專利名稱：吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種對HER2激酶活性具有抑制作用的新型化合物，其藥用鹽，或者包含它們作為活性成分的藥物組合物。
背景技術(shù)：
HER2基因，即人EGF相關(guān)受體_2基因，是一種跨膜受體蛋白的基因，其與表皮生長因子(EGF)受體(EGFR)具有同源性，并且這些受體具有酪氨酸激酶活性。已經(jīng)觀察到HER2 蛋白(下文稱作HEM)在人乳腺癌細(xì)胞中過表達(dá)，并且它的表達(dá)水平與預(yù)后有關(guān)(非專利文獻(xiàn)1)。此外，還觀察到HER2在不同的癌如胃癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌等中是過表達(dá)的(非專利文獻(xiàn)2)。在HER2的下游存在著細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)換路徑如Akt和MAH(，其與細(xì)胞生長密切相關(guān)，并且公認(rèn)的是通過HER2過表達(dá)造成的這些信號激活導(dǎo)致了癌生長促進(jìn)。 實際上，已經(jīng)觀察到HER2在小鼠纖維原細(xì)胞中的過表達(dá)導(dǎo)致了細(xì)胞生長潛力的提高(非專利文獻(xiàn)3)。同樣，在臨床試驗中已經(jīng)證實，稱作曲妥珠單抗(trastuzumab)(商標(biāo)名 Herceptin)的抗HER2的人單克隆抗體和稱作拉帕替尼(Iapatinib)(商標(biāo)名Tykerb)的直接抑制HER2的酪氨酸激酶活性的小分子，對于存在HER2過表達(dá)的晚期乳腺癌患者是有效的。所以，兩種試劑都被用作存在HER2過表達(dá)的晚期乳腺癌患者的治療劑，并且在臨床事件中已經(jīng)證實了以HER2作為抗癌劑靶標(biāo)的有效性。但是，還發(fā)現(xiàn)所述的HER2信號抑制劑對于存在HER2過表達(dá)的許多乳腺癌患者不表現(xiàn)出藥物療效，迫切需要開發(fā)一種具有更有效的HER2激酶抑制活性(下文也稱作“HER2抑制活性”)的試劑(非專利文獻(xiàn)4)。在專利文獻(xiàn)1和專利文獻(xiàn)2中公開了吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物作為具有HER2 激酶抑制活性的化合物(下文也稱作“HER2抑制劑”)，但是沒有公開本發(fā)明的化合物。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1 :W01997/02266 小冊子(US 專利 No. 6140332)專利文獻(xiàn)2 :W01998/07726 小冊子(US 專利 No. 6180636)非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1 干細(xì)胞(Stem Cells)，第16卷第6期，413-428，1998非專利文獻(xiàn)2腫瘤學(xué)年鑒(Annals Of Oncology)，第 12卷第 Sl 期，S81-S87，2001非專利文獻(xiàn)3:Proc Natl Acad Sci U. S. Α.，第 84 卷第 20 期，7159-7163，1987非專利文獻(xiàn)4 癌癥治療評論(Cancer Treatment Reviews)，第35卷第2期， 121-136,2009ο

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題本發(fā)明人已經(jīng)深入研究了具有HER2抑制活性的化合物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的式(I)化合物，可有效地抑制HER2激酶活性且表現(xiàn)出優(yōu)異的細(xì)胞生長抑制作用，從而完成了本發(fā)明。換句話說，本發(fā)明的目的是提供一種具有優(yōu)異的HER2抑制活性的化合物，或者其藥用鹽。本發(fā)明的另一目的是提供一種包含所述的化合物或者其藥用鹽作為活性成分的藥物組合物或者HER2抑制劑，特別是抗腫瘤劑。盡管本發(fā)明的化合物具有優(yōu)異的HER2抑制活性，但是所述的化合物也可以具有不同的激酶抑制活性，如對血管新生相關(guān)的蛋白激酶活性的抑制作用。解決問題的手段本發(fā)明的化合物的特征在于，在吡咯并[2，3_d]嘧啶骨架的5-位上具有哌啶-1-基甲基，和在所述哌啶基的4-位上具有任選取代的氨基。換句話說，本發(fā)明涉及，(1) 一種式(I)的化合物或者其藥用鹽
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物或者其藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、甲氧基或者乙氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2是氫原子、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或者2-甲氧基乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物，其中R3是氫原子、甲基、乙基或者2-丙炔基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物，其中R3是氫原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中式⑴中的下式(II)的基團(tuán)是下式(IIa)的基團(tuán)或者是苯并呋喃基，
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中Rla是鹵素原子、CV4烷基、C2_6烯基、C2_6炔基或者Cy烷氧基，且Rlb和R1。各自是氫原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中Rla和Rle各自是氫原子，且Rlb是鹵素原子、CV4 烷基、c2_6烯基、c2_6炔基或者Cy烷氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R1InRlb各自是相同或者不同的且各自是鹵素原子、Ci_4烷基、C2_6烯基、C2-6炔基或者CV4烷氧基，和Rle是氫原子。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中式(I)中的下式(III)的基團(tuán)是下式(IIIa) 的基團(tuán)，
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中R2a和R2b各自相同或者不同，且各自是氫原子或者甲基。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或者權(quán)利要求11所述的化合物，其中R3是氫原子。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中式(III)的基團(tuán)是選自下述(IIIb)基團(tuán)中的任何一種基團(tuán)
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中式(I)的化合物是下述(IV)基團(tuán)中的任何一種化合物
15.根據(jù)權(quán)利要求2-14任一項所述的化合物的藥用鹽。
16.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項所述的化合物或者其藥用鹽作為活性成分。
17.—種HER2抑制劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項所述的化合物或者其藥用鹽作為活性成分。
18.一種抗腫瘤劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項所述的化合物或者其藥用鹽作為活性成分。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的抗腫瘤劑，其中所述腫瘤是血癌如白血病、淋巴瘤或者多發(fā)性骨髓瘤、腦腫瘤、頭頸癌、食道癌、胃癌、闌尾癌、結(jié)腸癌、肛門癌、膽囊癌、膽管癌、胰腺癌、胃腸間質(zhì)腫瘤、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、肝癌、間皮瘤、甲狀腺癌、腎癌、前列腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、黑素瘤、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、卡波西肉瘤、肌肉瘤、腎癌、膀胱癌、唾腺癌和/或睪丸癌。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種式(I)所表示的具有HER2抑制作用的化合物或者其藥用鹽，其中T1是苯基、吲唑基或者苯并呋喃基，n是0-3的整數(shù)，R1是氫原子、鹵素原子、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或者C1-4烷氧基，m是0-3的整數(shù)，R2是羥基或者任選被一個或者兩個C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，且R3是氫原子、C1-4烷基或者C2-6炔基。
文檔編號A61P43/00GK102482281SQ201080033490
公開日2012年5月30日 申請日期2010年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月28日
發(fā)明者豐田晃子, 丹澤文惠, 坪池一成, 水野玄, 河野繁行, 藤原康策, 西田洋 申請人:宇部興產(chǎn)株式會社