專利名稱：雜環(huán)磺酰胺，其用途及藥學(xué)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類具有如本文中所定義的式I結(jié)構(gòu)的新穎化合物及包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥學(xué)組合物。本發(fā)明也包括通過向受試者施用治療有效量的式I 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來治療該受試者的方法。這些化合物適用于本文中所公開的病狀。本發(fā)明另外包括用于制造式I化合物及相應(yīng)中間物的方法。
背景技術(shù)：
氨基酸谷氨酸為哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)由親離子型或親代謝型谷氨酸受體(GluR)所介導(dǎo)。親離子型谷氨酸受體(iGluR)包含3種亞型，該3種亞型可通過各自對以下三種選擇性iGluR激動劑之獨(dú)特反應(yīng)來區(qū)分 α -氨基-3-羥基-5-甲基異噁唑-4-丙酸(AMPA)、Ν_甲基-D-天冬氨酸(NMDA)及紅藻氨酸(Parsons, C. G. , Danysz, W.及 Lodge, D. (2002), Ionotropic GlutamateReceptors as Therapeutic Targets (Danysz, W. , Lodge, D.及 Parsons, C. G.編)，第 1-30 頁，F(xiàn). P. Graham Publishing Co.，Tennessee)。AMPA受體為由4個(gè)約900氨基酸單體亞單位(各自由不同基因(GluA1_A4)編碼，其中各亞單位蛋白以稱為“flip”及“flop”的兩種剪接變異體中之一形式存在)之任何組合構(gòu)成的蛋白質(zhì)同四聚體或雜四聚體，其介導(dǎo)哺乳動物大腦中絕大多數(shù)興奮性突觸傳遞且長久以來被視為介導(dǎo)認(rèn)知過程的神經(jīng)回路之不可或缺組份 (Bleakman, D.及 Lodge, D. (1998)Neuropharmacology of AMPA and Kainate Receptors. Neuropharmacology 37 :1187-1204)。多種雜四聚體可能性的組合、4種iGluR單體每一個(gè)的兩種剪接形式及以AMPA受體遍布大腦的不均勻分布編排的受體亞單位RNA突出了此器官內(nèi)無數(shù)的潛在 AMPA 受體反應(yīng)(Black, M. D. (2005) Therapeutic Potential of Positive AMPAModulators and Their Relationship to AMPA Receptor Subunits. AReview of Preclinical Data. Psychopharmacology 179 : 1M-163)。AMPA調(diào)節(jié)劑現(xiàn)已成為藥物發(fā)現(xiàn)的活性革巴標(biāo)(Rogers,B. R Schmidt, C. , (2006)Novel Approaches for the Treatment ofSchizophrenia, Annual Reports in Medicinal Chemistry 3-21)。發(fā)明_既述本發(fā)明涉及具有下式結(jié)構(gòu)的化合物，包括所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1. 一種式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽， (R1)n
2.權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物具有下式的區(qū)域化學(xué)
3.權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物具有下式的立體化學(xué)
4.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中“Ζ”為-0-。
5.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為-0-。
6.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)“Α”為苯基；η 為 0、1 或 2 出1 選自氫、鹵素、羥基、-CF3> -CN、-(C = 0)R8、_0_(C = 0)-R8, -(NR8)-(C = 0) -R8、- (C = 0) -OR8、- (C = 0) -N (R8) 2、-OR8、-0- (C = 0) -OR8、-0- (C = 0) -N (R8) 2、-NO2、-N (R8)2、-(NR8)-S02-R8、-S(0)WR8、-S02-N(R8)2& (CfC6)烷基；其中所述(CfC6)烷基可選地被 1、2、3或4個(gè)R9取代。
7.權(quán)利要求1至5的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)“A”為(C1-C9)雜芳基；η 為0、1或2 ；且其中R1選自:氫、鹵素、羥基、-〇&、-^-(〇=0)鏟、-0-(〇=0)-1 8、-(殿8)-(〇 =0) -R8、- (C = 0) -OR8、- (C = 0) -N(R8)2, -OR8、-0- (C = 0) -OR8、-0- (C = 0) -N(R8)2, -NO2 、-N(R8)2、_ (NR8)-S02-R8、-S(O) WR8、-SO2-N(R8)2 及(C「C6)烷基；其中所述(C「C6)烷基可選地被1、2、3或4個(gè)R9取代。
8.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)“B”為苯基；m為 0 或 1 ;R2 為氫、鹵素、羥基、-CF3、-CN、-(C = 0)R8、-0-(C = 0) -R8,-(NR8)-(C = 0) -R8,-(C=0) -OR8、- (C = 0) -N (R8) 2、-OR8、-0- (C = 0) -OR8、-0- (C = 0) -N (R8) 2、-NO2、-N (R8) 2、- (NR 8)-SO2-R8, -S(O)wR8, -SO2-N(R8)2 及(C「C6)烷基；其中所述(C「C6)烷基可選地被 1、2、3 或 4個(gè)R9取代。
9.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為氫且R4為氫。
10.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中q為0。
11.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y為不存在。
12.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6為(C1-C5)烷基-(C = 0)-。
13.權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物為丙-2-磺酸[(3S，4S) -4- (2'-氰基-聯(lián)苯-4-基氧基)_四氫-呋喃_3_基]-酰胺； 丙-2-磺酸[(3S，4S)-4-(2'-氰基-4'-氟代-聯(lián)苯_4_基氧基)-四氫-呋喃-3-基]-酰胺；丙-2-磺酸[(3S，4S)-4-(2'，4' -二氟代-聯(lián)苯_4_基氧基)-四氫-呋喃-3-基]-酰胺；丙-2-磺酸{(3S，4S) -4- [4- (5-氰基-噻吩-2-基)-苯氧基]-四氫-呋喃_3_基}-酰胺；丙-2-磺酸{(1S，2R) -2- [4- (5-氰基-噻吩-2-基)~3~氟代-苯氧基]-環(huán)戊基}-酰胺；丙-2-磺酸{(1S，2R) -2- [4- (5-氰基-噻吩-2-基)-苯氧基]-環(huán)戊基}-酰胺； 丙-2-磺酸{(1S，2R) -2- [3-氟代-4- (2-甲磺基氨基-乙基)_苯氧基]-環(huán)戊基}-酰胺；丙-2-磺酸{(3S，4S)-4-[5-(2-氰基-苯基)_吡啶_2_基氧基]-四氫-呋喃-3-基}_酰胺；丙-2-磺酸{(1S，2R) -2- [6- (2-氰基-4-氟代-苯基)-吡啶_3_基氧基]-環(huán)己基}-酰胺；或丙-2-磺酸{(1S，2R) -2-[6- (5-氰基-噻吩-2-基)-吡啶-3-基氧基]-環(huán)己基}-酰胺。
14.一種用于治療或預(yù)防哺乳動物的選自如下病狀方法急性神經(jīng)及精神病癥、中風(fēng)、 大腦缺血、脊髓損傷、頭部損傷、圍產(chǎn)期低氧、心跳驟停、低血糖性神經(jīng)元損傷、癡呆、阿茲海默氏癥、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、眼損傷、視網(wǎng)膜病變、認(rèn)知障礙、特發(fā)性及藥物誘發(fā)性帕金森氏癥、包括震顫、癲癇癥、驚厥的肌肉痙攣及與肌肉痙攣狀態(tài)相關(guān)的病癥、 偏頭痛、尿失禁、物質(zhì)耐受、物質(zhì)戒除、精神病、精神分裂癥、焦慮癥、情緒障礙、三叉神經(jīng)痛、 聽力損失、耳鳴、眼睛黃斑退化、嘔吐、腦水腫、疼痛、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、睡眠障礙、注意力不足/過動癥、注意力不足病癥及行為障礙，所述方法包括對所述哺乳動物施用上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.一種藥學(xué)組合物，其包含上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 及藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類具有如本說明書中所定義的式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，包括所述等化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及含有式I化合物的組合物及式I化合物的用途。
文檔編號A61K31/443GK102471271SQ201080033627
公開日2012年5月23日 申請日期2010年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月26日
發(fā)明者A·F·J·弗利里, B·E·西格爾斯坦, C·J·奧唐奈, J·B·施瓦茨, R·J·加拉斯丘恩 申請人:輝瑞大藥廠