專利名稱：具有高穿透性的抗微生物劑和抗微生物劑相關化合物的前藥組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可穿透一層或多層生物屏障的藥物組合物，以及該藥物組合物在預防、診斷和/或治療人和動物的任何抗微生物劑和抗微生物劑相關化合物可治療癥狀上的應用。本發(fā)明還涉及這些藥物組合物在篩選新藥候選物上的用途，以及這些藥物組合物用于診斷某生物對象的某種癥狀的用途。
背景技術：
抗微生物劑是可以殺死或抑制細菌、真菌、或原生動物等微生物生長的物質，其也可破壞或抑制病毒生長。微生物的主要種類包括，例如，可治療細菌相關癥狀的抗生素、可治療病毒相關癥狀的抗病毒藥物，可治療真菌相關癥狀的抗真菌藥物以及可治療原生動物相關癥狀的抗原生動物藥物。β -內酰胺類抗生素是一類在分子結構中含有四元環(huán)酰胺核的抗生素。十萬多種的β -內酰胺類抗生素已經通過半合成或全合成的方法被制備(L. A. Mitscher, et al.,抗生素和抗微生物劑藥物，in D.F. Smith,Ed.，立體異構手冊治療藥物，Boca Raton,FL, CRCPress, 1989 ；R. B. Morin and M. Gorman Eds.，β -內酸胺類抗生素的化學和生物學，卷1-3,紐約 Academic Press, 1982 ；and A. L. Demain and N. A. Solomon、Eds.、含 β -內酸胺結構的抗生素，卷I和2,藥物學試驗手冊,卷67,紐約,Springer, 1983)。β -內酰胺類抗生素的實例包括青霉素衍生物、頭孢菌素、單環(huán)β_內酰胺類、碳青霉烯類、β_內酰胺酶抑制劑、磺胺類以及喹諾酮類。隨著抗微生物劑的大量使用，病原體隨著時間突變使得耐藥性成為常見且嚴重的問題。因此，開發(fā)新型抗微生物劑變得緊迫而具有挑戰(zhàn)性。眾多的抗微生物劑可以通過靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、口腔噴入、口服和直腸給藥的方式治療全身性的由細菌引起的疾病?？诜股氐娜秉c在于胃腸道對抗微生物劑的低吸收率。靜脈注射、皮下注射或肌肉注射不僅痛而且只能由一小部分經過訓練的人完成注射，另外還增加了針頭帶來的傷害、感染或其它損傷。使用藥物的另一個方法是透皮給藥，透皮給藥有很多優(yōu)點，比如避免了胃腸消化道及肝臟的“首過”效應引起的藥物失活。該方法可以使患處的局部藥物濃度達到最適當的水平，避免藥物的全身暴露。Fishman (Fishman ;Robert，美國專利號7，052，715)提出口服藥物會產生其他問題，即能有效治療末梢位置的疼痛或發(fā)炎時需要的血液中藥物的濃度要比實際需要的濃度高許多。這些濃度水平比如果該藥可以準確地傳輸至痛點或傷處時所需的濃度高很多。但對于大多數抗微生物劑，外用給藥的方式不能使藥物達到可以有效治療疾病的濃度。因此，本領域迫切需要可有效傳遞至某癥狀(如疾病)作用位點的新型組合物，從而在預防、減緩或治療癥狀的同時減少副作用。發(fā)明內容摘要本發(fā)明的一方面提供了具有高穿透性的前藥(High Penetration Prodrug、HPP)或具有高穿透性的組合物(High Penetration Composition、HPC),其含有一功能單元通過一連接物共價連接于一轉運單元?！癏PP”和“HPC”術語在本發(fā)明中可單獨或共同使用，除特別指出的情況外，可互相替換。在某些實施方式中，HPP或HPC的功能單元含有作用劑(agent)的一部分(moiety)，其中將該作用劑向生物對象有效和高效地遞送和/或使該作用劑穿過一層或多層生物屏障實現轉運是被期望的。 在某些實施方式中，功能單元可以是親水性的、親脂性的、或雙性的(即既親水又親脂)。例如，功能單元的親脂性可以是固有的，或通過將功能單元的親水部分轉化為親脂部分而獲得。在某些實施方式中，功能單元的羧基、氨基、胍基或其他親水基團可用烴基、芳基、或雜芳基酯或酰胺基團保護形成更加親脂的HPP或HPC。在某些實施方式中，HPP或HPC的功能單元含有抗微生物劑或抗微生物劑相關化合物。抗微生物劑是可以殺死或抑制細菌、真菌、原生動物等微生物生長的物質，其也可破壞病毒生長?？刮⑸飫┫嚓P化合物是一結構中含有抗微生物劑結構、抗微生物劑代謝物結構、或在HPP或HPC穿透一層或多層生物屏障后可被代謝成抗微生物劑或抗微生物劑代謝物的治療物質結構的化合物?？刮⑸飫┫嚓P化合物進一步包括抗微生物劑或抗微生物劑代謝物的類似物或模擬物(mimic)，或者是某治療物質，其中該治療物質可在HPP或HPC穿透一層或多層生物屏障后代謝成抗微生物劑或抗微生物劑代謝物的類似物或模擬物?？刮⑸飫┑膶嵗?，例如，可治療細菌相關癥狀的抗生素、可治療病毒相關癥狀的抗病毒藥物，可治療真菌相關癥狀的抗真菌藥物以及可治療原生動物相關癥狀的抗原生動物藥物?？刮⑸飫┑膶嵗?，但不限于，β -內酰胺類抗生素、磺胺類和喹諾酮類抗生素。內酰胺類抗生素的實例包括，但不限于，青霉素衍生物、頭孢菌素、青霉烯類抗生素、單環(huán)β -內酰胺類、碳青霉烯類、β -內酰胺酶抑制劑、以及其組合。青霉素衍生物的實例包括，但不限于氨基類青霉素(如阿莫西林、氨比西林和依匹西林)、羧基類青霉素(如 羧芐青霉素、替卡西林和替莫西林)、脲基類青霉素(如阿洛西林、哌拉西林和美洛西林)、美西林、磺芐西林、芐星青霉素、青霉素G (芐青霉素)、青霉素V (苯氧甲基青霉素)、青霉素O (alIylmercaptomethylpeniciIIinic)、普魯卡因青霉素、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林、匹氨西林、縮酮氨芐青霉素、巴氨西林(becampicillin)、美坦西林、酞氨芐西林、復方阿莫西林(阿莫西林+克拉維酸)和哌拉西林。頭孢菌素類抗生素的實例包括但不限于頭孢氨芐、頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢克洛、頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢雷特、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢泊肟酯、頭孢他唆、頭孢吡肟、頭孢哌酮、頭孢唑肟、頭孢克肟和頭孢匹羅。青霉烯類抗生素的實例包括但不限于法羅培南。單酰胺環(huán)類抗生素的實例包括但不限于氨曲南和替吉莫南。碳青霉烯類抗生素的實例包括但不限于比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美羅培南和帕尼培南。β內酰胺酶抑制劑的實例包括但不限于三唑巴坦([2S-(2a，3β，5a)]-3-甲基_7_酮_3_ (1H-1，2，3_三氮唑-I-基甲基)-4-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[3. 2. O]庚烷-2-羧酸-4，4 二氧化鈉鹽)、舒巴坦((2S，5R) -3，3- 二甲基-7-酮-4-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[3. 2. O]庚烷-2-羧酸-4，4 二氧化鈉)和克拉維酸((2R，5R，Z)-3-(2-羥基亞乙基)-7-酮-4-氧雜-I-氮雜雙環(huán)[3. 2. O]庚烷-2-羧酸)。其他抗生素的實例包括但不限于[(N-芐氧羰基氨基)甲基]-磷酸-(4-硝基苯基)酯鈉鹽、[(N-芐氧羰基氨基)甲基]-磷酸-(3-吡啶基)酯鈉鹽、磺胺、(4-氨基苯磺酰胺)、柳氮磺吡啶(6-酮-3-(2-[4-(N-嘧啶-2-基氨磺?；?苯基]亞聯氨基)環(huán)辛-I，4- 二烯羧酸)、I-環(huán)丙基-6-氟-4-酮-7-哌嗪-Ι-yl-喹啉-3-羧酸及萘啶酸(I-乙基-7-甲基-4-酮-[1，8]萘啶-3-羧酸)?；前奉惪股氐膶嵗ǖ幌抻诨前范谆愢奏ぁ⒒前?、磺胺嘧啶、磺胺異惡唑、磺胺甲惡唑、磺胺間二甲氧嘧啶、磺胺甲氧噠嗪、磺胺醋酰、磺胺多辛、乙酰唑胺、布美他尼、氯噻酮、克羅帕米、呋塞米、氫氯噻嗪、吲達帕胺、美夫西特、美托拉宗、希帕胺、雙氯非 那胺、杜塞酰胺、乙酰唑胺、依索唑胺、舒噻美、唑尼沙胺、磺胺米隆、塞來昔布、地瑞拉韋、丙磺舒、柳氮磺胺毗啶和舒馬普坦。喹諾酮類抗生素的實例包括但不限于西諾沙星、氟甲喹、萘啶酮酸、噁喹酸、吡咯酸、吡哌酸、羅索沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氟羅沙星、洛美沙星、那氟沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、蘆氟沙星、巴洛沙星、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、帕珠沙星、司帕沙星、替馬沙星、妥舒沙星、克林沙星、吉米沙星、西他沙星、曲伐沙星、普盧利沙星、加雷沙星、依辛諾氟沙星(ecinofloxacin)、德拉氟沙星(delafIoxacin)和萘唳酸?？共《绢愃幬锏膶嵗ǖ幌抻诶Ｆ健⒃敲醉f和奧塞米韋?？拐婢愃幬锏膶嵗ǖ幌抻诙嘞╊惪拐婢愃幬?如游霉素、鏈霉素、菲律賓菌素、制霉菌素、兩性霉素B和坎底辛)、咪唑類抗真菌類藥物(如咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、聯苯芐唑、布康唑、芬替康唑、異康唑、奧昔康唑、絲他康唑、硫康唑和噻康唑)、三唑類抗真菌類藥物(如氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑和特康唑)、噻唑類抗真菌類藥物(如阿巴芬凈)、丙烯胺類抗真菌類藥物(如特比萘芬、阿莫羅芬、萘替芬和布替萘芬)、棘球白素類(如阿尼芬凈、卡泊芬凈和米卡芬凈)及其它抗真菌類藥物例如苯甲酸、環(huán)吡酮、托萘酯、十一碳烯酸、氟胞嘧唳、灰黃霉素和鹵普羅近?？乖鷦游镱愃幬锏膶嵗ǖ幌抻谝缆迥崛?elornithine)、呋喃唑酮、美拉胂醇、甲硝唑、奧硝唑、硫酸巴龍霉素、潘他米丁、乙嘧啶和替硝唑。在某些實施方式中，HPP或HPC的轉運單元含有可質子化的氨基，其可有助于或提高HPP或HPC跨過一層或多層生物屏障進行轉運。在某些實施方式中，可質子化的氨基可在HPP或HPC穿透的生物屏障的pH條件下基本上被質子化。在某些實施方式中，該氨基可以可逆地被質子化或去質子化。在某些實施方式中，連接物可共價連接HPP的功能單元與轉運單元，該連接物含有一種化學鍵，其可在HPP穿透一層或多層生物屏障后被剪切。該可剪切的鍵包括，例如，共價鍵、醚鍵、硫醚鍵、酰胺鍵、酯鍵、硫酯鍵、碳酸鍵、氨基甲酯鍵、磷酸酯鍵或肟鍵。
在某些實施方式中，抗微生物劑或抗微生物劑相關化合物的HPP或HPC含有一個或兩個可在生理PH下以質子化形式存在的一級、二級、或三級氨基團。在某些實施方式中，HPP或HPC含有一個可在生理pH下以質子化形式存在的一級、二級、或三級氨基團。本發(fā)明的另一個方面涉及藥物組合物，其含有至少一種抗微生物劑或抗微生物劑相關化合物的HPP或HPC以及藥學上可接受的載體。本發(fā)明的另一個方面涉及使用抗微生物劑或抗微生物劑相關化合物的HPP或HPC穿透生物屏障的方法。本發(fā)明的另一個方面涉及使用抗微生物劑或抗微生物劑相關化合物的HPP或HPC診斷生物對象中某癥狀的發(fā)生、發(fā)展、或好轉的方法。在某些實施方式中，該HPP(或HPC)或其功能單元可被檢測。在某些實施方式中，該HPP(或HPC)或其功能單元本身即可被檢測、或被可檢測的標記物標記或綴合。本發(fā)明的另一個方面涉及為某期望的特點篩選功能單元、連接物、或轉運單元的 方法。本發(fā)明的另一個方面涉及在生物對象中預防、緩解、或治療某癥狀的方法，該方法通過對該生物對象給藥本發(fā)明中的組合物。在某些實施方式中，該方法涉及在生物對象中治療抗微生物劑或抗微生物劑相關化合物可治療癥狀的方法，通過對該對象給藥治療有效劑量的抗微生物劑或抗微生物劑相關化合物的HPP，或其藥物組合物。在某些實施方式中，用該方法可治療的癥狀包括，但不限于，疼痛、受傷、以及與微生物相關的癥狀。與微生物相關的癥狀是指由微生物如細菌、真菌、原生動物和病毒導致的癥狀。例如，由細菌導致的癥狀(細菌相關的癥狀)、由原生動物導致的癥狀(原生動物相關的癥狀)、由真菌導致的癥狀(真菌相關的癥狀)、以及由病毒導致的癥狀(病毒相關的癥狀)。細菌相關的癥狀包括，例如，感染(如某一器官的感染如肝、肺、胃、腦、腎、心臟、耳、眼、鼻、嘴、舌、結腸、胰腺、膽囊、十二指腸、直腸胃(rectum stomach)、結直腸、腸、靜脈、呼吸系統(tǒng)、脈管、肛門直腸、以及肛門瘙癢癥、呼吸道感染、上呼吸道感染、尿路感染、醫(yī)院感染、假單胞菌感染、凝固酶陽性葡萄球菌感染(如皮膚感染、中毒癥、急性感染性心內膜炎、敗血病、壞死性肺炎)、植入假體后感染、伴有敗血病和肺炎的機會感染)、瘟疫(如淋巴腺鼠疫和肺炎型鼠疫)、炭疽(如皮膚炭疽、肺炭疽和胃腸炭疽)、萊姆病、布魯氏菌病、百日咳、急性腸炎、鸚鵡熱、非淋菌性尿道炎、沙眼、新生兒包涵體性結膜炎、性病淋巴肉芽腫、假膜性結腸炎、氣性壞疽、食物中毒、厭氧菌性蜂窩織炎、白喉、痢疾、新生兒腦膜炎、出血性結腸炎、溶血性尿毒癥綜合征、兔熱病、肺炎、支氣管炎、胃潰瘍、軍團病、龐提亞克熱、鉤端螺旋體病、李氏桿菌病、麻風病、結核病、支原體肺炎、淋病、新生兒眼炎、膿毒性關節(jié)炎、相繼爆發(fā)流行性腦膜炎球菌病、華-弗二氏綜合征(急性暴發(fā)性腦膜炎球菌菌血癥)、落磯山斑疹熱、傷寒癥型沙門氏菌病(typhoid fever type salmonellosis)、伴有胃腸炎和結腸炎的沙門氏菌病、細菌性痢疾、桿菌性痢疾、膀胱炎、腦膜炎、敗血病、子宮內膜炎、中耳炎、鼻竇炎、梅毒、壞死性筋膜炎、鏈球菌性咽炎、猩紅熱、風濕熱、膿皰病、丹毒、產褥熱和霍亂。原生動物相關癥狀包括，例如瘧疾、昏睡病和弓形體病。真菌相關癥狀包括，例如曲霉病、芽生菌病、癬菌病、念珠菌病、球孢子菌病、隱球菌病、組織胞衆(zhòng)菌病、paracoccidiomycosis、孢子絲菌病和接合菌病。病毒相關癥狀包括，例如流行性感冒、黃熱病和艾滋病。在某些實施方式中，HPP或HPC的藥物組合物可通過多種途徑給藥于生物對象，包括，但不限于，口服途徑、腸道途徑、口腔途徑、鼻腔途徑、外用途徑、直腸途徑、陰道途徑、氣霧劑途徑、透粘膜途徑、上皮途徑、透皮途徑、經皮途徑、眼部途徑、肺部途徑、皮下途徑、和/或注射給藥途徑。在某些優(yōu)選的實施方式中，HPP或HPC可通過口服、透皮、外用、皮下和/或注射途徑給藥。與本發(fā)明的優(yōu)勢一致，且不旨在被任何特定機制限定，治療有效劑量的HPP或HPC可在癥狀位點局部以較低劑量給藥并獲得較高濃度。本發(fā)明的優(yōu)勢還包括，例如，避免系統(tǒng)給藥、減少副作用(如，注射疼痛、胃腸道或腎反應、或其他副作用)，以及由于HPP、HPC或活性物質高局部濃度帶來的可能的新治療方式。本發(fā)明的優(yōu)勢進一步包括，例如，HPP或HPC對生物對象的系統(tǒng)給藥可更快何更有效率地實現生物利用度、穿透難以跨越的生物屏障(如，血腦屏障和血奶屏障)，以及由于通過生物屏障所帶來的新治療方式。


圖Ial :通過Franz池(η = 5)中分離的人體皮膚組織的6_對苯氧乙酰氨基青霉素酸-2-二乙氨基乙酯鹽酸鹽(A)，丙烯硫甲基青霉素酸-2-二乙氨基乙酯鹽酸鹽(B)，
6-(2，6_二甲氧基苯甲酰胺)青霉素酸-2-二乙氨基乙酯鹽酸鹽(C)，6-(5-甲基-3-苯基_2_異惡唑啉-4-甲酰氨基)青霉素酸-2- 二乙氨基乙酯鹽酸鹽(D),6-[3-(鄰氯苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酰氨基]青霉素酸-2- 二乙氨基乙酯鹽酸鹽(E)，6-[3- (2，6- 二氯苯基)-5_甲基-4-異惡唑甲酰氨基]青霉素酸-2- 二乙氨基乙酯鹽酸鹽(F),青霉素
V(G)，青霉素O (H)，甲氧苯青霉素(I)，苯甲異噁唑青霉素(J)，鄰氯青霉素(K)，和雙氯青霉素(L)的累積總量。在每個例子中，載體溶液均為pH 7. 4的磷酸鹽緩沖溶液(O. 2M)。圖la2 :通過Franz池(η = 5)中分離的人體皮膚組織的6_[D(-)_a -乙酰氨基苯乙酰氨基]青霉素酸-2-二乙氨基乙酯鹽酸鹽(A)，D-a_[(咪唑烷-2-酮-I-基)甲酰氨基]芐青霉素-2-二乙氨基乙酯鹽酸鹽(B)，6R-[2-[3-(甲磺?；?-2-酮-I-咪唑烷甲酰氨基]-2-苯乙酰氨基]青霉素酸-2-二乙氨基乙酯鹽酸鹽(C)，6-D(-)-a-(4-乙基-2，3- 二酮-I-哌嗪甲酰氨基)-a -苯乙酰氨基青霉素酸-2- 二乙氨基乙酯鹽酸鹽⑶，
7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢烷酸-2-二乙氨基乙酯鹽酸鹽(E)，氨芐青霉素(F)，阿洛西林(G)，美洛西林(H)，哌拉西林(I)，和頭孢菌素(J)的累積總量。在每個例子中，載體溶液均為pH 7. 4的磷酸鹽緩沖溶液(O. 2M)。圖la3 :通過Franz池(η = 5)中分離的人體皮膚組織的7_[(輕苯乙?；?氨基]-3-[[(I-甲基-IH-四氮唑-5-基)硫]甲基]-8-酮-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯鹽酸鹽㈧，3-[[(氨基羰基)氧]甲基]-7-[[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-8-酮-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4. 2. O]辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯鹽酸鹽⑶，3_[[(氨基擬基)氧]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7_[ (2-噻吩基乙酰)氨基)]_5_硫雜-I-氮雜雙環(huán)-[4. 2. O]-辛-2-烯-2-羧酸2- 二乙氨基乙酯鹽酸鹽(C)，7-[[[2-(乙酰氨基甲基)苯基]乙?；鵠氨基]-3-[[[1-(乙氧基羰基甲基)-1Η-四氮唑-5-基]硫]甲基]-8-酮-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯鹽酸鹽(D)，7-[(乙酰氨基苯乙酰)氨基]-3-氯-8-酮-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4. 2. O]辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯鹽酸鹽(E),頭孢孟多(F),頭孢呋辛(G),頭孢西丁(H)，頭孢雷特(I)，和頭孢克洛(J)的累積總量。在每個例子中，載體溶液均為PH7. 4的磷酸鹽緩沖溶液(O. 2M)。圖la4 :通過Franz池(η = 5)中分離的人體皮膚組織的3_[(乙酰氧基)甲基]-7-[[(2-乙酰氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙酰基]氨基]-8-酮-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4. 2. O]辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯鹽酸鹽㈧，7-[[(2-乙酰氨基_4_噻唑基)(甲氧亞氨基)乙?；鵠氨基]-8-酮-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4. 2. O]辛-2-烯-2-羧酸-2- 二乙氨基乙酯鹽酸鹽(B)，7-[ [ [ [ (4-乙基-2，3- 二酮-I-哌嗪)羰基]氨基]-(4-乙酰氧基苯基)乙酰基]氨基]-3-[[(I-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-酮-5-硫雜_1_氮雜雙環(huán)[4. 2. O]辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯鹽酸鹽(C), 7-[2-(2-乙酰氨基-4-噻唑基)-2- ((Z)-甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-(甲氧基甲基)-8-酮-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4. 2. O]羊-2-烯-2-羧酸-2- 二乙氨基乙酯鹽酸鹽(D), 7-[2- (2-乙酸氨基-4-噻唑)-2-(( -乙氧羰基甲氧基)亞氨基]乙酰氨基]-3-(乙烯基)-8-酮-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4. 2. O]辛-2-烯-2-羧酸-2- 二乙氨基乙酯鹽酸鹽(E)，頭孢噻肟(F)，頭孢唑肟(G)，頭孢哌酮(H)，頭孢泊肟酯(I)，和頭孢克肟(J)的累積總量。載體溶液均為pH 7. 4的磷酸鹽緩沖溶液(O. 2M)。 圖Ib :[2S-(2a，3b，5a)]-3-甲基 _7_ 酮 _3_ (1H-1，2，3_三氮唑-I-基甲基)_4_硫代-I-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚烷-2-羧酸-4，4-二氧化鈉鹽(他唑巴坦，曲線F)，[2S-(2a，3b，5a)]-3-甲基-7-酮-3-(1H-1，2，3-三氮唑-I-基甲基)-4-硫代-I-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚烷-2-羧酸_4，4- 二氧化物I-哌啶乙酯鹽酸鹽(他唑巴-PEE，曲線A)，(2S，5R) -3，3- 二甲基-7-酮-4-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[3，2，O]庚烷-2-羧酸鈉-4，4-二氧化鈉(舒巴克坦，曲線G), (2S, 5R) -3, 3- 二甲基-7-酮-4-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚燒~2~羧酸鈉-4,4- 二氧化物N，N- 二乙氨基乙酯鹽酸鹽(舒巴克坦-DEE，曲線B)，2R- (2a，3Z，5a) -3- (2-羥乙烯基)-7-酮-4-氧雜-I-氮雜二環(huán)[3. 2. O]-庚烷-2-羧酸-(克拉維酸-曲線H)，2R- (2a，3Z，5a) -3- (2-羥乙烯基)-7-酮-4-氧雜-I-氮雜二環(huán)[3. 2. O]-庚烷-2-羧酸4-哌啶乙酯鹽酸鹽(克拉維酸-PEE，曲線C)，[(N-苯氧碳酰氨基)甲基]-膦酸單-(4-硝基苯基)酯鈉鹽(曲線I)，[ (N-苯氧碳酰氨基)甲基]-膦酸單-(4-硝基苯基)(N，N- 二乙氨基甲基)酯·鹽酸鹽(曲線D)，[(N-苯氧碳酰氨基)甲基]-膦酸單-(3-吡啶基)酯鈉鹽(曲線J)和[(N-苯氧碳酰氨基)甲基]-膦酸單-(3-吡啶基)-(1-哌啶乙基)酯.鹽酸鹽(曲線E)穿過Frannz池中人皮的累積總量(η = 5)。載體溶液是O. 2Μ pH值7. 4的磷酸緩沖溶液。圖Ic :曲線分別為4-氨基苯磺酰胺(對胺苯磺酰胺，E)，4-(4_ 二甲氨基丁酰基)-4-氨基苯磺酰胺.鹽酸鹽(DMAB-對胺苯磺酰胺、A)，6-酮-3- (2- [4- (N-吡啶_2_yl氨磺?；?苯基]亞聯氨基)環(huán)己-1，4-二烯羧酸，6-酮-3-(2-[4-(N-吡啶-2-yl氨磺酰基)苯基]亞聯氨基)環(huán)己-I，4-二烯羧酸(柳氮磺胺吡啶，F)，6-酮-3-(2-[4-(N-吡啶-2-yl氨磺酰基)苯基]亞聯氨基)環(huán)己-I，4-二烯羧酸N，N-二乙氨基丙酯·鹽酸鹽(柳氮磺胺吡啶_DEPE、B)，I-環(huán)丙基-6-氟-1，4- 二氫-4-酮-7 (I-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(環(huán)丙沙星、G)、I-環(huán)丙基-6-氟-I，4- 二氫-4-酮-7 (I-哌嗪基)-3-喹啉羧酸鹽丁酯.鹽酸鹽(環(huán)丙沙星-BE，C)，I-乙基-I，4-二氫-7-甲基-4-酮-I，8-萘啶-3-羧酸(萘啶酸，H)，I-乙基-I，4- 二氫-7-甲基-4-酮-I，8-萘啶-3-羧酸N，N- 二乙氨基乙酯鹽酸鹽(萘啶酸-DEE、D)穿過Frannz池中人皮的累積總量(η = 5)。載體溶液是pH值7. 40. 2M磷酸緩沖溶液。具體說明書I.高穿誘件的前藥(high penetration Pro drug, HPP)或高穿誘件的組合物(highpenetration composition, HPC)的結構本發(fā)明的一方面涉及高穿透性的前藥(high penet ration prodrug, HPP)或高穿透性的組合物(high penetration composition,HPC)?！案叽┩感缘那八帯被颉癏PP”或“高穿透性的組合物”或“HPC”在本發(fā)明中是指某組合物，其含有通過連接物(linker)共價連接的功能單元和轉運單元。HPP或HPC的功能單元含有母藥的一部分(moiety),該功能單元具有以下性質1)將母藥或HPP/HPC傳遞入生物對象和/或將母藥轉運跨過某生物屏障是被期望的；2)HPP/HPC可穿透或跨過生物屏障；以及3)HPP/HPC可被剪切從而使母藥的部分轉化為母藥或母藥的代謝物。在某些實施方式中，功能單元可以是親水性的、親脂性的、或雙性的(即既親水又親脂)。功能單元的親脂性部分可以是固有的，或通過將功能單元的一個或多個親水性部分轉化為親脂性部分而獲得。例如，功能單元的親脂性部分可通過將功能單元的一個或多個親水性基團通過有機合成轉化為親脂性基團。親水性基團的實例包括，但不限于，羧基、羥基、硫醇、氨基、磷酸鹽/膦酸酯、胍基和羰基。通過修飾這些親水性基團生成的親脂性部分包括，但不限于，醚、硫醚、酯、硫酯、碳酸鹽、氨基甲酸鹽、酰胺、磷酸酯和或肟。在某些實施方式中，功能單元可通過乙酰化或?；瘜崿F親脂性。在某些實施方式中，功能單元可通過酯化實現親脂性。在某些實施方式中，HPP或HPC的母藥可選自一組由抗微生物劑或抗微生物劑相關化合物組成的集合?？刮⑸飫┗蚩刮⑸飫┫嚓P化合物的一部分可以被進一步根據前述方法轉化為親脂性部分。抗微生物劑是可以殺死或抑制細菌、真菌、或原生動物等微生物生長的物質，其也可破壞或抑制病毒生長?？刮⑸飫┌ǖ闹饕姆N類有，例如，可治療細菌相關癥狀的抗生素、可治療病毒相關癥狀的抗病毒藥物，可治療真菌相關癥狀的抗真菌藥物以及可治療寄生蟲相關癥狀的抗寄生蟲藥物?？刮⑸飫┫嚓P化合物是含有抗微生物劑結構、抗微生物劑代謝物結構、或可被代謝成抗微生物劑或抗微生物劑代謝物的治療物質結構的化合物?？刮⑸飫┫嚓P化合物進一步包括抗微生物劑的類似物或模擬物(mimic)、或抗微生物劑代謝物的類似物或模擬物，或者是某治療物質，該治療物質可在HPP或HPC穿透一層或多層生物屏障后代謝成抗微生物劑或抗微生物劑代謝物的類似物或模擬物?？刮⑸飫┑膶嵗?，例如，可治療細菌相關癥狀的抗生素、可治療病毒相關癥狀的抗病毒藥物，可治療真菌相關癥狀的抗真菌藥物以及可治療原生動物相關癥狀的抗原生動物藥物?？股氐膶嵗?，但不限于，內酰胺類抗生素、磺胺類和喹諾酮類抗生素。β_內酰胺類抗生素在本領域公知，并在多種癥狀中使用。在本發(fā)明中，β_內酰胺類抗生素是指含有內酰胺核的化合物。內酰胺類抗生素的實例包括，但不限于，青霉素衍生物、頭孢菌素、青霉烯類抗生素、單環(huán)β-內酰胺類、碳青霉烯類、β-內酰胺酶抑制劑、以及其組合。青霉素衍生物的實例包括，但不限于，氨基類青霉素(如阿莫西林、氨比西林和依匹西林)、羧基類青霉素(如羧芐青霉素、替卡西林和替莫西林)、脲基類青霉素(如阿洛西林、哌拉西林和美洛西林)、美西林、磺芐西林、芐星青霉素、青霉素G(芐青霉素)、青霉素V(苯氧甲基青霉素)、青霉素O(allylmercaptomethylpenicillinic)、普魯卡因青霉素、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林、匹氨西林、縮酮氨芐青霉素、巴氨西林0^(^!^1(^11111)、美坦西林、酞氨芐西林、復方阿莫西林(阿莫西林+克拉維酸)和哌拉西林。頭孢菌素類抗生素的實例包括但不限于頭孢氨芐、頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢克洛、頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢雷特、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢泊肟酯、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢哌酮、頭孢唑肟、頭孢克肟和頭孢匹羅。青霉烯類抗生素的實例包括但不限于法羅培南。單酰胺環(huán)類抗生素的實例包括但不限于氨曲南和替吉莫南。碳青霉烯類抗生素的實例包括但不限于比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美羅培南和帕尼培南。β內酰胺酶抑制劑的實例包括但不限于三唑巴坦([2S_(2a，3β，5α )]-3_甲基-7-酮-3- (1Η-1,2,3-三氮唑-I-基甲基)-4-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[3. 2. O]庚烷-2-羧酸-4，4 二氧化鈉鹽)、舒巴坦(2S，5R) -3，3- 二甲基-7-酮-4-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[3. 2. O]庚烷-2-羧酸_4，4 二氧化鈉和克拉維酸((2R，5R，Z)-3-(2-羥基亞乙基)-7-酮-4-氧 雜-I-氮雜雙環(huán)[3. 2. O]庚烷-2-羧酸)。其他抗生素的實例包括但不限于[(N-芐氧羰基氨基)甲基]-磷酸-(4-硝基苯基)酯鈉鹽、[(N-芐氧羰基氨基)甲基]-磷酸-(3-吡啶基)酯鈉鹽、磺胺、(4-氨基苯磺酰胺)、柳氮磺吡啶(6-酮-3- (2-[4- (N-嘧啶-2-基氨磺?；?苯基]亞聯氨基)環(huán)辛-I，4- 二烯羧酸)、I-環(huán)丙基-6-氟-4-酮-7-哌嗪-Ι-yl-喹啉-3-羧酸和萘啶酸(I-乙基-7-甲基-4-酮-[I，8]萘啶-3-羧酸)?；前奉惪股氐膶嵗ǖ幌抻诨前范谆愢奏?，磺胺、磺胺嘧啶、磺胺異惡唑、磺胺甲惡唑、磺胺間二甲氧嘧啶、磺胺甲氧噠嗪、磺胺醋酰、磺胺多辛、乙酰唑胺、布美他尼、氯噻酮、克羅帕米、呋塞米、氫氯噻嗪、吲達帕胺、美夫西特、美托拉宗、希帕胺、雙氯非那胺、杜塞酰胺、乙酰唑胺、依索唑胺、舒噻美、唑尼沙胺、磺胺米隆、塞來昔布、地瑞拉韋、丙磺舒、柳氮磺胺毗啶和舒馬普坦。喹諾酮類抗生素的實例包括但不限于西諾沙星、氟甲喹、萘啶酮酸、噁喹酸、吡咯酸、吡哌酸、羅索沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氟羅沙星、洛美沙星、那氟沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、蘆氟沙星、巴洛沙星、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、帕珠沙星、司帕沙星、替馬沙星、妥舒沙星、克林沙星、吉米沙星、西他沙星、曲伐沙星、普盧利沙星、加雷沙星、依辛諾氟沙星(ecinofloxacin)、德拉氟沙星(delafIoxacin)和萘唳酸?？共《绢愃幬锏膶嵗ǖ幌抻诶Ｆ健⒃敲醉f和奧塞米韋。抗真菌類藥物的實例包括但不限于多烯類抗真菌類藥物(如游霉素、鏈霉素、菲律賓菌素、制霉菌素、兩性霉素B、坎底辛)、咪唑類抗真菌類藥物(如咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、聯苯芐唑、布康唑、芬替康唑、異康唑、奧昔康唑、絲他康唑、硫康唑、和噻康唑)、三唑類抗真菌類藥物(如氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、和特康唑)、噻唑類抗真菌類藥物(如阿巴芬凈)、丙烯胺類抗真菌類藥物(如特比萘芬、阿莫羅芬、萘替芬和布替萘芬)、棘球白素類(如阿尼芬凈、卡泊芬凈和米卡芬凈)及其它抗真菌類藥物例如苯甲酸、環(huán)吡酮、托萘酯、十一碳烯酸、氟胞嘧啶、灰黃霉素和鹵普羅近。抗原生動物類藥物的實例包括但不限于依洛尼塞(elornithine)、呋喃唑酮、美拉胂醇、甲硝唑、奧硝唑、硫酸巴龍霉素、潘他米丁、乙嘧啶和替硝唑。在某些實施方式中，抗微生物劑或抗微生物劑相關化合物的HPP的功能單元包含帶有結構式F-I的結構
權利要求
1.ー種抗微生物劑或抗微生物劑相關化合物的高穿透性的組合物，其含有 a)一功能單元； b)一連接物； c)一轉運單元； 其中所述功能単元通過所述連接物共價連接于所述轉運單元； 其中所述功能単元含有ー抗微生物劑或抗微生物劑相關化合物的部分； 其中所述轉運単元含有一可質子化的氨基團；以及 其中所述連接物含有一化學鍵，所述化學鍵可在高穿透性組合物跨過生物屏障后被剪切。
2.如權利要求I所述的高穿透性組合物，其中所述化學鍵選自由以下成分組成的組共價化學鍵、醚鍵、硫醚鍵、酰胺鍵、酯鍵、硫酯鍵、碳酸鍵、氨基甲酯鍵、磷酸酯鍵或肟鍵。
3.如權利要求I所述的高穿透性組合物，其中可剪切的鍵被剪切后，所述抗微生物劑或抗微生物劑相關化合物的部分轉化為所述抗微生物劑或抗微生物劑相關化合物。
4.如權利要求I所述的高穿透性組合物，其中所述功能単元含有所述抗微生物劑或抗微生物劑相關化合物的部分的親脂性衍生物。
5.如權利要求4所述的高穿透性組合物，其中所述親脂性衍生物選自由以下成分組成的組碳酸酯、酷、酰胺、氨基甲酸酷、N-mannich堿、醚、硫醚、硫酯、磷酸酷、肟和亞胺。
6.如權利要求I所述的高穿透性組合物，其中抗微生物劑或抗微生物劑相關化合物選自由以下成分組成的組抗微生物劑、抗微生物劑代謝物、以及可被代謝成抗微生物劑或抗微生物劑代謝物的治療物質，以及其類似物。
7.如權利要求I所述的高穿透性組合物，其中可質子化的氨基團選自由以下成分組成的組取代和未取代的ー級氨基團、取代和未取代的ニ級氨基團、以及取代和未取代的三級氨基團。
8.如權利要求I所述的高穿透性組合物，其中可質子化的氨基團選自由以下成分組成的組結構式Wa、結構式W-1、結構式W-2、結構式W-3、結構式W-4、結構式W-5、結構式W-6、結構式W-7、結構式W-8、結構式W-9、結構式W-10、結構式W-II、結構式W-12、結構式W-13、結構式W-14、結構式W-15、結構式W-16、結構式W-17和結構式W-18，包括其立體異構體及其藥學上可接受的鹽； HA選自由以下基團組成的集合無、HCl，HBr，HI，硝酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、亞磷酸、瞵酸、異煙酸、乳酸、水楊酸、檸檬酸、酒石酸，泛酸，酸式酒石酸，抗壞血酸，琥珀酸，馬來酸，龍膽根素酸(gentisinic acid),延胡索酸,葡萄糖酸,葡萄糖醒酸(glucaronic acid),糖酸，甲酸，安息香酸，谷氨酸，甲基磺酸，こ基磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸和雙羥萘酸； R選自由以下基團組成的集合無、CH2COOR6、取代和未取代的烴基、取代和未取代的環(huán)烴基、取代和未取代的雜環(huán)烴基、取代和未取代的烴氧基、取代和未取代的多氟烴基、取代和未取代的鹵代烴基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的雜芳基、其中R中的任何CH2可被O、S、P、NR6或任何其他藥用可接受的基團替代。
R1-R3可分別獨立地選自由以下基團組成的集合H、取代和未取代的烴基、取代和未取代的環(huán)烴基、取代和未取代的雜環(huán)烴基、取代和未取代的烴氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的雜芳基；R5 選自由以下基團組成的集合H、-CONH2, CH2CH2OR6, CH2CH2N (CH3) 2、CH2CH2N (CH2CH3) 2、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烴基、取代和未取代的環(huán)烴基、取代和未取代的雜環(huán)烴基、取代和未取代的烴氧基、取代和未取代的環(huán)烴氧基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的烴羰基、取代和未取代的烴氨基、-C ( = 0)-W、L1-L4-L2-W和W ； R6、R36和R46可分別獨立地選自由以下基團組成的集合H、F、Cl、Br、I、Na+、K+、C( = 0)R5、2-酮-I-咪唑烷基、苯基、5-茚滿基、2，3-ニ氫-IH-茚-5-基、4-羥基-1，5-萘啶-3-基、取代和未取代的烴基、取代和未取代的環(huán)烴基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的烴氧基、取代和未取代的環(huán)烴氧基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、-COW、L1-L4-L2-W和W ； R6選自由以下基團組成的集合ボぷズ丨ぷ^し似+^^⑶もッ-酮-ト咪唑烷基ヽ苯基、5-茚滿基、2，3- ニ氫-IH-茚-5-基、4-羥基-1，5-萘啶-3-基、取代和未取代的烴基、取代和未取代的環(huán)烴基、取代和未取代的雜環(huán)烴基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的烴氧基、取代和未取代的環(huán)烴氧基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、-C ( = 0) -W、L1-L4-L2-W 和 W ； R11-I6分別獨立選自由以下基團組成的集合無、H、CH2COOR11、取代和未取代的烴基、取代和未取代的環(huán)烴基、取代和未取代的雜環(huán)烴基、取代和未取代的烴氧基、取代和未取代的多氟烴基、取代和未取代的鹵代烴基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的雜芳基； L1 選自由以下基團組成的集合無、0、S、-O-L3-、-S-L3-、-N(L3)-、-N(L3)-CH2-O、-N(L3)_CH2_N(L5)_、_0_CH2_0_、_0_CH (L3) _0、和-S-CH(L3) _0_ ； L2 選自由以下基團組成的集合無、O、S、-CKL3-、-S-L3-、-N (L3) -、-N (L3) -CH2-0、-N (L3)_CH2_N (L5) _、_0_CH2_0_、_0_CH (L3) _0、_S_CH (L3) _0_ ^ _0_L3_ ^ _0_L3_ ^ _N_L3_ ^ -S-L3- ^ _N (L3) -L5-和L3;
9.具有如下化學結構的高穿透性組合物
10.權力要求9的高穿透性組合物，其含有選自以下的結構結構式P-ι、結構式P-2、結構式P-3、結構式P-4、結構式P-5、結構式P-6、結構式P-7、結構式P_8、結構式P_9、結構式P-10、結構式P-11、結構式P-12、結構式P-13、結構式P-14、結構式P-15、結構式P-16、結構式P-17、結構式P-18、結構式P-19、結構式P-20、結構式P-21、結構式P-22、結構式P-23、結構式P-24、結構式P-25、結構式P-26、結構式P-27、結構式P-28、結構式P-29、結構式P-30、結構式P-31、結構式P-32、結構式P-33、結構式P-34、結構式P-35、結構式P-36、結構式P-37、結構式P-38、結構式P-39、結構式P-40、結構式P-41、結構式P-42、結構式P-43、結構式P-44、結構式P-45、結構式P-46、結構式P-47、結構式P-48、結構式P-49、結構式P-50、結構式P-51、結構式P-52、結構式P-53、結構式P-54、結構式P-55、結構式P-56、結構式P-57、結構式P-58、結構式P-59、結構式P-60、結構式P-61、結構式P-62、結構式P-63、結構式P-64、結構式P-65、結構式P-66、結構式P-67、結構式P-68、結構式P-69、結構式P-70、結構式P-71、結構式P-72、結構式P-73、結構式P_74、結構式P_75、結構式P_76、結構式P-77、結構式P-78、結構式P-79、結構式P-80、結構式P-81、結構式P-82、結構式P-83、結構式P-84、結構式P-85、結構式P-86、結構式1_1、結構式1_2、結構式1_3、結構式1_4、結構式1-5、結構式1-6、結構式1-7、結構式1-8、結構式1-9、結構式1_10、結構式1_11、結構式1-12、結構式1-13、結構式1-14、結構式1-15、結構式1_16、結構式1_17、結構式1_18、結構式1-19、結構式1-20、結構式1-21、結構式1-22、結構式1_23、結構式1_24、結構式1_25、結構式1-26、結構式1-27、結構式1-28、結構式1_29、結構式1_30、結構式1_31、結構式1_32、結構式1-33、結構式S-1、結構式S-2、結構式S-3、結構式S-4、結構式S-5、結構式S-6、結構式S-7、結構式S-8、結構式S-9、結構式S-10、結構式S-II、結構式S-12、結構式S-13、結構式S-14、結構式S-15、結構式S-16、結構式S-17、結構式S-18、結構式S-19、結構式S-20、結構式T-I、結構式T-2、結構式T-3、結構式T-4、結構式T-5、結構式T-6、結構式T-7、結構式1'-8、結構式1'-9、結構式1'-10、結構式1'-11、結構式1'-12、結構式1'-13、結構式1'-14、結構式T-15、和結構式T-16，包括其立體異構體和藥用可接受鹽類，其中； !Tl，Π j Ri，1^2，尺5，尺35，尺6，R36，R46，R7，尺8，R38，T，W，X，Xi，X4 X5，X35，乂6，乂36，乂46，X7，Yl，丫2，丫31，Y32，Y3, Y4, z，AA, HA, R，Rs，和 R11-R16 與權利要求 8 和 9 定義一樣。
11.一種藥物組合物，含有如權利要求9所述的高穿透性組合物以及藥用可接受的載體。
12.如權利要求11所述的藥物組合物，其中所述藥用可接受載體為極性的。
13.如權利要求11所述的藥物組合物，其中所述藥用可接受載體選自由以下組分組成的組醇、酮、酯、水、以及水相溶液。
14.一種穿透生物屏障的方法，包括向生物屏障給藥如權利要求11所述的藥物組合物。
15.一種為某期望性質篩選抗微生物劑或抗微生物劑相關化合物的HPP的方法，包括以下步驟 1)將一測試功能單元通過一連接物共價連接至一轉運單元形成一測試組合物(或將一功能單元通過一連接物共價連接至一測試轉運單元，或將一功能單元通過一測試連接物共價連接至一轉運單元)； 2)將該測試組合物給藥于一生物系統(tǒng)；以及 3)確定該測試組合物是否具有期望的性質或特點。
16.如權利要求15所述的方法，其中所述期望性質選自由以下組分組成的組 1)所述測試組合物穿透所述生物屏障的能力； 2)所述測試組合物轉化為母藥或活性治療物質的能力； 3)所述測試組合物的穿透速度； 4)所述測試組合物的效率；和 5)所述測試組合物的效果。
17.—種在生物對象中診斷某癥狀的方法，包括以下步驟 1)將權利要求9中所述的任一組合物給藥于所述生物對象； 2)檢測在該生物對象中所述組合物的存在、位置或含量；以及 3)檢測在所述生物對象中的癥狀。
18.如權利要求17所述的方法，其中所述組合物帶有標記。
19.一種在生物對象中診斷某癥狀的方法，包括以下步驟 1)將權利要求11中所述的任一組合物給藥于所述生物對象； 2)檢測在該生物對象中所述組合物的存在、位置或含量；以及 3)檢測在所述生物對象中的癥狀。
20.如權利要求19所述的方法，其中所述組合物帶有標記。
21.一種在生物對象中治療某癥狀的方法，包括向所述生物對象給藥如權利要求9所述的高穿透性組合物或如權利要求11所述的藥物組合物。
22.如權利要求21所述的方法，其中所述癥狀選自由疼痛、受傷和微生物相關癥狀組成的集合。
23.如權利要求22所述的方法，其中微生物相關的癥狀選自由細菌相關癥狀、原生動物相關癥狀、真菌相關癥狀和病毒引起的癥狀組成的集合。
24.如權利要求23所述的方法，其中所述細菌相關癥狀選自以下癥狀組成的集合細菌相關的癥狀包括，例如，感染(如呼吸道感染、上呼吸道感染、尿路感染、醫(yī)院感染、假單胞菌感染、凝固酶陽性葡萄球菌感染(如皮膚感染、中毒癥，急性感染性心內膜炎、敗血病、壞死性肺炎)，植入假體后感染、伴有敗血病和肺炎的機會感染)，瘟疫(如淋巴腺鼠疫和肺炎型鼠疫)，炭疽(如皮膚炭疽、肺炭疽和胃腸炭疽)，萊姆病、布魯氏菌病、百日咳、急性腸炎、呼吸道感染、鸚鵡熱、非淋菌性尿道炎、沙眼、新生兒包涵體性結膜炎、性病淋巴肉芽腫、假膜性結腸炎、氣性壞疽、食物中毒、厭氧菌性蜂窩織炎、白喉、痢疾、新生兒腦膜炎、出血性結腸炎、溶血性尿毒癥綜合征、兔熱病、肺炎、支氣管炎、胃潰瘍、軍團病、龐提亞克熱、鉤端螺旋體病、李氏桿菌病、麻風病、結核病、支原體肺炎、淋病、新生兒眼炎、膿毒性關節(jié)炎、相繼爆發(fā)流行性腦膜炎球菌病、華-弗二氏綜合征(急性暴發(fā)性腦膜炎球菌菌血癥)、落肌山斑疫熱、傷寒癥型沙門氏菌病(typhoid fever type salmonellosis)、伴有胃腸炎和結腸炎的沙門氏菌病、細菌性痢疾/桿菌性痢疾、膀胱炎、腦膜炎和敗血病、子宮內膜炎、中耳炎、鼻竇炎、梅毒、壞死性筋膜炎、鏈球菌性咽炎、猩紅熱、風濕熱、膿皰病、丹毒、產褥熱和霍亂。
25.如權利要求24所述的方法，其中所述感染癥狀選自由以下癥狀組成的集合某一器官的感染其中該器官選自肝、肺、胃、腦、腎、心臟、耳、眼、鼻、嘴、舌、結腸、胰腺、膽囊、十二指腸、直腸胃(rectum stomach)、結直腸、腸、靜脈、呼吸系統(tǒng)、脈管、肛門直腸、呼吸道感染、上呼吸道、尿路、醫(yī)院感染、假單胞菌感染、凝固酶陽性葡萄球菌感染、皮膚感染、中毒癥、急性感染性心內膜炎、敗血病、壞死性肺炎、植入假體后感染、和伴有敗血病和肺炎的機會感染。
26.如權利要求23所述的方法，其中所述原生動物相關癥狀選自由以下癥狀組成的集合痢疾、昏睡并和弓形體病。
27.如權利要求23所述的方法，其中真菌相關癥狀選自由以下癥狀組成的集合曲霉病、芽生菌病、癬菌病、念珠菌病、球孢子菌病、隱球菌病、組織胞漿菌病、paracoccidiomycosis、抱子絲菌病和接合菌病。
28.如權利要求23所述的方法，其中病毒相關癥狀選自由以下癥狀組成的集合流行性感冒、黃熱病和艾滋病。
全文摘要
在此提供了抗微生物劑和抗微生物劑相關化合物的具有高穿透性的組合物(high penetration compositions，HPC)或具有高穿透性的前藥(high penetration prodrugs，HPP)。HPC/HPP穿透生物屏障后可被轉化成母藥或藥物代謝物，從而提供治療。此外，該HPC/HPP可到達母藥不能到達的區(qū)域，或者可在靶向作用區(qū)域達到足夠高的濃度，從而提供一種全新的治療方式。
文檔編號A61P31/00GK102803211SQ201080035539
公開日2012年11月28日 申請日期2010年6月10日 優(yōu)先權日2009年6月10日
發(fā)明者于崇曦, 徐麗娜, 陳玉華, 嚴彬冰, 涂仕前 申請人:上海泰飛爾生化技術有限公司, 于崇曦