專利名稱：DP₂受體拮抗劑的眼用醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文所述包括至少ー種DP2受體拮抗劑化合物的眼用醫(yī)藥組合物，及其于治療或預(yù)防眼科疾病、病癥或病況中的使用方法。
背景技術(shù)：
前列腺素具有廣泛的活性范圍，且其在發(fā)炎作用中所扮演的角色已為熟知。前列腺素D2(PGD2)由肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及Th2淋巴細(xì)胞回應(yīng)于與眼部疾病或病況有關(guān)的局部組織損傷及/或發(fā)炎及/或感染所產(chǎn)生。POT2結(jié)合至多種受體，包括血栓素型前列腺素類(TP)受體、PGD2受體(DP，也稱為DP1)及表現(xiàn)于Th2細(xì)胞上的趨化因子受體同源分子 (CRTH2 ；也稱為DP2)。在Th2淋巴細(xì)胞中，刺激IL_4、IL-5及IL-13細(xì)胞因子產(chǎn)生。此等細(xì)胞因子已牽連于眾多生物作用，包括(僅為舉例)黏液分泌、發(fā)炎及/或嗜酸性細(xì)胞募集。投與哺乳動(dòng)物的任何眼部組織的包含DP2受體拮抗劑的眼用醫(yī)藥組合物用于治療或預(yù)防DP2依賴性或DP2介導(dǎo)的疾病或病況。

發(fā)明內(nèi)容
本文所述包含至少ー種DP2受體拮抗劑的眼用醫(yī)藥組合物。包含至少ー種DP2受體拮抗劑的眼用醫(yī)藥組合物呈投與哺乳動(dòng)物眼睛的形式。該眼用醫(yī)藥組合物系用于治療或預(yù)防眼科疾病或病況。在一些實(shí)施例中，眼科疾病或病況為眼睛及/或相關(guān)組織的異常狀態(tài)。 在一些實(shí)施例中，眼科疾病或病況為發(fā)炎性眼科疾病或病況。在一些實(shí)施例中，眼科疾病或病況為眼睛過敏反應(yīng)或感染引起。在一些實(shí)施例中，向哺乳動(dòng)物眼睛投與眼用醫(yī)藥組合物以治療或預(yù)防眼免疫病癥(例如自體免疫病癥)；眼增生性病癥(例如眼內(nèi)黑色縮瘤)；眼與過敏原及/或刺激物接觸；肥大細(xì)胞介導(dǎo)眼科疾病或病況(例如過度產(chǎn)生前列腺素D2)； Th2介導(dǎo)的眼科疾病或病況；或其等組合。在一些實(shí)施例中，向哺乳動(dòng)物眼睛投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物以治療與年齢相關(guān)的黃斑變性，過敏性結(jié)膜炎，嗜酸性細(xì)胞性角膜炎、前段瘢痕形成、眼瞼炎、結(jié)膜眼瞼炎、大皰性病癥、瘢痕性類天皰瘡、結(jié)膜黑色素瘤、結(jié)膜炎、與隱形眼鏡相關(guān)的巨乳頭性結(jié)膜炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、干眼病、鞏膜外層炎、青光眼、神經(jīng)膠質(zhì)變性、環(huán)狀肉芽腫、葛瑞夫茲氏眼病變(Graves，ophthalmopathy)、眼內(nèi)黑色素瘤、角膜炎、角膜結(jié)膜炎、疼痛、瞼裂斑、手術(shù)后疼痛、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、翼狀胬肉、瘢痕形成、鞏膜炎、休格連氏癥候群 (Sjogren s syndrome)、葡萄膜炎、春季角膜結(jié)膜炎或其等組合。在一些實(shí)施例中，在與過敏原及/或刺激物及/或傳染物(例如病毒)接觸之前或之后向哺乳動(dòng)物眼睛投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，在物理創(chuàng)傷(例如手木)之前或之后向哺乳動(dòng)物眼睛投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中， 向哺乳動(dòng)物眼睛投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物以治療與眼外表面有關(guān)的病況。在其他的實(shí)施例中，本文所述的眼用醫(yī)藥組合物投與至哺乳動(dòng)物眼睛的外表面，但隨后滲入眼睛中以治療與眼內(nèi)部有關(guān)的疾病或病況。在其他的實(shí)施例中，向哺乳動(dòng)物眼睛投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物，以治療與眼接觸或靠近眼的組織；非限制性的實(shí)例包括淚管、眼瞼、睫毛及/或眼窩。在一些實(shí)施例中，提供眼用醫(yī)藥組合物，其包含有效治療DP2依賴性或DP2介導(dǎo)疾病或病況(例如前列腺素ら依賴性或前列腺素D2-介導(dǎo)疾病或病況)的量的DP2受體拮抗劑化合物，及至少ー種提供溶液、懸浮液、滴劑、乳剤、軟膏、凝膠或插入物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中該眼用醫(yī)藥組合物呈投與至哺乳動(dòng)物眼睛的形式。在一些實(shí)施例中，提供眼用醫(yī)藥組合物，其包含有效拮抗哺乳動(dòng)物眼睛中的DP2受體的量的DP2受體拮抗劑化合物，及至少ー種提供溶液、懸浮液、滴劑、乳剤、軟膏、凝膠或插入物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中調(diào)配物呈投與至哺乳動(dòng)物眼睛的形式。在一些實(shí)施例中，DP2受體拮抗劑為式⑴、式(II)、式(III)或式(IV)結(jié)構(gòu)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑合物、代謝物或前藥。在一些實(shí)施例中，DP2受體拮抗劑為式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑合物、代謝物或前藥。在一些實(shí)施例中，DP2受體拮抗劑為本文掲示的DP2受體拮抗劑。在一些實(shí)施例中，本文所述的眼用醫(yī)藥組合物，除了含有DP2受體拮抗劑之外，進(jìn)一歩包含第二治療劑。在一些實(shí)施例中，第二治療劑為抗生素、抗真菌劑、類固醇消炎剤、 非類固醇消炎剤、抗組織胺、抗病毒劑、α促效劑、β阻斷劑、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素、 抗血管生成劑、依碳酸綠替波諾(lot印rednol etabonate)，肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、環(huán)胞霉素 (cyclosporine) ,CysLT1R拮抗劑、5-L0抑制劑、BLT1R拮抗劑、LTA4水解酶抑制劑或FLAP抑制劑化合物。本文提供一種治療DP2依賴性或DP2介導(dǎo)的疾病或病況的方法，其包含向有需要之個(gè)體的眼睛投與包含治療有效量的DP2受體拮抗劑化合物的眼用醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，眼用醫(yī)藥組合物呈溶液、懸浮液、滴劑、乳剤、軟膏、凝膠或插入物的形式。在一些實(shí)施例中，眼用醫(yī)藥組合物經(jīng)由植入、插入、注射、噴灑、洗滌或其等組合投與。在一些實(shí)施例中，在與刺激物及/或過敏原及/或傳染物接觸之前投與眼用醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，在與刺激物及/或過敏原及/或傳染物接觸之后投與眼用醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，向哺乳動(dòng)物眼睛投與眼用醫(yī)藥組合物以減輕或消除眼睛搔癢 (亦即眼部搔癢)。在一些實(shí)施例中，眼部搔癢為接觸刺激物及/或過敏原及/或傳染物所引起。在一些實(shí)施例中，眼部搔癢為任何本文所述的疾病或病況的癥狀。在一些實(shí)施例中， 眼部搔癢為結(jié)膜炎的癥狀。在一些實(shí)施例中，眼部搔癢為過敏性結(jié)膜炎的癥狀。在一些實(shí)施例中，描述治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的眼部搔癢的方法，其包含向該哺乳動(dòng)物投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，眼部搔癢為過敏癥的癥狀。在一些實(shí)施例中，眼部搔癢由接觸刺激物、過敏原、傳染物或其等組合弓I起。在一些實(shí)施例中，眼部搔癢為過敏性結(jié)膜炎的癥狀。在一些實(shí)施例中，描述治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的眼部發(fā)炎的方法，其包含向該哺乳動(dòng)物投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，眼部發(fā)炎為過敏癥的癥狀。在一些實(shí)施例中，眼部發(fā)炎為接觸刺激物、過敏原、傳染物或其等組合引起。在一些實(shí)施例中，眼部發(fā)炎為過敏性結(jié)膜炎的癥狀。在一些實(shí)施例中，描述治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物眼睛的發(fā)紅、刺激、腫脹、淚腺分泌或其組合的方法，其包含向該哺乳動(dòng)物投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，發(fā)紅、刺激、腫脹、淚腺分泌或其組合為過敏癥的癥狀。在一些實(shí)施例中，發(fā)紅、刺激、腫脹、淚腺分泌或其組合由接觸刺激物、過敏原、傳染物或其等組合引起。在一些實(shí)施例中，發(fā)紅、刺激、腫脹、淚腺分泌或其組合為過敏性結(jié)膜炎的癥狀。在一些實(shí)施例中，眼用醫(yī)藥組合物包含選自于PH值調(diào)節(jié)組分、共溶劑、乳化劑、穿透增強(qiáng)劑、防腐劑系統(tǒng)及潤(rùn)滑劑、或其組合的賦形劑。在一些實(shí)施例中，眼用醫(yī)藥組合物進(jìn)一歩包含張カ調(diào)節(jié)組分。在一些實(shí)施例中，張カ調(diào)節(jié)組分為硼酸鈉、硼酸、氯化鈉、氯化鉀、甘露糖醇、右旋糖、甘油、丙ニ醇或其等混合物。 在一些實(shí)施例中，眼用醫(yī)藥組合物呈眼用滴劑形式投與。在一些實(shí)施例中，眼用醫(yī)藥組合物以眼用軟膏形式投與。在一些實(shí)施例中，以眼用醫(yī)藥組合物重量計(jì)，于眼用醫(yī)藥組合物中DP2受體拮抗劑的濃度為約0. 1至約10%。在一些實(shí)施例中，以眼用醫(yī)藥組合物重量計(jì)，于眼用醫(yī)藥組合物中DP2受體拮抗劑的濃度為約0. 25至約5%。本文提供一種提高DP2受體拮抗劑于哺乳動(dòng)物眼睛中的濃度的方法，其包含向有需要的哺乳動(dòng)物投與治療有效量的本文所述的眼用醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，哺乳動(dòng)物患有至少ー種影響眼的前列腺素込依賴性或前列腺素D2-介導(dǎo)疾病或病況的癥狀。在一方面為DP2受體拮抗劑化合物用于制造眼用醫(yī)藥組合物的用途。在一方面為 DP2受體拮抗劑化合物及第ニ治療劑(例如FLAP抑制劑化合物)的組合用于制造眼用醫(yī)藥組合物的用途。在一方面為DP2受體拮抗劑化合物用于制造供治療眼科疾病或病況的眼用醫(yī)藥組合物的用途。在一方面為DP2受體拮抗劑化合物及第ニ治療劑(例如FLAP抑制劑化合物) 的組合用于制造供治療眼科疾病或病況的眼用醫(yī)藥組合物的用途。在一方面中，DP2受體涉及眼科疾病、病癥或病況的致病機(jī)制。在一些實(shí)施例中，對(duì)于哺乳動(dòng)物的眼科疾病、病癥或病況的治療或預(yù)防，包含向哺乳動(dòng)物眼睛投與包括DP2受體拮抗劑化合物的眼用醫(yī)藥組合物。本文所述的化合物、方法及組合物的其它目的、特徴及優(yōu)勢(shì)將藉由以下具體實(shí)施方式
而變得顯而易見。然而，應(yīng)了解的是，所述的具體實(shí)施方式
及特定實(shí)例雖然指明特定實(shí)施例，但僅僅是為了提供舉例說明之用，因?yàn)閷?duì)于熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者而言，依據(jù)此具體實(shí)施方式
可在本掲示的精神及范圍內(nèi)進(jìn)行各種改變及潤(rùn)飾系為顯而易見。


圖1說明DP2受體單獨(dú)或與FLAP抑制作用組合的拮抗作用對(duì)于小鼠亞慢性煙熏模型的BALF中存在的總細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞數(shù)目的影響。圖2說明DP2受體拮抗劑單獨(dú)或與FLAP抑制劑組合對(duì)BALF中黏蛋白之存在的影響。圖3說明表面局部投與DP2受體拮抗劑至眼對(duì)過敏性結(jié)膜炎天竺鼠模型中過敏性結(jié)膜炎的形成的影響。圖4說明DP2受體拮抗劑對(duì)于眼感染RSV小鼠模型中RSV眼病理學(xué)及眼IL4誘導(dǎo)的影響。圖5說明表面局部投與DP2受體拮抗劑對(duì)于眼過敏癥的小鼠模型中的眼睛的影響。
具體實(shí)施例方式前列腺素D2(PGD2)為環(huán)加氧酶及PGD2合成酶對(duì)二十碳四烯酸的代謝作用中所衍生的酸性脂質(zhì)。PGD2由肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及Th2淋巴細(xì)胞回應(yīng)于局部組織損傷以及回應(yīng)于過敏性發(fā)炎及/或感染而產(chǎn)生。PGD2對(duì)眼睛發(fā)揮多種生物作用；此等作用包括低眼壓及對(duì)結(jié)膜的發(fā)炎作用。DP2的活化與Th2淋巴細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞及嗜堿性細(xì)胞的趨化性及活化有關(guān)。PGD2 結(jié)合至DP2受體，并且經(jīng)由Gi依賴性細(xì)胞內(nèi)鈣含量的升高及環(huán)狀A(yù)MP的減少來介導(dǎo)許多作用。在Th2淋巴細(xì)胞中，DP2受體的活化也刺激IL-4、IL-5及IL-13細(xì)胞因子的產(chǎn)生。這些細(xì)胞因子涉及許多生物作用，包括(僅作為舉例之用)免疫球蛋白E的產(chǎn)生、粘液分泌及嗜酸性細(xì)胞募集。慢性過敏性眼疾(諸如春季角膜結(jié)膜炎及異位性角膜結(jié)膜炎)具有威脅視カ的后遺癥。T細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞及肥大細(xì)胞均發(fā)現(xiàn)于結(jié)膜中，且被認(rèn)為在疾病致病機(jī)制上起作用。DP2受體為治療PGD2依賴性或PGD2介導(dǎo)眼科疾病、病癥或病況提供標(biāo)靶，該等疾病、病癥或病況包括，例如與年齡相關(guān)的黃斑變性、過敏性結(jié)膜炎、嗜酸性細(xì)胞性角膜炎、前段瘢痕形成、眼瞼炎、結(jié)膜眼瞼炎、大皰性病癥、瘢痕性類天皰瘡、結(jié)膜黑色素瘤、結(jié)膜炎、與隱形眼鏡相關(guān)的巨乳頭性結(jié)膜炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、干眼病、鞏膜外層炎、青光眼、神經(jīng)膠質(zhì)變性、環(huán)狀肉芽腫、葛瑞夫茲氏眼病變、眼內(nèi)黑色素瘤、角膜炎、角膜結(jié)膜炎、疼痛、瞼裂斑、手術(shù)后疼痛、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、翼狀胬肉、瘢痕形成、鞏膜炎、休格連氏癥候群、 葡萄膜炎、異位性角膜結(jié)膜炎或春季角膜結(jié)膜炎。本文掲示DP2受體拮抗劑化合物的用途，其用于制造供投與哺乳動(dòng)物眼睛以治療或預(yù)防DP2依賴性或DP2介導(dǎo)的疾病或病況(例如前列腺素ら依賴性或前列腺素ら介導(dǎo)的眼科疾病或病況)的藥物。在某些實(shí)施例中，本文描述包括DP2受體拮抗劑化合物的眼用醫(yī)藥組合物，其中投與該眼用醫(yī)藥組合物至哺乳動(dòng)物眼睛以治療或預(yù)防眼科疾病或病況。在一方面中，眼用醫(yī)藥組合物的眼部投與使DP2受體拮抗劑化合物的全身性吸收減低到最少。在一方面中，DP2 受體拮抗劑化合物的眼部投與提供眼科疾病或病況的局部治療。在一方面中，以DP2受體拮抗劑化合物局部治療眼科疾病或病況可減少與全身性投與DP2受體拮抗劑化合物有關(guān)的可能副作用。在一方面中，眼科疾病或病況為前列腺素ら活化DP2受體所導(dǎo)致。在一方面中，眼科疾病或病況包括(但不限干)眼科免疫病癥、眼科增生性病癥、與過敏原及/或刺激物接觸所引起的眼科疾病或病況、眼科肥大細(xì)胞病癥、感染或其等組合眼科免疫病癥包括(但不限干)與年齡相關(guān)的黃斑變性、過敏性結(jié)膜炎、嗜酸性細(xì)胞性角膜炎、前段瘢痕形成、眼瞼炎、結(jié)膜眼瞼炎、大皰性病癥、瘢痕性類天皰瘡、結(jié)膜黒色素瘤、結(jié)膜炎、與隱形眼鏡相關(guān)的巨乳頭性結(jié)膜炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、干眼病、鞏膜外層炎、青光眼、神經(jīng)膠質(zhì)變性、環(huán)狀肉芽腫、葛瑞夫茲氏眼病變、眼內(nèi)黑色素瘤、角膜炎、角膜結(jié)膜炎、疼痛、瞼裂斑、手術(shù)后疼痛、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、翼狀胬肉、瘢痕形成、鞏膜炎、 休格連氏癥候群、葡萄膜炎、春季角膜結(jié)膜炎或其等組合。眼科增生性病癥包括(但不限于)眼內(nèi)黑色素瘤及結(jié)膜黑色素瘤。眼科感染包括由細(xì)菌(例如金黃色葡萄球菌Staphylococcus aureus))、病毒(例如呼吸道融合性病毒 (Respiratory Syntactic Virus (RSV))、披衣菌(chlamydia)或其類似物引起的感染。在某些情形中，前列腺素D2涉及發(fā)炎及/或嗜酸性細(xì)胞募集。在一方面中，對(duì)DP2 受體的拮抗作用可抑制嗜酸性細(xì)胞的活性及/或遷移、及/或治療眼睛發(fā)炎。在一方面中，前列腺素D2及/或細(xì)胞因子涉及本文所述的眼科疾病或病況的致病機(jī)制。在一些情形中，對(duì)0ら受體的拮抗作用導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌的減少(例如自Th2淋巴細(xì)胞分泌)。在一些情形中，對(duì)DP2受體的拮抗作用可抑制或減輕與該等眼科疾病或病況相關(guān)的癥狀。在一方面中，前列腺素D2及/或細(xì)胞因子(例如白介素4(IL_4)及其類似物)涉及本文所述的眼科疾病或病況的致病機(jī)制。在一些情形中，前列腺素ら及/或細(xì)胞因子引起眼部組織中黏蛋白的積聚。在一些情形中，對(duì)眼部DP2受體的拮抗作用導(dǎo)致IL-4生成的減少。IL-4的減少造成與該等眼科疾病或病況相關(guān)的癥狀的減輕。在一些情形中，減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生可減少或抑制眼部組織中黏蛋白的積聚。在一些情形中，眼睛發(fā)炎引起與本文所述的眼科疾病或病況之致病機(jī)制有關(guān)的淚腺分泌物的生成(例如黏液、黏蛋白、膿或其類似物)。在一些實(shí)施例中，投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物造成淚腺分泌物生成的減少。淚腺分泌物生成(例如黏液的生成)的減少可導(dǎo)致與該等眼科疾病或病況相關(guān)癥狀的減輕。在一些實(shí)施例中，本文所述的任何眼用醫(yī)藥組合物包含DP2受體拮抗劑與第二治療劑的組合，且向眼及/或相關(guān)組織投與，且治療及/或抑制或減輕任何影響眼睛的前列腺素D2介導(dǎo)或前列腺素ら依賴性疾病或病況的癥狀。如本文所用，眼科疾病或病況或病癥包括眼睛或與其相關(guān)的組織的任何異常狀態(tài)。在某些情形中，眼科疾病或病況由以下所引起或?qū)е聬夯庖卟“Y(例如自體免疫病癥)；增生性病癥；與過敏原及/或刺激物接觸；肥大細(xì)胞病癥(例如過度產(chǎn)生前列腺素D2 及/或細(xì)胞因子)；或其等組合。眼科疾病或病況包括(但不限于)與年齡相關(guān)的黃斑變性、過敏性結(jié)膜炎、嗜酸性細(xì)胞性角膜炎、前段瘢痕形成、眼瞼炎、結(jié)膜眼瞼炎、大皰性病癥、瘢痕性類天皰瘡、結(jié)膜黑色素瘤、結(jié)膜炎、與隱形眼鏡相關(guān)的巨乳頭性結(jié)膜炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、干眼病、鞏膜外層炎、青光眼、神經(jīng)膠質(zhì)變性、環(huán)狀肉芽腫、葛瑞夫茲氏眼病變、眼內(nèi)黑色素瘤、角膜炎、角膜結(jié)膜炎、疼痛、瞼裂斑、手術(shù)后疼痛、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、翼狀胬肉、瘢痕形成、鞏膜炎、休格連氏癥候群、葡萄膜炎、異位性角膜結(jié)膜炎及春季角膜結(jié)膜炎。
在一些實(shí)施例中，在與過敏原及/或刺激物及/或傳染物(例如病毒)接觸之前或之后向哺乳動(dòng)物眼睛投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，在物理創(chuàng)傷(例如手木)之前或之后向哺乳動(dòng)物眼睛投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中， 向眼投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物可減輕或消除與過敏原及/或刺激物及/或傳染物接觸所引起的眼部搔癢。在一些實(shí)施例中，向哺乳動(dòng)物眼睛投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物以治療眼科疾病或病況，其中該眼科疾病或病況為結(jié)膜炎。在某些情形中，結(jié)膜炎由曝路于過敏原所引起。在某些情形中，結(jié)膜炎由細(xì)菌、病毒或披衣菌感染所引起。在某些情形中，前列腺素D2 及/或細(xì)胞因子(例如IL-4)介導(dǎo)與結(jié)膜炎相關(guān)的ー些或所有的癥狀。在一方面中，與結(jié)膜炎相關(guān)的癥狀包括(但不限干)血管擴(kuò)張、水腫、充血。在一些實(shí)施例中，向眼睛投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物以治療過敏性結(jié)膜炎。在一些實(shí)施例中，向眼睛投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物以治療與過敏性結(jié)膜炎相關(guān)的搔癢。在一些實(shí)施例中，向哺乳動(dòng)物眼睛投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物以治療或預(yù)防眼部搔癢。在一些實(shí)施例中，眼部搔癢為過敏癥的癥狀。在一些實(shí)施例中，眼部搔癢為過敏性結(jié)膜炎的癥狀。在一些實(shí)施例中，眼部搔癢為本文所述的任何疾病或病況的癥狀。在一些實(shí)施例中，向哺乳動(dòng)物眼睛投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物以治療或預(yù)防眼科疾病或病況，其中該眼科疾病或病況為角膜炎。如本文所用，角膜炎為特徵在于角膜發(fā)炎的病癥。在某些情形中，前列腺素D2及/或細(xì)胞因子(例如IL-4)介導(dǎo)與角膜炎相關(guān)的 ー些或所有的癥狀(例如血管擴(kuò)張、水腫、充血)。在某些情形中，對(duì)DP2受體的拮抗作用可降低與角膜炎相關(guān)的細(xì)胞因子(例如IL-4)的濃度。在一些實(shí)施例中，對(duì)眼睛中DP2受體的拮抗作用可治療角膜炎。在一些實(shí)施例中，向哺乳動(dòng)物眼睛投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物以治療或預(yù)防眼科疾病或病況，其中該眼科疾病或病況為角膜結(jié)膜炎(亦即結(jié)膜炎及角膜炎(亦即角膜發(fā)炎)的組合)。在某些情形中，前列腺素D2及/或細(xì)胞因子(例如IL-4)介導(dǎo)與角膜炎及結(jié)膜炎相關(guān)的ー些或所有的癥狀(例如血管擴(kuò)張、水腫、充血)。在某些情形中，對(duì)眼睛中 DP2受體的拮抗作用可降低與角膜炎及結(jié)膜炎相關(guān)的細(xì)胞因子的濃度。在一些實(shí)施例中，拮抗眼睛中DP2受體可治療角膜結(jié)膜炎。在一些實(shí)施例中，拮抗眼睛中DP2受體的作用可治療血管擴(kuò)張、水腫、充血、或其等組合。在一些實(shí)施例中，拮抗眼睛中DP2受體可減少與角膜炎及/或結(jié)膜炎相關(guān)的黏蛋白的積聚。在一些實(shí)施例中，向哺乳動(dòng)物眼睛投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物以治療或預(yù)防眼科疾病或病況，其中該眼科疾病或病況為眼瞼炎。如本文所用，眼瞼炎為特徴在于眼瞼邊緣發(fā)炎的眼科病癥。在某些情形中，前列腺素D2及/或細(xì)胞因子(例如IL-4)介導(dǎo)與眼瞼炎相關(guān)的ー些或所有的癥狀(例如血管擴(kuò)張、水腫、充血)。在某些情形中，拮抗眼睛中DP2 受體可降低與眼瞼炎相關(guān)的細(xì)胞因子的濃度。在一些實(shí)施例中，拮抗眼睛中DP2受體可治療眼瞼炎及/或減少與眼瞼炎相關(guān)的黏蛋白的積聚。在一些實(shí)施例中，向哺乳動(dòng)物眼睛投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物以治療結(jié)膜眼瞼炎(亦即結(jié)膜炎與眼瞼炎(亦即眼瞼發(fā)炎)的組合)。在某些情形中，前列腺素D2及/或細(xì)胞因子介導(dǎo)與眼瞼炎及結(jié)膜炎相關(guān)的ー些或所有的癥狀(例如血管擴(kuò)張、水腫、充血)。 在某些情形中，拮抗眼睛中DP2受體降低與眼瞼炎及結(jié)膜炎相關(guān)的細(xì)胞因子(IL-4)的濃度。在一些實(shí)施例中，拮抗眼睛中DP2受體可治療結(jié)膜眼瞼炎。在一些實(shí)施例中，拮抗眼睛中DP2受體可治療與結(jié)膜眼瞼炎相關(guān)的黏蛋白積聚、血管擴(kuò)張、水腫、充血、或其等組合。在一些實(shí)施例中，向哺乳動(dòng)物眼睛投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物以治療鞏膜炎。如本文所用，鞏膜炎為特徵在于鞏膜發(fā)炎的病癥。在某些情形中，前列腺素D2及/或細(xì)胞因子(例如IL-4)介導(dǎo)與鞏膜炎相關(guān)的ー些或所有的癥狀(例如血管擴(kuò)張、水腫、充血)。 在某些情形中，拮抗眼睛中DP2受體降低與鞏膜炎相關(guān)的細(xì)胞因子的濃度。在一些實(shí)施例中，拮抗眼睛中DP2受體可治療鞏膜炎。在一些實(shí)施例中，向哺乳動(dòng)物眼睛投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物以治療鞏膜外層炎。如本文所用，為特徵在于鞏膜外層發(fā)炎的病癥。在某些情形中，前列腺素D2及/或細(xì)胞因子(例如IL-4)介導(dǎo)與鞏膜外層炎相關(guān)的ー些或所有的癥狀(例如血管擴(kuò)張、水腫、 充血)。拮抗眼睛中DP2受體可降低與鞏膜外層炎相關(guān)的細(xì)胞因子的濃度。在一些實(shí)施例中，拮抗眼睛中DP2受體可治療鞏膜外層炎。在一些實(shí)施例中，向哺乳動(dòng)物眼睛投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物以治療葡萄膜炎。如本文所用，葡萄膜炎為特徵在干葡萄膜發(fā)炎的病癥。在某些情形中，前列腺素D2及/ 或細(xì)胞因子(例如IL-4)介導(dǎo)與葡萄膜炎相關(guān)的ー些或所有的癥狀(例如血管擴(kuò)張、水腫、 充血、黏蛋白積聚)。在某些情形中，拮抗眼睛中DP2受體可降低與葡萄膜炎相關(guān)的細(xì)胞因子的濃度。在一些實(shí)施例中，拮抗眼睛中DP2受體可治療葡萄膜炎。在一些實(shí)施例中，拮抗眼睛中DP2受體可治療血管擴(kuò)張、水腫、充血或減少黏蛋白積聚、或其等組合。在一些實(shí)施例中，向哺乳動(dòng)物眼睛投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物以治療休格連氏癥候群。在某些情形中，休格連氏癥候群為自體免疫病癥，其中免疫細(xì)胞攻擊且破壞產(chǎn)生淚的外分泌腺。在某些情形中，前列腺素D2及/或細(xì)胞因子(例如IL-4)介導(dǎo)與休格連氏癥候群相關(guān)的ー些或所有的癥狀(例如血管擴(kuò)張、水腫、充血)。在某些情形中，拮抗眼睛中 DP2受體受體可降低與休格連氏癥候群相關(guān)的細(xì)胞因子的濃度。在一些實(shí)施例中，拮抗眼睛中DP2受體可治療休格連氏癥候群。在一些情形中，降低DP2受體活性可抑制遷移至淚管中的嗜酸性細(xì)胞的趨化性。在一些實(shí)施例中，向哺乳動(dòng)物眼睛投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物以治療葛瑞夫茲氏眼病變(也稱為葛瑞夫茲氏甲狀腺相關(guān)或甲狀腺機(jī)能障礙眼窩病變或突眼癥)。葛瑞夫茲氏眼病變?yōu)橛绊懷劭舻淖泽w免疫發(fā)炎病癥。在某些情形中，免疫系統(tǒng)識(shí)別促甲狀腺激素受體(TSH-R)為ー種抗原且對(duì)其進(jìn)行攻擊。在某些情形中，前列腺素D2及/或細(xì)胞因子 (例如IL-4)介導(dǎo)與葛瑞夫茲氏眼病變相關(guān)的ー些或所有的癥狀(例如血管擴(kuò)張、水腫、充血)。在某些情形中，抑制前列腺素ら與DP2受體的結(jié)合可降低與葛瑞夫茲氏眼病變相關(guān)的細(xì)胞因子的濃度。在一些實(shí)施例中，抑制DP2受體活性可治療葛瑞夫茲氏眼病變。在一些情形中，降低DP2受體活性可抑制遷移至眼眶的嗜酸性細(xì)胞的趨化性。在一些實(shí)施例中， 降低DP2受體活性可治療血管擴(kuò)張、水腫、充血、或其等組合。在一些實(shí)施例中，向哺乳動(dòng)物眼睛投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物以治療大皰性病癥。在某些情形中，大皰性病癥特徴在于形成水皰(亦即在組織細(xì)胞之間聚集體液)。在某些情形中，大皰性病癥為自體免疫病癥。在某些情形中，前列腺素D2及/或細(xì)胞因子(例如IL-4)介導(dǎo)與大皰性病癥相關(guān)的ー些或所有的癥狀(例如誘導(dǎo)血漿自毛細(xì)血管滲出至組織)。在某些情形中，抑制前列腺素ら與DP2受體的結(jié)合可降低與大皰性病癥有關(guān)的細(xì)胞因子的濃度。在一些實(shí)施例中，抑制DP2受體活性可治療大皰性病癥。在一些情形中，抑制 DP2受體活性會(huì)抑制血漿自毛細(xì)血管滲出至組織中。在一些情形中，抑制DP2受體活性可抑制與大皰性病癥有關(guān)的黏蛋白積聚。在一些實(shí)施例中，向哺乳動(dòng)物眼睛投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物以治療眼睛的瘢痕形成。在某些情形中，瘢痕為過度產(chǎn)生膠原蛋白所引起的纖維組織區(qū)域。在某些情形中，前列腺素D2及/或細(xì)胞因子(例如IL-4)介導(dǎo)與瘢痕形成相關(guān)的ー些或所有的癥狀(例如血管擴(kuò)張、水腫、充血)。在某些情形中，抑制前列腺素D2與DP2受體的結(jié)合可降低與瘢痕形成有關(guān)的細(xì)胞因子的濃度。在一些實(shí)施例中，抑制DP2受體活性可治療瘢痕形成(例如手術(shù)之前或之后減輕傷ロ部位的發(fā)炎)。在一些實(shí)施例中，抑制DP2受體活性可治療黏蛋白積聚及/或纖維組織積聚。在一些實(shí)施例中，向哺乳動(dòng)物眼睛投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物以治療眼睛中的黑色素瘤(例如眼內(nèi)黑色素瘤及/或結(jié)膜黑色素瘤)。在某些情形中，黑色素瘤為黑色素細(xì)胞增生性病癥。在某些情形中，前列腺素D2及/或細(xì)胞因子促進(jìn)黑色素細(xì)胞生長(zhǎng)。此外，在某些情形中，發(fā)炎促進(jìn)黑色素瘤的生長(zhǎng)。在某些情形中，前列腺素D2介導(dǎo)與黑色素瘤相關(guān)的發(fā)炎。在某些情形中，前列腺素D2及/或細(xì)胞因子(例如IL-4)介導(dǎo)與黑色素瘤相關(guān)的ー些或所有的癥狀(例如血管擴(kuò)張、水腫、充血)。在某些情形中，抑制前列腺素D2與 0ち受體的結(jié)合降低與黑色素瘤相關(guān)的細(xì)胞因子濃度，且減緩及/或抑制與眼內(nèi)黑色素瘤相關(guān)的黑色素細(xì)胞生長(zhǎng)。在一些實(shí)施例中，抑制DP2受體活性可治療眼內(nèi)黑色素瘤及/或結(jié)膜黑色素瘤(例如減少發(fā)炎及/或增生)。在一些實(shí)施例中，向哺乳動(dòng)物眼睛投與本文所述的眼用醫(yī)藥組合物以治療眼感染 (例如細(xì)菌、病毒或披衣菌感染)。在某些情形中，感染引起淚腺分泌物(例如黏液、黏蛋白、 膿或其類似物)產(chǎn)生。在某些情形中，前列腺素D2及/或細(xì)胞因子(例如IL-4)介導(dǎo)受感染眼睛中黏液的產(chǎn)生。在某些情形中，抑制DP2受體活性可降低與淚腺分泌物有關(guān)的細(xì)胞因子(例如IL-4)的濃度，且減緩及/或抑制與眼部感染有關(guān)的黏液產(chǎn)生。在某些情形中， 抑制前列腺素D2與DP2受體的結(jié)合可減少與眼感染有關(guān)的黏液產(chǎn)生。在一些實(shí)施例中，本文所述的任何眼用醫(yī)藥組合物包含DP2受體拮抗劑以及任何第二治療劑，且向眼投與以治療本文所述的任何前列腺素ら介導(dǎo)或前列腺素ら依賴性疾病或病況。在一些實(shí)施例中，DP2受體拮抗劑化合物和第二治療劑的作用具有加成性，亦即 DP2受體拮抗劑化合物和第二治療劑的組合投與所得到的治療益處比単獨(dú)投與任ー種化合物為大。DP2受體拮抗劑在一方面中，本文掲示的眼用醫(yī)藥組合物包含至少ー種DP2受體拮抗劑化合物。 在一些實(shí)施例中，DP2受體拮抗劑系選自下列文獻(xiàn)中所掲示的于化合物國際專利申請(qǐng)案第 PCT/US09/35174 號(hào)(名稱為 Antagonists of Prostaglandin D2 receptors)；國際專利申請(qǐng)案第 PCT/US08/82056 號(hào)(名稱為 Antagonists of PG D2 receptors)；國際專利申請(qǐng)案第 PCT/USO8/82。82 號(hào)(名稱為 Antagonists of PG D2 receptors)；國際專利申請(qǐng)案第 PCT/US093M95 號(hào)(名稱為 N，N-disubstituted aminoalkyl 聯(lián)苯 antagonists of prostaglandin D2 receptors)；國際專利申請(qǐng)案第 PCT/US09/3M99 號(hào)(名稱為“N， N-disubstitutea aminoalkyl 聯(lián)苯 antagonists of prostaglandin l)2 receptors")；國際專利申請(qǐng)案第 PCT/US09/33961 號(hào)(名稱為“Cyclic diaryl ether compounds as antagonists of prostaglandin D2 receptors")；國際專利申請(qǐng)案第 PCT/US09/38^1 號(hào) (^ "Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美ISl^j 時(shí)申請(qǐng)案第 61/078，311 號(hào)(名稱為 “Heteroalkyl antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美國臨時(shí)申請(qǐng)案第 61/101，074 號(hào)(名稱為 “Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美國臨時(shí)申請(qǐng)案第 61/0 , 093 號(hào)(名稱為 “Tricyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美國臨時(shí)申請(qǐng)案第 61/107，638 號(hào) (名禾爾為"Tricyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美國時(shí)中 i青案第 61/075，242 號(hào)(名稱為“Cycloaklane[B]indole antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美國臨時(shí)申請(qǐng)案第 61/101，964 號(hào)(名稱為 “Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美國臨時(shí)申請(qǐng)案第 61/103,872 號(hào)(名稱為 “Heteroalkyl bipheny丄 antagonists of prostaglandin Do receptors" ) ； S 1( B^T 申請(qǐng)案第 61/115，259 號(hào)(名稱為"Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美國臨時(shí)申請(qǐng)案第 61/112, 044 號(hào)(名稱為 “Cycloaklane [B] azaindole antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美國臨時(shí)申請(qǐng)案第 61/147，437 號(hào)(名禾爾為 ‘‘Indolozine compounds as prostaglandin D2 receptor antagonists')；美國”備時(shí)申請(qǐng)案第61/025，597號(hào)；美國臨時(shí)申請(qǐng)案第61/110，496號(hào)；美國申請(qǐng)案第12/362，439 號(hào)；國際專利申請(qǐng)案第PCT/US09/49621號(hào)；國際專利申請(qǐng)案第PCT/US09/49631號(hào)；美國申請(qǐng)案第12/497，343號(hào)；國際專利申請(qǐng)案第PCT/US09/58655號(hào)；國際專利申請(qǐng)案第PCT/ US09/58663號(hào)；美國申請(qǐng)案第12/568，571號(hào)；國際專利申請(qǐng)案第PCT/US09/44219號(hào)；國際專利申請(qǐng)案第PCT/US09/48327號(hào)；國際專利申請(qǐng)案第PCT/US09/59256號(hào)；國際專利申請(qǐng)案第PCT/US09/59891號(hào)；國際專利申請(qǐng)案第PCT/US09/64630號(hào)；國際專利申請(qǐng)案第PCT/ US09/63439號(hào)；國際專利申請(qǐng)案第PCT/US09/63438號(hào)；美國申請(qǐng)案第12/613，似4號(hào)；國際專利申請(qǐng)案第PCT/US2010/22145號(hào)；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑合物；代謝物、前藥或N-氧化物，各案針對(duì)該等化合物的掲示內(nèi)容以引用的方式并入本文中。在一些實(shí)施例中，DP2受體拮抗劑為雷馬曲班(ramatrcAan)、AMG 009、AMG 853、 WO 09/085177 的化合物 14、AZD1981、AZD8075、AZD5985、ARRY-005、ARRY-006、ARRY-063、 0DC9101(0C459)、0C499、OCl768、0C2125、0C2184、QAV680、MLN6095、ACT-129968、ADC3680、 SAR398171、S555739、AP768、[2，-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4，-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基]-乙酸、{3- [2-叔丁基硫基甲基-4- (2，2- ニ甲基-丙?；被?-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸、TM30642、TM30643、TM30089、TM27632 及 TM3170、{2，-[ (N-環(huán)丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4’ -三氟甲基-聯(lián)苯-3-基}-乙酸、 [2’ -[(N-環(huán)丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4’ -(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-聯(lián)苯-3-基]-乙酸、(5-{2-[(N-苯甲氧羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸、或{8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6，7，8，9_四氫-吡啶并[3，2-b]吲哚-5-基}-乙酸，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑合物；代謝物、前藥或N-氧化物。在一些實(shí)施例中，DP2受體拮抗劑為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑合物或前藥
權(quán)利要求
1.一種眼用醫(yī)藥組合物，其包含DP2受體拮抗劑化合物及至少一種可形成溶液、懸浮液、滴劑、乳劑、軟膏、凝膠或插入物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中該眼用醫(yī)藥組合物呈投與哺乳動(dòng)物眼睛的形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的眼用醫(yī)藥組合物，其中該DP2受體拮抗劑為具有式⑴結(jié)構(gòu)的化合物、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑合物或前藥
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的眼用醫(yī)藥組合物，其中該DP2受體拮抗劑為雷馬曲班 (ramatroban) ,AMG 009,AMG 853,WO 09/085177 的化合物 14、AZD1981、AZD8075、AZD5985、 ARRY-005、ARRY-006、ARRY-063、0DC9101(0C459)、0C499、0C1768、0C2125、0C2184、QAV680、 MLN6095、ACT-129968、ADC3680、SAR398171、S555739、AP768、[2，-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4，-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基]-乙酸、{3- [2-叔丁基硫基甲基-4- (2，2- 二甲基-丙?；被?-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸、TM30642、TM30643、TM30089、 TM27632及TM3170、{2，_[(N_環(huán)丙烷羰基-N-乙基-氨基)_甲基]_6_甲氧基-4，-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基}-乙酸、[2’ - [ (N-環(huán)丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4’ - (6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-聯(lián)苯-3-基]-乙酸、(5- {2- [ (N-苯甲氧羰基-N-乙基-氨基)_甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸、或{8-[(4-氟-苯磺?；?-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氫-吡啶并[3，2-b]吲哚-5-基}-乙酸、或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑合物或前藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的眼用醫(yī)藥組合物，其中該至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑系選自PH調(diào)節(jié)組分、共溶劑、乳化劑、穿透增強(qiáng)劑、防腐劑系統(tǒng)及潤(rùn)滑劑、或其組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的眼用醫(yī)藥組合物，其中該眼用醫(yī)藥組合物進(jìn)一步包含張力調(diào)節(jié)組分。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的的眼用醫(yī)藥組合物，其中該張力調(diào)節(jié)組分為硼酸鈉、硼酸、氯化鈉、氯化鉀、甘露糖醇、右旋糖、甘油、丙二醇或其等混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的眼用醫(yī)藥組合物，其中以該眼用醫(yī)藥組合物重量計(jì)，該DP2受體拮抗劑于該眼用醫(yī)藥組合物中的濃度為約0. 至約10%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的眼用醫(yī)藥組合物，其中該眼用醫(yī)藥組合物用于治療或預(yù)防選自以下的眼科疾病或病況；免疫疾病或病況；增生性疾病或病況；與過敏原及/或刺激物接觸；肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病或病況；Th2淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的疾病或病況；感染或其等組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的眼用醫(yī)藥組合物，其中該眼用醫(yī)藥組合物用于治療或預(yù)防與年齡相關(guān)的黃斑變性、過敏性結(jié)膜炎、嗜酸性細(xì)胞性角膜炎、前段瘢痕形成、眼瞼炎、結(jié)膜眼瞼炎、大皰性病癥、瘢痕性類天皰瘡、結(jié)膜黑色素瘤、結(jié)膜炎、與隱形眼鏡相關(guān)的巨乳頭性結(jié)膜炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、干眼病、鞏膜外層炎、青光眼、神經(jīng)膠質(zhì)變性、環(huán)狀肉芽腫、葛瑞夫茲氏眼病變(Graves’ ophthalmopathy)、眼內(nèi)黑色素瘤、角膜炎、角膜結(jié)膜炎、疼痛、瞼裂斑、手術(shù)后疼痛、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、翼狀胬肉、瘢痕形成、鞏膜炎、休格連氏癥候群(Sjogren’ s syndrome)、葡萄膜炎、春季角膜結(jié)膜炎或其等組合。
10.一種DP2受體拮抗劑化合物用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的眼科疾病或病況的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其中該DP2受體拮抗劑化合物呈適于投與哺乳動(dòng)物眼睛的形式。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中該DP2受體拮抗劑化合物呈眼用溶液、眼用懸浮液、目艮用滴劑、眼用乳劑、眼用軟膏、眼用凝膠或眼用插入物的形式。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中該DP2受體拮抗劑化合物經(jīng)由植入、插入、注射、 噴灑、洗滌或其等組合投與哺乳動(dòng)物眼睛。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其中該眼科疾病或病況為免疫病況；增生病況；與過敏原及/或刺激物接觸；肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病或病況；Th2淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的疾病或病況；感染或其等組合。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其中該眼科疾病或病況與年齡相關(guān)的黃斑變性、過敏性結(jié)膜炎、嗜酸性細(xì)胞性角膜炎、前段瘢痕形成、眼瞼炎、結(jié)膜眼瞼炎、大皰性病癥、瘢痕性類天皰瘡、結(jié)膜黑色素瘤、結(jié)膜炎、與隱形眼鏡相關(guān)的巨乳頭性結(jié)膜炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、干眼病、鞏膜外層炎、青光眼、神經(jīng)膠質(zhì)變性、環(huán)狀肉芽腫、葛瑞夫茲氏眼病變、眼內(nèi)黑色素瘤、角膜炎、角膜結(jié)膜炎、疼痛、瞼裂斑、手術(shù)后疼痛、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、翼狀胬肉、瘢痕形成、鞏膜炎、休格連氏癥候群、葡萄膜炎、春季角膜結(jié)膜炎或其等組合。
16.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其中該眼科疾病或病況為眼部搔癢或眼部發(fā)炎。
17.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，系用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物眼睛發(fā)紅、刺激、腫脹、 淚腺分泌或其組合。
18.根據(jù)權(quán)利要求10至17中任一權(quán)利要求所述的用途，其中該治療或預(yù)防進(jìn)一步包括使用第二治療劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的用途，其中該第二治療劑為抗生素、抗真菌劑、類固醇消炎劑、非類固醇消炎劑、抗病毒劑、α促效劑、β阻斷劑、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素、 抗血管生成劑、依碳酸綠替波諾(lot印rednol etabonate)、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、環(huán)胞霉素 (cyclosporine)或白三烯調(diào)節(jié)齊[J。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的用途，其中該第二治療劑為選自5-脂肪加氧酶(5-L0)抑制劑、5-脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)抑制劑及白三烯受體拮抗劑的白三烯調(diào)節(jié)劑。
21.一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑合物或前藥
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R4 為 H、F、Cl、Br、-OH、-CH3> -OCH3> -CF3 或-OCF3 ；R11 為-CH3、-CH2CH3> -CF3> -CH2CF3、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基；R5為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基、 或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的選自下列的基團(tuán)苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁ニ唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、□啉基、酞嗪基、喹唑啉基及喹噁啉基，其中若R5經(jīng)取代，則R5經(jīng)1或2個(gè) R21基團(tuán)取代。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中R4 為 F、Cl、Br、-CH3> -OCH3> -CF3 或-OCF3 ；R11 為-CH3、-CH2CH3 或-CH2CF3 ；R5為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的選自下列的基團(tuán)吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、 異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基及異喹啉基，其中若R5經(jīng)取代，則R5經(jīng)1或2個(gè)R21基團(tuán)取代；R20為-CH3、環(huán)丙基、-CH20CH3、-CH2O-(經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基)、-CH2OCH2-(經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基)，其中若R2°的苯基經(jīng)取代，則該苯基經(jīng)1或2個(gè)R21基團(tuán)取代。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中該化合物為[2’-[(N-環(huán)丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4’ - (6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-聯(lián)苯-3-基]-乙酸、或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑合物或前藥。
25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中該化合物為[2’-[(N-環(huán)丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4’ - (6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-聯(lián)苯-3-基]-乙酸鈉鹽。
全文摘要
本文描述一種眼用醫(yī)藥組合物，其中該等眼用醫(yī)藥組合物呈適于投與哺乳動(dòng)物眼睛的形式。本文揭示的眼用醫(yī)藥組合物包括至少一種DP2受體拮抗劑化合物，且用于治療或預(yù)防眼科疾病或病況。
文檔編號(hào)A61K31/4418GK102596199SQ201080034226
公開日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2010年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月31日
發(fā)明者尼古拉斯·西蒙·斯托克, 托馬斯·喬恩·賽德爾斯, 約翰·霍華德·哈欽森 申請(qǐng)人:潘米拉制藥公司