及與舒尼替尼的組合療法對(duì)腫瘤體積的影響。各劑的符號(hào)表示各處理組的平均值士SD(每組10只小鼠)；縮寫定義如下P0 = 口服給藥，QD =每天一次，SE =標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖14展示在VHL陽(yáng)性腫瘤中化合物#10單一療法以及與舒尼替尼的組合療法對(duì)體重的影響。各劑的符號(hào)表示各處理組的平均值士SD(每組10只小鼠)；縮寫定義如下 PO = 口服給藥，QD =每天一次，SE =標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖15展示在VHL陽(yáng)性腫瘤中化合物#10單一療法以及與雷帕霉素的組合療法對(duì)腫瘤體積的影響。各劑的符號(hào)表示各處理組的平均值士SD(每組10只小鼠)；縮寫定義如下P0 = 口服給藥，QD =每天一次，SE =標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖16展示在VHL陽(yáng)性腫瘤中，化合物#10單一療法以及與雷帕霉素的組合療法對(duì)體重的影響。各劑的符號(hào)表示各處理組的平均值士SD(每組10只小鼠)；其中符號(hào)*表示 P值<0. 05，表明自第11天至第25天，經(jīng)處理小鼠中腫瘤尺寸的差異顯著不同于經(jīng)媒劑處理的小鼠中的腫瘤尺寸(AN0VA，相對(duì)于媒劑進(jìn)行多重比較)，屆時(shí)自研究中移除經(jīng)媒劑處理的小鼠；其中符號(hào)#表示P值<0. 05，表明經(jīng)處理小鼠中腫瘤尺寸的差異顯著不同于經(jīng)化合物#10處理的小鼠中的腫瘤尺寸(AN0VA，相對(duì)于化合物#10進(jìn)行多重比較)，且，其中符號(hào)a表示P值<0. 05，表明經(jīng)舒尼替尼處理或經(jīng)雷帕霉素處理的小鼠中腫瘤尺寸的差異顯著不同于其各別組合處理的小鼠中的腫瘤尺寸(AN0VA，多重比較)，縮寫定義如下P0 = 口服給藥，QD =每天一次，SE =標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖17展示化合物#10單一療法對(duì)目標(biāo)血漿濃度的影響。能夠使得患有多種癌癥的病人獲得目標(biāo)血漿谷濃度水平為550-1010ng/mL。圖18展示化合物#10單一療法和與多西他賽組合療法對(duì)目標(biāo)血漿濃度的影響。使得患有多種癌癥的人獲得目標(biāo)血漿谷濃度為550-1010ng/mL。符號(hào)“*”表示多西他賽的Hi 性質(zhì)與歷史數(shù)據(jù)一致(見Bruno等人，1994，JC0,16 :187)。圖19展示化合物#10單一療法對(duì)患有甲狀腺癌的病人的影響?；加屑谞钕侔┑牟∪嗽诮?jīng)過三個(gè)之前的療程后，使用化合物#10單一療法的結(jié)果是導(dǎo)致許多臨床參數(shù)和腫瘤標(biāo)志物的穩(wěn)定和降低。圖20展示化合物#10單一療法對(duì)患有黑素瘤的病人的影響?；加泻谒亓龅牟∪嗽诮?jīng)過兩個(gè)之前的療程后，使用化合物#10處理的單一療法的結(jié)果是導(dǎo)致許多臨床參數(shù)和腫瘤標(biāo)志物的穩(wěn)定和降低。圖21展示化合物#10單一療法對(duì)患有軟骨肉瘤的病人的影響?；加熊浌侨饬龅牟∪嗽诮?jīng)過一個(gè)之前的療程后，使用化合物#10處理的單一療法的結(jié)果是導(dǎo)致許多臨床參數(shù)和腫瘤標(biāo)志物的穩(wěn)定和降低。圖22展示化合物#10單一療法對(duì)患有膽管癌的病人的影響?；加心懝馨┑牟∪嗽诮?jīng)過四個(gè)之前的療程后，使用化合物#10處理的單一療法的結(jié)果是導(dǎo)致許多臨床參數(shù)和腫瘤標(biāo)志物的穩(wěn)定和降低。圖23展示化合物#10的單一療法和多西他賽組合療法在患有轉(zhuǎn)移至肺的頭部和頸部癌癥的病人中的影響?；加修D(zhuǎn)移至肺的頭部和頸部癌癥的病人經(jīng)過之前的放射療法和未事先化療后，使用化合物#10和多西他賽組合的治療結(jié)果導(dǎo)致許多臨床參數(shù)和腫瘤標(biāo)志物的穩(wěn)定和降低。箭頭符號(hào)表示多西他賽降低至60mg/m2的時(shí)間點(diǎn)。圖M展示化合物#10的單一療法對(duì)患有空腸的腺癌的病人的影響。患有轉(zhuǎn)移至肺的空腸的腺癌的病人在經(jīng)過之前的用于治療轉(zhuǎn)移的五個(gè)療程后，列出使用化合物#10的單一療法的結(jié)果。圖25展示了使用不同濃度的化合物#10單一療法治療多種癌癥。使用化合物#10 單一療法處理的癌癥的范圍，其中用箭頭符號(hào)表示的數(shù)據(jù)表明在治療中個(gè)別病人的存活。5.詳細(xì)說(shuō)明本文中涵蓋能夠抑制人類VEGF的病理性生成的化合物。本文中亦涵蓋使用所述化合物治療癌癥及非腫瘤病癥的方法以及使用所述化合物減少人類VEGF的病理性生成的方法。本文中另外涵蓋使用所述化合物治療病毒感染的方法以及使用所述化合物抑制或減少病毒復(fù)制和/或病毒RNA或DNA或病毒蛋白生成的方法。5. 1化合物在一實(shí)施方式中，本文中提供具有式(I)的化合物
D
/ (
H1 (!)或其藥學(xué)上可接受的鹽，外消旋體或立體異構(gòu)體，其中X為氫；任選地經(jīng)一或多個(gè)鹵素取代基取代的C1至C6烷基；羥基；鹵素；或任選地經(jīng)芳基取代的C1至C5烷氧基；A 為 CH 或 N ；B為CH或N，其限制條件為A或B中的至少一個(gè)為N，且當(dāng)A為N時(shí)，B為CH;R1為羥基；任選地經(jīng)烷硫基、5至10元雜芳基、或任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立選擇的Rtl 取代基取代的芳基取代的C1至C8烷基；C2至C8烯基；C2至C8炔基；任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立
85地選自商素、氧、氨基、烷氨基、酰胺基、硫基或烷硫基的取代基取代的3至12元雜環(huán)；任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自商素、氧、氨基、烷氨基、乙酰胺、硫基或烷硫基的取代基取代的5 至12元雜芳基；或任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立選擇的Rtl取代基取代的芳基；R0為鹵素；氰基；硝基；任選地經(jīng)C1至C6烷基或3至10元雜環(huán)取代的磺?；?；任選地經(jīng)C1至C6烷基、-C (0) -Rb、-C (0) 0-Rb、磺?；?、烷基磺?；?、任選地經(jīng)-C (0) O-Rn取代的3至10元雜環(huán)取代的氨基-C (O)-NH-Rb ；5至6元雜環(huán)；5至6元雜芳基；任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氨基或3至12元雜環(huán)的取代基取代的C1至C6烷基，其中氨基及3至12元雜環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)C1至C4烷基取代基取代，該一或多個(gè)C1至C4烷基取代基任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基或5至10元雜環(huán)的取代基取代；-C(O)；或-ORa ；Ra 為氫；C2 至 C8 亞烷基；-C (O)-Rn ；-C (O)O-Rb ；-C (O)-NH-Rb ；C3-C14 環(huán)烷基；芳基；雜芳基；雜環(huán)基；任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的C1至C8 烷基；羥基、鹵素、C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基、乙酰胺、-C(0)-Rb、-C(0)0-Rb、芳基、3至12 元雜環(huán)或5至12元雜芳基，另外其中該烷氨基任選地經(jīng)羥基、C1至C4烷氧基、或任選地經(jīng) C1至C4烷基取代的5至12元雜芳基取代，另外其中該乙酰胺任選地經(jīng)C1至C4烷氧基、磺?；蛲榛酋；〈?，另外其中該3至12元雜環(huán)任選地經(jīng)C1至C4烷基取代，該C1至C4 烷基任選地經(jīng)羥基、-C(O)-Rn, -C(O)Ojn或氧基取代，另外其中該氨基任選地經(jīng)以下取代 C1至C4烷氧基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或經(jīng)C1 至C6烷基取代的磺酰基，其中吡啶基及噻唑基各任選地經(jīng)C1至C4烷基取代；Rb為羥基；氨基；任選地經(jīng)以下取代的烷氨基羥基、氨基、烷氨基、C1至C4烷氧基；任選地一或多個(gè)獨(dú)立選擇的C1至C6烷基、氧基、-C(O)O-Iin取代的3至12元雜環(huán)、或任選地經(jīng)C1至C4烷基取代的5至12元雜芳基&至C4烷氧基；C2至C8烯基；C2至C8炔基；芳基，其中該芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素或C1至C4烷氧基的取代基取代；5 至12元雜芳基；任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的3至12元雜環(huán)乙酰胺、-C(O)O-Rn,5至6元雜環(huán)、或任選地經(jīng)羥基、C1至C4烷氧基、氨基或烷氨基取代的C1至 C6烷基；或任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自C1至C4烷氧基、芳基、氨基或3至12元雜環(huán)的取代基取代的C1至C8烷基，其中該氨基及該3至12元雜環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自C1 至(6烷基、氧基、-C (0)0- 取代基取代；R2為氫；羥基；5至10元雜芳基；任選地經(jīng)羥基、C1至C4烷氧基、3至10元雜環(huán)、5 至 10 元雜芳基、或芳基取代的 C1 至 C8 烷基；-C (0) -Rc ；-C (0) O-Rd ；-C (0) -N (RdRd) ； "C ⑶ _N ( RdRd) ；-C (S) -O-Re ；-S (O2) -Re ；-C (NRe) -S-Re ；或-C (S) -S-Rf ；Rc為氫任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自C1至C6烷基或芳基的取代基取代的氨基； 任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、鹵烷基、羥基、C1至C4烷氧基或C1至C6烷基的取代基取代的芳基；-C(O)-Iin ；任選地經(jīng)-C(O)-Iin取代的5至6元雜環(huán)；5至6元雜芳基；噻唑氨基；任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的C1至C8烷基鹵素、C1至C4烷氧基、 苯氧基、芳基、"C (0) -Rn, -O-C (0) 、羥基或任選地經(jīng)-C (0) O-Rn取代的氨基；Rd獨(dú)立地為氫；C2至C8烯基；C2至C8炔基；任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、硝基、C1至C6烷基、-C(O)-O-Re或-ORe的取代基取代的芳基；或任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的C1至C8烷基；鹵素、C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、苯氧基、芳基、5至 6元雜芳基、-C (0) -Rn, -C (0) O-Rn或羥基，其中該芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素或鹵烷基的取代基取代；Re為氫；任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素或烷氧基的取代基取代的C1至C6烷基；或任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素或烷氧基的取代基取代的芳基；&為任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1至C4烷氧基、氰基、芳基或-C (0) -Rn的取代基取代的C1至C6烷基，其中該烷氧基任選地經(jīng)一或多個(gè)C1至C4烷氧基取代基取代且該芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、Q至C4烷氧基、氰基或C1至 C6烷基的取代基取代；Rn為羥基、C1至C4烷氧基、氨基或C1至C6烷基R3 為氫或-C (0) -Rg ；并且Rg為羥基；任選地經(jīng)環(huán)烷基或5至10元雜芳基取代的氨基；或5至10元雜環(huán)，其中該5至10元雜環(huán)任選地經(jīng)-C (0) -Rn取代。其限制條件為該式(I)的化合物不為(R)-1-(苯并[d] [1,3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氫 _1Η_ 吡啶并[3，4_b] 吲哚，1_(苯并[d][l，3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-N-苯甲基-3，4-二氫-IH-吡啶并[3， 4-b]吲哚-2 (9H)-硫代碳酰胺，(R)-1-(苯并[d][l，3] 二氧防環(huán)戊烯-5-基)-N-苯甲基-3，4-二氫-IH-吡啶并 [3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酰胺，1-苯基-2，3，4，9-四氫-IH-吡啶并[3,4-b]吲哚，(R)-l_(苯并[d][l，3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-N-苯甲基-3，4-二氫-IH-吡啶并 [3，4-b]吲哚-2 (9H)_甲酰胺，N-苯甲基-1-苯基-3，4-二氫-IH-吡啶并[3,4-b]吲哚_2(9Η)_甲酰胺，N，1- 二苯基-3,4- 二氫-IH-吡啶并[3,4-b]吲哚 _2 (9H)-甲酰胺，N-(萘-1-基)-1-苯基-3，4-二氫-IH-吡啶并[3,4-b]吲哚 _2(9Η)_ 甲酰胺，1_(苯并[d] [1,3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-N-環(huán)己基-3，4-二氫-IH-吡啶并[3， 4-b]吲哚-2 (9H)_甲酰胺，1-(苯并[d][l，3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-N-苯基-3，4-二氫-IH-吡啶并[3，4_b] 吲哚-2(9H)_甲酰胺，1-(3"氯-4-甲氧基苯基)-N-苯基-3,4- 二氫-IH-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)_甲酰胺，(R)-l_(苯并[d][l，3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-N-((R)_1-苯基乙基)-3，4-二氫-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)_甲酰胺(R)-l_(苯并[d][l，3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-N-((S)_1-苯基乙基)-3，4-二氫-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)-甲酰胺(R)-l_(苯并[d] [1,3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-N-((S)-苯甲?；?3，4-二氫-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)_甲酰胺(R)-N-(l-苯并[d][l，3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-2，3，4，9_ 四氫-IH-吡啶并[3， 4-b]吲哚-2-碳硫?；?苯甲酰胺，1_(苯并[d][l，3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-3，4-二氫-IH-吡啶并[3,4-b] 口引哚-2(9H)_甲酸苯甲酯，(R)-l_(苯并[d][l，3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-3，4_ 二氫-IH-吡啶并[3，4_b] 口引哚-2(9H)_甲酸苯甲酯1-苯基-3，4-二氫-IH-吡啶并[3,4-b]吲哚_2(9H)_甲酸甲酯，5-氧基-5-(1-苯基-3，4-二氫-IH-吡啶并[3,4-b]吲哚_2(9Η)_基)戊酸甲酯，5-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3，4- 二氫-IH-吡啶并[3，4_b]吲哚-2 (9H)-基)-5-氧基戊酸，5-(1-(苯并[d][l，3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-3，4-二氫-IH-吡啶并[3，4_b] 口引哚-2 (9H)-基)-5-氧基戊酸，3-(2-氨基苯基)-1-(1-苯并[d] [1,3] 二氧環(huán)戊烯_5_基)_3，4_ 二氫_1Η_吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)_ 基)丙-1-酮，(R)-1-(苯并[d][l，3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-N-(2-氯苯甲基)-3，4-二氫-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酸胺，(R)-l_(苯并[d][l，3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-N_(2，4-二氯苯甲基)-3，4_ 二氫-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酸胺，(R)-1-(苯并[d][l，3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-N-(2-氟苯甲基)-3，4-二氫-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酸胺，(R)-l_(苯并[d][l，3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-N-((S)_1-苯基乙基)-3，4-二氫-IH-吡啶并[3，4-b]叼丨哚-2 (9H)-硫代碳酸胺，(R)-4-(l_(苯并[d] [1,3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氫 _1Η_ 吡啶并[3， 4-b]吲哚-2-硫代碳酸氨基)甲基)苯甲酸，(R)-4-(l_(苯并[d] [1,3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氫 _1Η_ 吡啶并[3， 4-b]吲哚-2-硫代碳酸氨基)甲基)苯甲酸甲酯，(R)-3-(l_(苯并[d] [1,3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氫 _1Η_ 吡啶并[3， 4-b]吲哚-2-硫代碳酸氨基)甲基)苯甲酸，(R)-3-(l_(苯并[d] [1,3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氫 _1Η_ 吡啶并[3， 4-b]吲哚-2-硫代碳酸氨基)甲基)苯甲酸甲酯，(R)-l_(苯并[d][l，3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)笨基)_3， 4-二氫-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酸胺，(R)-l_(苯并[d][l，3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-N-(三氟甲基)笨基)_3，4_ 二氫-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酸胺，(R)-l_(苯并[d][l，3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-N_(3-氯-氟苯甲基)-3，4_ 二氫-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酸胺，(R)-1-(苯并[d][l，3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-N-(4-氯苯甲基)-3，4-二氫-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酸胺，(R)-l_(苯并[d][l，3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-N_(3，4-二氯苯甲基)-3，4_ 二氫-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酸胺，(R)-1-(苯并[d][l，3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-N-(4-氟苯甲基)-3，4-二氫-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酸胺，(R)-l_(苯并[d][l，3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-N-(3_4-二甲基苯甲基)-3，4-二氫-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酸胺，(R)-1-(苯并[d][l，3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-N-(3-氯苯甲基)-3，4-二氫-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酸胺，(R)-l_(苯并[d][l，3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)-N-(萘-1-3-基甲基)-3，4-二氫-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酸胺，(3，4_ 二氟苯基)-(1-苯基-1，3，4，9-四氫-β -咔啉_2_基)-甲酮，6-甲氧基-1，2，3，4-四氫去甲哈爾滿(tetrahydronorharmane),1，2，3，4-四氫去甲哈爾滿-3-甲酸，6-甲氧基-1，2，3，4-四氫去甲哈爾滿甲酸，1-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4_四氫去甲哈爾滿_3_甲酸，1-甲基-1，2，3，4-四氫去甲哈爾滿_3_甲酸，1-甲基-1，2，3，4-四氫去甲哈爾滿_1，3_ 二甲酸，1_( 二乙基甲基)-1，2，3，4_四氫去甲哈爾滿_3_ 二甲酸，(6-溴-1，2，3，4-四氫去甲哈爾滿基)，_3_丙酸，1-共丁基-1，2，3，4-四氫去甲哈爾滿_3_甲酸，1-苯基-1，2，3，4-四氫去甲哈爾滿-3-甲酸，1-丙基-1，2，3，4-四氫去甲哈爾滿-3-甲酸，1-甲基-1-甲氧基羰基-6-苯甲氧基-1，2，3，4-四氫去甲哈爾滿，1-甲基-1-甲氧基羰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫去甲哈爾滿，1-甲基-1-甲氧基羰基-6-羥基-1，2，3，4-四氫去甲哈爾滿，1-甲基-1-甲氧基羰基-6-氯-1，2，3，4-四氫去甲哈爾滿，1-甲基-1-甲氧基羰基-6-溴-1，2，3，4-四氫去甲哈爾滿，1-甲基-2-N-乙酰胺-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉，2-Ν-乙酰胺-1，2，3，4-四氫-β-咔啉，1-甲基-2-Ν-乙酰胺-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉，4-氯苯甲基(化，31 )-1-(2，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉_3_甲酰胺，(3R)-1_(1-苯甲基吲哚-3-基)-2-第三丁氧基羰基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲酸，(3R) -1- (1- 丁基吲哚-3-基)-2-第三丁氧基羰基-1，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-甲酸，(1S，3R)-1-(吲哚-3-基)-2-第三丁氧基羰基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉_3_甲酸，(1S，3R)-1_(1-甲基吲哚_3_基)_2_第三丁氧基羰基_1，2，3，4_四氫咔啉-3-甲酸，苯并噻唑-2-基(1S，3R) 環(huán)己基_2_第三丁氧基羰基_1，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-甲酸，苯并噻唑-2-基(化，31 )-1-環(huán)己基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉_3_甲酸，
1-(4-氯苯基)-l，2，3，4-四氫-β-咔啉，1-(4-溴苯基)_1，2，3，4-四氫-β-咔啉，1-(4_硝基苯基)-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉，1-(4-二甲氨基苯基)-1，2，3，4_四氫-β-咔啉，1-(4-二乙氨基苯基)-1，2，3，4_四氫-β-咔啉，1-(2，4-二甲氧基苯基)-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉，1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉，1-(2，5-二甲氧基苯基)-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉，1-(3，5_ 二甲氧基苯基)-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉，1-(3，4，5_三甲氧基苯基)-1，2，3，4_四氫-β-咔啉，1-(4-硝基)苯并[d] [1,3] 二氧環(huán)戊烯-5-基)_1，2，3，4-四氫-β-咔啉，1-(2-芴基)-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉，1-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉，6-氯-1-(4-甲基苯基)-2，3，4，9-四氫 _1Η_β-咔啉，6-氯-1-(4-甲基苯基)-1，3，4，9_四氫_2Η_β -咔啉_2_甲酸甲酯，6-氯-1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙?；?2，3，4，9-四氫_1Η_β-咔啉，6-氯-1-(4-甲基苯基)-1，3，4，9_四氫_2Η_ β -咔啉_2_甲酸苯甲酯，6-氟-1-(4-甲基苯基)-2，3，4，9-四氫 _1Η_β-咔啉，6-氟-1-(4-甲基苯基)-1，3，4，9_四氫_2Η_ β -咔啉_2_甲酸甲酯，6-氟-1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙?；鵢) 2，3，4，9-四氫_1Η_β-咔啉，6-氟-1-(4-甲基苯基)-1，3，4，9_四氫_2Η_β -咔啉_2_甲酸苯甲酯，6-溴-Η4-甲基苯基)-2，3，4，9-四氫 _1Η_β-咔啉，6-溴-1-(4-甲基苯基)-1，3，4，9_四氫_2Η_ β -咔啉_2_甲酸甲酯，6-溴-1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙?；?-2，3，4，9-四氫_1Η_β-咔啉，6-溴-1-(4-甲基苯基)-1，3，4，9_四氫_2Η_ β -咔啉_2_甲酸苯甲酯，(IR) -6-氯-1- (4-甲基苯基)_2_ (3-苯基丙?；?-2，3，4，9_ 四氫 _1Η_ β -咔啉，(IS) -6-氯-1- (4-甲基苯基)-2- (3-苯基丙酰基)-2，3，4，9_ 四氫 _1Η_ β -咔啉，1-(4-甲基苯基)-2-(甲基磺?；?2，3，4，9-四氫_1Η_β-咔啉，2-乙酰胺-1-(4-甲基苯基)-2，3，4，9-四氫_1Η_β-咔啉，1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙?；?-2，3，4，9-四氫_1Η_β-咔啉，6-甲氧基-1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙酰基)-2，3，4，9-四氫_1Η_β-咔啉，6-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙?；?-2，3，4，9-四氫_1Η_β-咔啉，(1R/1S)-1-(2，3_ 二氫苯并呋喃 _5_ 基)_2，3，4，9_ 四氫-IH- β -咔啉，或1-(1,3-苯并二氧環(huán)戊烯-5-基)-2- (2-嘧啶基)_2，3，4，9_四氫-IH- β -咔啉。如本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易知，本文中所提供的化合物包含至少一個(gè)立體中心，且可以外消旋混合物形式或?qū)τ钞悩?gòu)純的組合物形式存在。在一個(gè)實(shí)施方式中，本文中所提供的化合物為呈對(duì)映異構(gòu)純的組合物形式的(S)異構(gòu)體。在某些實(shí)施方式中，對(duì)映異構(gòu)體過量(e.e)為約90%、約95%、約99%或約99. 9%或者99. 9%以上。在另一實(shí)施方式中，本文中提供具有式(II)的化合物
權(quán)利要求
1.化合物，其具有下式
2.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1的化合物。
3.抑制或減少病理性生成人類VEGF的方法，其包括使有效量的具有式(I)的化合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽、外消旋體或立體異構(gòu)體與病理性生成人類VEGF或經(jīng)誘導(dǎo)而病理性 生成人類VEGF的細(xì)胞或細(xì)胞系接觸其中X為氫；任選地經(jīng)一或多個(gè)鹵素取代基取代的C1至C6烷基；羥基；鹵素；或任選地經(jīng)芳基取代的C1至C5烷氧基； A為CH或N ；B為CH或N，其限制條件為A或B中的至少一個(gè)為N，且當(dāng)A為N時(shí)，B為CH ； R1為羥基；任選地經(jīng)烷硫基、5至10元雜芳基、或任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立選擇的Rtl取代基取代的芳基取代的C1至C8烷基；C2至C8烯基；C2至C8炔基；任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自商素、氧、氨基、烷氨基、乙酰胺基、硫基或烷硫基的取代基取代的3至12元雜環(huán)；任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自商素、氧、氨基、烷氨基、乙酰胺基、硫基或烷硫基的取代基取代的 5至12元雜芳基；或任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立選擇的R0取代基取代的芳基；R0為鹵素；氰基；硝基；任選地經(jīng)C1至C6烷基或3至10元雜環(huán)取代的磺?；?；任選地經(jīng)C1至C6烷基、-C(O)-Rb、-C(0)0-Rb、磺?；?、烷基磺?；?、任選地經(jīng)-C (0)0- 取代的3 至10元雜環(huán)取代的氨基-C (O)-NH-Rb ；5至6元雜環(huán)；5至6元雜芳基；任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氨基或3至12元雜環(huán)的取代基取代的C1至C6烷基，其中氨基及3 至12元雜環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)C1至C4烷基取代基取代，該一或多個(gè)C1至C4烷基取代基任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基或5至10元雜環(huán)的取代基取代；-C (0)- ;或-ORa ；Ra 為氫;C2 至 C8 亞烷基；-C (O)-Rn ；-C (O)O-Rb ；-C (O)-NH-Rb ；C3-C14 環(huán)烷基；芳基；雜芳基；雜環(huán)基；任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的C1至C8烷基羥基、鹵素、 C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基、乙酰胺、-C(O)-Rb、-C(0)0-Rb、芳基、3至12元雜環(huán)或5至12 元雜芳基，另外其中該烷氨基任選地經(jīng)羥基、C1至C4烷氧基或任選地經(jīng)C1至C4烷基取代的5至12元雜芳基取代，另外其中該乙酰胺任選地經(jīng)C1至C4烷氧基、磺?；蛲榛酋；〈?，另外其中該3至12元雜環(huán)任選地經(jīng)C1至C4烷基取代，該C1至C4烷基任選地經(jīng)羥基、-C (0) -Rn, -C (0) O-Rn或氧基取代，另外其中該氨基任選地經(jīng)以下取代C1至C4烷氧基羰基、咪唑基、異噻唑基、批唑基、吡啶基、批嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或經(jīng)C1至C6烷基取代的磺?；渲羞拎せ班邕蚧魅芜x地經(jīng)C1至C4烷基取代；Rb為羥基；氨基；任選地經(jīng)以下取代的烷氨基羥基、氨基、烷氨基、C1至C4烷氧基、任選地一或多個(gè)獨(dú)立選擇的C1至C6烷基、氧基、-C(O)O-Iin取代的3至12元雜環(huán)、或任選地經(jīng)C1至C4烷基取代的5至12元雜芳基A至C4烷氧基；C2至C8烯基；C2至C8炔基；芳基， 其中該芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素或C1至C4烷氧基的取代基取代；5至12元雜芳基；任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的3至12元雜環(huán)乙酰胺、-C(O) 0-Rn>5至6元雜環(huán)、或任選地經(jīng)羥基、C1至C4烷氧基、氨基或烷氨基取代的C1至C6烷基；或任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自C1至C4烷氧基、芳基、氨基或3至12元雜環(huán)的取代基取代的 C1至C8烷基，其中該氨基及該3至12元雜環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自C1至C6烷基、氧基、-C (0) O-Rn的取代基取代；R2為氫；羥基；5至10元雜芳基；任選地經(jīng)羥基、C1至C4烷氧基、3至10元雜環(huán)、5至10 元雜芳基、或芳基取代的 C1 至 C8 烷基；-C (0) -Rc ； -C (0) O-Rd ； -C (0) -N (RdRd) ；-C (S) -N (RdRd) ；-C (S) -O-Re ；-S (O2) -Re ；-C (NRe) -S-Re ；或-C (S) -S-Rf ；Rc為氫任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自C1至C6烷基或芳基的取代基取代的氨基；任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、鹵烷基、羥基、C1至C4烷氧基或C1至C6烷基的取代基取代的芳基；-C (0) -Rn ；任選地經(jīng)-C (0) -Rn取代的5至6元雜環(huán)；5至6元雜芳基；噻唑氨基；任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的C1至C8烷基鹵素、C1至C4烷氧基、苯氧基、芳基、-C (0) -Rn, -O-C (0) 、羥基或任選地經(jīng)-C (0) O-Rn取代的氨基；Rd獨(dú)立地為氫；C2至C8烯基；C2至C8炔基；任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、硝基、 C1至C6烷基、-C (0)-0- 或-0 的取代基取代的芳基；或任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的C1至C8烷基鹵素、C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、苯氧基、芳基、5至6元雜芳基、-C (0) -Rn,-C (0) O-Rn或羥基，其中該芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素或鹵烷基的取代基取代；Re為氫；任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素或烷氧基的取代基取代的C1至C6烷基；或任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素或烷氧基的取代基取代的芳基；Rf為任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1至C4烷氧基、氰基、芳基或-C(O)In 的取代基取代的C1至C6烷基，其中該烷氧基任選地經(jīng)一或多個(gè)C1至C4烷氧基取代基取代且該芳基任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1至C4烷氧基、氰基或C1至C6烷基的取代基取代；Rn為羥基、C1至C4烷氧基、氨基或C1至C6烷基 R3為氫或-C(O)-Iig;并且Rg為羥基；任選地經(jīng)環(huán)烷基或5至10元雜芳基取代的氨基；或5至10元雜環(huán)，其中該 5至10元雜環(huán)任選地經(jīng)-C (0) -Rn取代。
4.抑制或減少病毒復(fù)制或病毒RNA或DNA或病毒蛋白生成的方法，其包括使有效量的具有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、外消旋體或立體異構(gòu)體與生成病毒RNA或DNA 或病毒蛋白或者經(jīng)誘導(dǎo)而生成病毒RNA或DNA或病毒蛋白的細(xì)胞或細(xì)胞系接觸
5.為有需要的對(duì)象抑制或減少病理性生成人類VEGF的方法，其包括向該對(duì)象施用有效量的具有式(I)的化合物
6.為有需要的對(duì)象抑制或減少病毒復(fù)制或生成病毒RNA或DNA或病毒蛋白的方法，其包括向該對(duì)象施用有效量的具有式(I)的化合物
7.如權(quán)利要求3至6中任一項(xiàng)的方法，其中該化合物具有式(II)
8.如權(quán)利要求3至6中任一項(xiàng)的方法，其中該化合物具有式(II)
9.如權(quán)利要求3至6中任一項(xiàng)的方法，其中該化合物具有式(II)
10.如權(quán)利要求3至6中任一項(xiàng)的方法，其中該化合物具有式(III)
11.如權(quán)利要求3至6中任一項(xiàng)的方法，其中該化合物具有式(IV)
12.如權(quán)利要求3至6中任一項(xiàng)的方法，其中該化合物具有式(IV)
13.為有需要的人類治療癌癥的方法，其包括向該人類施用有效量的如權(quán)利要求1的化合物。
14.為有需要的人類治療非腫瘤病癥的方法，其包括向該人類施用有效量的如權(quán)利要求1的化合物。
15.為有需要的人類治療病毒感染的方法，其包括向該人類施用有效量的如權(quán)利要求 1的化合物。
16.如權(quán)利要求13的方法，其中該癌癥為實(shí)體腫瘤癌癥。
17.如權(quán)利要求13的方法，其中該癌癥為腎癌；多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；轉(zhuǎn)移性乳癌；乳癌；乳房肉瘤；神經(jīng)纖維瘤；多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤；小兒腫瘤；神經(jīng)母細(xì)胞瘤；惡性黑色素瘤； 表皮癌；白血病，例如但不限于急性白血病，急性淋巴球性白血病，急性髓細(xì)胞性白血病， 例如骨髓母細(xì)胞性白血病例、前髓細(xì)胞性白血病、骨髓單核細(xì)胞性白血病、單核細(xì)胞性白血病、紅白血病及骨髓發(fā)育不良綜合癥，慢性白血病，例如但不限于慢性髓細(xì)胞性(粒細(xì)胞性)白血病、慢性淋巴性白血病、毛細(xì)胞白血病；真性紅血球增多癥；淋巴瘤，例如但不限于霍奇金氏病、非霍奇金氏?。欢喟l(fā)性骨髓瘤，例如但不限于無(wú)癥狀性多發(fā)性骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、漿細(xì)胞性白血病、孤立性漿細(xì)胞瘤及骨髓外漿細(xì)胞瘤；瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥；意義不明的單株Y球蛋白病變；良性Y球蛋白病變；重鏈??；骨癌及結(jié)締組織肉瘤，例如但不限于骨肉瘤、骨髓瘤骨病、多發(fā)性骨髓瘤、膽脂瘤誘發(fā)的骨骼骨肉瘤、骨骼佩吉特氏病、骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性巨細(xì)胞瘤、骨骼纖維肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、軟組織肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、淋巴管肉瘤、神經(jīng)鞘瘤、橫紋肌肉瘤及滑膜肉瘤、腦腫瘤，例如但不限于神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、非神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤、聽神經(jīng)瘤、咽管瘤、神經(jīng)管母細(xì)胞瘤、腦膜瘤、松果體細(xì)胞瘤、松果體母細(xì)胞瘤及原發(fā)性腦淋巴瘤；乳癌，包括但不限于腺癌、小葉(小細(xì)胞)癌、管內(nèi)癌、髓質(zhì)性乳癌、粘液性乳癌、管狀乳癌、乳突狀乳癌、佩吉特氏病(包括幼年型佩吉特氏病)及發(fā)炎性乳癌；腎上腺癌，例如但不限于嗜鉻細(xì)胞瘤及腎上腺皮質(zhì)癌；甲狀腺癌，例如但不限于乳突狀甲狀腺癌或?yàn)V泡狀甲狀腺癌、髓質(zhì)性甲狀腺癌及未分化甲狀腺癌；胰臟癌，例如但不限于胰島素瘤、胃泌素瘤、升糖素瘤、舒血管腸肽瘤、 生長(zhǎng)抑素分泌型腫瘤及類癌或胰島細(xì)胞瘤；垂體癌，例如但不限于庫(kù)欣氏病、促乳素分泌型腫瘤、肢端肥大癥及尿崩癥；眼癌，例如但不限于眼部黑色素瘤，例如虹膜黑色素瘤、脈絡(luò)膜黑色素瘤及睫狀體黑色素瘤，及視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤；陰道癌，例如鱗狀細(xì)胞癌、黑色素瘤、腺癌、基底細(xì)胞癌、肉瘤及佩吉特氏??；子宮頸癌，例如但不限于鱗狀細(xì)胞癌及腺癌；子宮癌， 例如但不限于子宮內(nèi)膜癌及子宮肉瘤；卵巢癌，例如但不限于卵巢上皮癌、交界性腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤及基質(zhì)腫瘤；子宮頸癌瘤；食道癌，例如但不限于鱗狀癌、腺癌、腺樣囊性癌、粘液表皮樣癌、腺鱗狀癌、肉瘤、黑色素瘤、漿細(xì)胞瘤、疣狀癌及燕麥細(xì)胞(小細(xì)胞)癌；胃癌， 例如但不限于腺癌、蕈狀(息肉狀)胃癌、潰瘍性胃癌、淺表擴(kuò)散性胃癌、彌漫擴(kuò)散性胃癌、 惡性淋巴瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤及癌肉瘤；結(jié)腸癌；KRAS突變型結(jié)腸直腸癌；結(jié)腸癌瘤；直腸癌；肝癌，例如但不限于肝細(xì)胞癌及肝母細(xì)胞瘤；膽囊癌，例如腺癌；膽管癌，例如但不限于乳突狀膽管癌、結(jié)節(jié)性膽管癌及彌漫性膽管癌；肺癌，例如KRAS突變型非小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、鱗狀細(xì)胞癌(表皮樣癌)、腺癌、大細(xì)胞癌及小細(xì)胞肺癌；肺癌瘤；睪丸癌，例如但不限于胚組織瘤、精原細(xì)胞瘤、未分化睪丸癌、典型性睪丸癌、精母細(xì)胞性睪丸癌，非精原細(xì)胞瘤，胚胎性癌，畸胎瘤，絨膜癌(卵黃囊腫瘤)；前列腺癌，例如但不限于非雄激素依賴性前列腺癌，雄激素依賴性前列腺癌，腺癌，平滑肌肉瘤及橫紋肌肉瘤；陰莖癌；口腔癌，例如但不限于鱗狀細(xì)胞癌；基底癌；唾液腺癌，例如但不限于腺癌，粘液表皮樣癌及腺樣囊性癌；咽癌，例如但不限于鱗狀細(xì)胞癌及疣狀癌；皮膚癌，例如但不限于基底細(xì)胞癌，鱗狀細(xì)胞癌及黑色素瘤，淺表擴(kuò)散性黑色素瘤，結(jié)節(jié)性黑色素瘤，雀斑樣惡性黑色素瘤，肢端雀斑樣黑色素瘤；腎癌，例如但不限于腎細(xì)胞癌，腺癌，腎上腺樣瘤，纖維肉瘤，移行細(xì)胞癌(腎孟和/或輸尿管)；腎癌瘤；韋爾姆氏腫瘤’；膀胱癌，例如但不限于移行細(xì)胞癌，鱗狀細(xì)胞癌，腺癌，癌肉瘤；另外，癌癥包括粘液肉瘤，骨原性肉瘤，內(nèi)皮肉瘤，淋巴管內(nèi)皮肉瘤，間皮瘤，滑膜瘤，血管母細(xì)胞瘤，上皮癌，囊腺癌，支氣管癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳突狀癌及乳突狀腺癌。
18.如權(quán)利要求14的方法，其中該非腫瘤病癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肥胖癥、牛皮癬、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、晶狀體后纖維組織增生、新生血管性青光眼、年齡相關(guān)的黃斑變性、滲出性黃斑變性、甲狀腺增生、格雷氏病、流行性角膜結(jié)膜炎、維生素A缺乏癥、隱形眼鏡超戴癥、異位性角膜炎、上輪部角膜炎、異狀胬肉干性角膜炎、慢性發(fā)炎、肺炎、腎病綜合癥、子癇前癥、腹水、心包積液、肋膜積液、修格蘭氏綜合癥、痤瘡、孢性角結(jié)膜病、梅毒、脂質(zhì)變性、化學(xué)灼傷、細(xì)菌性潰瘍、真菌性潰瘍、單純皰疹感染、帶狀皰疹感染、原蟲感染、莫倫氏潰瘍、特利恩氏角膜邊緣變性、邊緣性角質(zhì)層分離、全身性狼瘡、多動(dòng)脈炎、外傷、韋格納氏類肉瘤病、佩吉特氏病、鞏膜炎、史蒂芬-約翰遜氏病、類天皰瘡、放射狀角膜切開術(shù)、伊爾斯氏病、白塞氏病、鐮狀細(xì)胞性貧血、彈性假黃瘤、斯特格氏病、 平坦部炎、慢性視網(wǎng)膜剝離、靜脈閉塞、動(dòng)脈閉塞、頸動(dòng)脈阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃體炎、眼組織漿菌病、分枝桿菌感染、萊姆氏病、貝斯特氏病、近視、視盤小凹、粘性過大綜合癥、弓蟲病、類肉瘤病、雷射后并發(fā)癥、與虹膜紅變相關(guān)的疾病或纖維小管或纖維組織異常增生所致的疾病。
19.如權(quán)利要求15的方法，其中該病毒感染系選自崩芽病毒科、冠狀病毒科、線狀病毒科、黃病毒科、副粘液病毒科、小核糖核酸病毒科、正粘液病毒科、棒狀病毒科、肝炎病毒、里奧病毒科、反轉(zhuǎn)錄病毒科、腺病毒科、皰疹病毒科、乳突狀瘤病毒科或乳多泡病毒科。
20.如權(quán)利要求19的方法，其中該黃病毒科病毒感染系選自黃病毒、瘟病毒、肝炎病毒、西尼羅河病毒、C型肝炎病毒、黃熱病病毒及登革熱病毒；該副黏液病毒科病毒感染系選自副流感病毒及呼吸道融合性病毒；該小核糖核酸病毒科病毒感染系選自脊髓灰白質(zhì)炎病毒、A型肝炎病毒、克沙奇病毒及鼻病毒；該冠狀病毒科病毒感染系選自嚴(yán)重急性呼吸綜合癥，該正黏液病毒科病毒感染系選自流感或副流感；該絲狀病毒科病毒感染系選自埃博拉病毒及馬堡病毒；該反轉(zhuǎn)錄病毒科病毒感染系選自人類免疫缺乏病毒及人類T細(xì)胞白血病毒；該肝炎病毒科病毒感染系選自B型肝炎病毒；或該病毒感染系選自單純皰疹病毒、卡波西氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒、腺病毒、牛痘病毒或人類乳突狀瘤病毒。
21.如權(quán)利要求20的方法，其中該病毒為西尼羅河病毒、C型肝炎病毒、呼吸道融合性病毒、脊髓灰白質(zhì)炎病毒、嚴(yán)重急性呼吸綜合癥、流感、副流感、人類免疫缺乏病毒、人類T 細(xì)胞白血病病毒、單純皰疹病毒或牛痘病毒。
22.如權(quán)利要求21的方法，其中該病毒為西尼羅河病毒、C型肝炎病毒、登革熱病毒、呼吸道融合型病毒、脊髓灰白質(zhì)炎病毒、副流感、人類免疫缺乏病毒或牛痘病毒。
23.如權(quán)利要求22的方法，其中該C型肝炎病毒為C型肝炎病毒基因型la、C型肝炎病毒基因型Ib或C型肝炎病毒基因型加。
24.如權(quán)利要求13至15中任一項(xiàng)的方法，其中該化合物的有效量系在約0.001毫克/ 千克/天至約1500毫克/千克/天的范圍內(nèi)。
25.如權(quán)利要求13至15中任一項(xiàng)的方法，其中該化合物系在進(jìn)食期間或在進(jìn)食后約 30分鐘內(nèi)施用。
26.如權(quán)利要求13至15中任一項(xiàng)的方法，其中該有效量的該化合物系以約12小時(shí)至約18小時(shí)的給藥時(shí)間間隔每天施用兩次。
27.如權(quán)利要求沈的方法，其中該有效量的該化合物系以約12小時(shí)的給藥時(shí)間間隔每天施用兩次。
28.如權(quán)利要求13至15中任一項(xiàng)的方法，其中該有效量的該化合物系以約8小時(shí)至約 12小時(shí)的給藥時(shí)間間隔每天施用三次。
29.如權(quán)利要求觀的方法，其中該有效量的該化合物系以約8小時(shí)的給藥時(shí)間間隔每天施用三次。
30.如權(quán)利要求13至15中任一項(xiàng)的方法，其中該化合物可呈單劑療法形式或與一種或多種其他療法組合施用該人類。
全文摘要
本發(fā)明描述選擇性抑制病理性生成人類血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的化合物及包含所述化合物的組合物。本發(fā)明描述抑制病毒復(fù)制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成的化合物及包含所述化合物的組合物。亦描述使用所述化合物減少VEGF的方法及包括施用該化合物來(lái)治療癌癥及非腫瘤病癥的方法。另外描述使用所述化合物抑制病毒復(fù)制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成的方法及包括施用所述化合物來(lái)治療病毒感染的方法。所述化合物可呈單劑療法形式或與一種或多種其他療法組合施用至需要該治療的人類。
文檔編號(hào)A61K31/44GK102480957SQ201080033358
公開日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月27日
發(fā)明者克里斯多佛·特羅塔, 哈利·H·米奧, 唐·克森, 塔米爾·阿拉蘇, 威廉·雷諾士, 尼爾·阿姆斯泰德, 崔珣奎, 彼得·承佑·黃, 托馬斯·W·戴維斯, 曹良弦, 杰夫·坎貝爾, 正弦·谷, 瑪勒·L·威泰爾, 穆英春, 藍(lán)登·米勒, 詹森·D·格拉奇, 齊紅彥 申請(qǐng)人:Ptc醫(yī)療公司