專利名稱：5’-甲硫腺苷的神經(jīng)保護(hù)特性的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明適用神經(jīng)、精神疾病以及老化的治療劑領(lǐng)域。具體地，其涉及小分子5’甲硫腺苷的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。
背景技術(shù)：
老化、神經(jīng)和精神疾病引起神經(jīng)細(xì)胞的死亡和損傷。常見和相關(guān)的對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷主要包括神經(jīng)變性、缺血、炎癥、免疫應(yīng)答、創(chuàng)傷和癌癥。因?yàn)檫@些疾病，神經(jīng)細(xì)胞在數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)死亡，或者以受損狀態(tài)從這種最初的損傷中存活下來(lái)，所述受損狀態(tài)引發(fā)神經(jīng)變性，最終同樣導(dǎo)致細(xì)胞死亡。考慮到神經(jīng)系統(tǒng)在基本運(yùn)動(dòng)技能和感覺(jué)方面的重要性，人們有興趣尋找保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的治療性方法。神經(jīng)保護(hù)旨在防護(hù)、恢復(fù)、治愈或再生神經(jīng)系統(tǒng)及其細(xì)胞、結(jié)構(gòu)和功能(Vajda et al.2002,J Clin Neurosci 9 :4_8)。神經(jīng)保護(hù)的一個(gè)目標(biāo)是防止或最小化對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的初始損傷效應(yīng)，或者防止或最小化引起軸突、神經(jīng)元、突觸和樹突損傷的內(nèi)源和外源毒性過(guò)程的后果。治療策略一般基于單個(gè)被提出的損傷因子的調(diào)節(jié)。盡管這樣的治療在高度受限的動(dòng)物模型中顯示是有利的，但它們不大可能在更復(fù)雜的人類疾病中被證明有效，所述人類疾病涉及在遺傳上不同的人群中更多變的損傷嚴(yán)重性(Faden and Stoica 2007, Arch Neurol. ；64 :794-800)。重要的是，由于推測(cè)的神經(jīng)元死亡機(jī)制都是復(fù)雜而多變的，例如氧化應(yīng)激、線粒體機(jī)能障礙、蛋白質(zhì)聚集、凋亡和炎癥(Youdim et al. 2005,TIPS 26 :27-35), 因此需要對(duì)多種損傷機(jī)制具有多潛力效應(yīng)的單個(gè)化合物。目前研究的一些神經(jīng)保護(hù)藥物包括以下幾類抗炎劑、N-甲基D-天冬氨酸 (NMDA)拮抗劑、α-氨基-3-羥基-5-甲基_4_異噁唑丙酸(AMPA)拮抗劑、地塞比諾 (dexanabinol)、鈉通道阻斷劑、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、生長(zhǎng)因子、糖皮質(zhì)激素、咖啡醇(caffeinol)、阿片樣物質(zhì)拮抗劑、凋亡抑制劑、自由基捕獲劑/清除劑、紅細(xì)胞生成素、 鈣通道阻斷劑、硫酸鎂、抑制素。這些藥劑限制次級(jí)生物化學(xué)損傷和細(xì)胞死亡的能力已在多種中風(fēng)、頭部損傷和脊髓損傷的動(dòng)物模型中很好地確定，但是這樣的神經(jīng)保護(hù)治療策略在人類損傷中的結(jié)果令人失望(Faden and Stoica 2007，Arch Neurol. ；64 :794-800)。因此，一直需要提供具有神經(jīng)保護(hù)特性的藥物，其優(yōu)選地具有多潛力效應(yīng)。5’ -甲硫腺苷(MTA)是在多胺精胺和亞精胺的合成過(guò)程中由S-腺苷甲硫氨酸 (SAM)產(chǎn)生的親脂含硫腺嘌呤核苷。MTA由于其較小的體積和親水特性，是一種適于口服制劑的藥物。MTA被描述為通過(guò)以下機(jī)制具有免疫調(diào)節(jié)活性抑制促炎基因和細(xì)胞因子(干擾素-Y、腫瘤壞死因子-α和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶)的產(chǎn)生并增加抗炎細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素-10)的產(chǎn)生；并且逆轉(zhuǎn)腦自身免疫疾?。粡亩砻鲗?duì)多發(fā)性硬化和其他自身免疫疾病有益(Moreno et al.Diss. Abstr. Int.，C 2007，68 (1)，111 ；Ann Neurol 2006 ；60 :323-334)。 在這方面，W02006097547公開了 MTA用于預(yù)防和/或治療自身免疫疾病，例如多發(fā)性硬化 (MS)，以及用于預(yù)防和/或治療移植排斥。此外，US 4，454，122 (Bioresearch S. r. 1.)公開了 MTA用作抗炎、退燒和鎮(zhèn)痛化合物。^t Kang φ (Zhongguo Shenjing Kexue Zazhi 1999,15(4),289-296 ；Yike Daxue Xuebao 1999，26 (5)，318-320)的兩個(gè)研究中，已經(jīng)提出MTA能夠部分地抑制反應(yīng)性星形細(xì)胞增多(astrogliosi^astrocytosis)。星形細(xì)胞增多是星形細(xì)胞由于鄰近神經(jīng)元的破壞 (一般是由于血糖過(guò)低或氧缺乏(組織缺氧))而發(fā)生的數(shù)目異常地增多。星形細(xì)胞增多是肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)中的重要病理表現(xiàn)。EP 526866 (Bioresearch S. p. A.)公開了腺苷化合物適于用于治療多種缺血病癥，例如腦或心肌缺血的病癥，或者用于任何類型的器官或組織的缺血。在Avila 等(Int J Biochem Cell Biol. 2004 ；36(11) :2125-30)的綜述中，作者提出MTA能夠以很多方式影響細(xì)胞過(guò)程，影響細(xì)胞的多種關(guān)鍵應(yīng)答，包括調(diào)節(jié)基因表達(dá)、增殖、分化和凋亡?？紤]到在肝臟損傷和癌癥中的一些現(xiàn)象，他們提出MTA的治療潛力。在全力探索MTA的神經(jīng)保護(hù)潛力中，發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)MTA確實(shí)可有效保護(hù)缺乏氧和葡萄糖的大腦皮質(zhì)中的星形細(xì)胞和神經(jīng)元；有效保護(hù)海馬角(Cornu Ammonis) (CAl) 海馬神經(jīng)元在全腦缺血(glcAal ischemia)后不死亡；有效保護(hù)少突膠質(zhì)細(xì)胞免于缺血后的興奮性神經(jīng)毒性和視神經(jīng)組織損傷；有效保護(hù)遭受興奮性神經(jīng)毒性影響的混合的神經(jīng)膠質(zhì)-神經(jīng)元培養(yǎng)物；有效減少營(yíng)養(yǎng)不良軸突的數(shù)目并且有效防止髓磷脂和軸突損失。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及MTA、其可藥用鹽和/或前藥作為活性成分在制備用于預(yù)防或治療神經(jīng)細(xì)胞死亡或損傷的藥物中的用途。換言之，本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療神經(jīng)細(xì)胞死亡或損傷的MTA、其可藥用鹽和/或前藥。類似地，本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療神經(jīng)細(xì)胞死亡或損傷的方法，包括將有效量的MTA、其可藥用鹽和/或前藥給予有需要的受試者。本發(fā)明還涉及MTA、其可藥用鹽和/或前藥作為活性成分在制備神經(jīng)保護(hù)藥物中的用途。換言之，本發(fā)明還涉及用作神經(jīng)保護(hù)藥物的MTA、其可藥用鹽和/或前藥。類似地， 本發(fā)明涉及神經(jīng)保護(hù)方法，包括將有效量的MTA、其可藥用鹽和/或前藥給予有需要的受試者ο本發(fā)明還涉及MTA、其可藥用鹽和/或前藥作為活性成分在制備用于神經(jīng)細(xì)胞再生的藥物中的用途。換言之，本發(fā)明還涉及用于神經(jīng)細(xì)胞再生的MTA、其可藥用鹽和/或前藥。類似地，本發(fā)明還涉及神經(jīng)細(xì)胞再生的方法，包括將有效量的MTA或其一種可藥用鹽和 /或前藥給予有需要的受試者。本發(fā)明還涉及MTA、其可藥用鹽和/或前藥作為活性成分在制備用于預(yù)防或治療神經(jīng)或精神疾病的藥物中的用途。換言之，本發(fā)明還涉及用于預(yù)防或治療神經(jīng)或精神疾病的MTA、其可藥用鹽和/或前藥。類似地，本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療神經(jīng)或精神疾病的方法， 包括將有效量的MTA、其可藥用鹽和/或前藥給予有需要的受試者。


圖1 :MTA在來(lái)自大腦皮質(zhì)的神經(jīng)元和星形細(xì)胞的混合培養(yǎng)物中的毒性譜。MTA毒性譜顯示所述化合物在來(lái)自大腦皮質(zhì)的神經(jīng)元和星形細(xì)胞的混合培養(yǎng)物中在測(cè)試的濃度下是無(wú)害的。(左)使用鈣素-AM的活力測(cè)定。(右)乳酸脫氫酶(LDH)釋放測(cè)定。在兩種情況下，MTA在測(cè)定濃度下對(duì)神經(jīng)元-星形細(xì)胞共培養(yǎng)物都是無(wú)毒的。圖2 =MTA防止從大腦皮質(zhì)得到的神經(jīng)元和星形細(xì)胞的混合培養(yǎng)物中的模擬缺血。 在從大腦皮質(zhì)得到的神經(jīng)元和星形細(xì)胞的混合培養(yǎng)物中的氧-葡萄糖剝奪(OGD)-誘導(dǎo)的損傷和MTA的保護(hù)作用。使用20或50 μ M碘乙酸(iodoacetate，IAA)(分別為左圖和右圖) 測(cè)試兩種缺血條件。在兩種條件下，MTA都是高度保護(hù)性的。為了比較，還測(cè)試了 OR)-氨基-5-磷戊酸((2R) -amino-5-phosphonovaleric acid, APV)，一種 NMDA 受體拮抗劑。10 μ M 的 MTA 比 APV (50 μ Μ)保護(hù)性更強(qiáng)。* 或 #ρ < 0. 05 ；** 或 ##ρ < 0. 01。圖3 局灶缺血后用MTA治療大鼠。MTA不能防止中腦動(dòng)脈(MCAO)梗塞90分鐘后的大腦組織損傷。在缺血發(fā)作30分鐘時(shí)開始用MTA治療(腹膜內(nèi)注射，每天兩次)。再灌注第3天處死大鼠，切片并用氯化2，3，5-三苯基-2Η-四唑(TTC)染色以觀察受損區(qū)域。 數(shù)值表示所述受損區(qū)域平均值士平均值標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。圖4 全腦缺血后用MTA治療大鼠。MTA防止CAl海馬神經(jīng)元在10分鐘全腦缺血后的細(xì)胞死亡。在缺血后30分鐘用MTA治療(腹膜內(nèi)注射，每天兩次)。再灌注第7天處死小鼠，切片并用Fluoro-jade染色以觀察垂死細(xì)胞。數(shù)值表示以任意單位(AU)表示的熒光平均值士 SEM，P < 0. 01。圖5 :MTA在少突膠質(zhì)細(xì)胞中的毒性譜和防止興奮性神經(jīng)毒性損傷。MTA在培養(yǎng)的來(lái)自視神經(jīng)的少突膠質(zhì)細(xì)胞中的毒性譜(A)。(B)MTA防止少突膠質(zhì)細(xì)胞受AMPA(10 μ M)引起的低強(qiáng)度興奮性神經(jīng)毒性損傷。但是，它不能防止少突膠質(zhì)細(xì)胞在高AMPA劑量(100 μ Μ) 下的死亡。圖6 =MTA防止視神經(jīng)中的模擬缺血。AMPA/紅藻氨酸和NMDA受體拮抗劑6_氰基-7-硝基-喹喔啉-2，3-二酮(CNQX)以及APV單獨(dú)地或者一起減輕了分離的視神經(jīng)中 OGD-誘導(dǎo)的損傷(上圖)。此外，MTA也是保護(hù)性的(下圖)。*ρ < 0. 05 ；< 0. 01。圖7 在純神經(jīng)元培養(yǎng)物中NMDA介導(dǎo)的神經(jīng)毒性的時(shí)間過(guò)程。數(shù)據(jù)表示12個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值+標(biāo)準(zhǔn)誤差。***與載體相比ρ <0.01。圖8 在純神經(jīng)元培養(yǎng)物中NMDA-介導(dǎo)的神經(jīng)毒性的濃度-應(yīng)答曲線。數(shù)據(jù)表示 12個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值+標(biāo)準(zhǔn)誤差。***與載體相比ρ < 0. 01。圖9 在純神經(jīng)元培養(yǎng)物中NMDA-介導(dǎo)的胱天蛋白酶3的活性增加的時(shí)間過(guò)程。數(shù)據(jù)表示12個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值+標(biāo)準(zhǔn)誤差。**與載體相比ρ < 0. 05。圖10 :ΜΤΑ(100至500μΜ)在純神經(jīng)元培養(yǎng)物中對(duì)NMDA-介導(dǎo)的毒性沒(méi)有作用。數(shù)據(jù)表示為12個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值+標(biāo)準(zhǔn)誤差。ΜΚ(ΜΚ-801，10μΜ)*#與NMDA相比ρ <0.001。圖11 :ΜΤΑ(100至500 μ Μ)在純神經(jīng)元培養(yǎng)物中對(duì)NMDA-介導(dǎo)的胱天蛋白酶3活性的增加沒(méi)有作用。數(shù)據(jù)表示為12個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值+標(biāo)準(zhǔn)誤差。ΜΚ(ΜΚ-801，10μΜ)***與載體和NMDA相比ρ < 0. 001。圖12 =MTA(250 μ Μ)在混合的神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)培養(yǎng)物中對(duì)NMDA-介導(dǎo)的胱天蛋白酶3活性的增加的作用。數(shù)據(jù)表示為12個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值+標(biāo)準(zhǔn)誤差。ΜΚ(ΜΚ-801， 10 μ Μ) 與載體和 NMDA 相比 P < 0. 001。
圖13a 小腦器官型培養(yǎng)物中的神經(jīng)炎癥模型。A)通過(guò)共聚焦顯微術(shù)得到的髓鞘堿性蛋白(MBP)(綠色)和神經(jīng)絲亞基(NFL)(紅色)的免疫染色。對(duì)照培養(yǎng)物顯示髓鞘(綠色)經(jīng)常與軸突對(duì)齊(a和d幅)。15μ g/ml脂多糖(LPQ處理之后的免疫染色顯示僅有極少的有髓鞘神經(jīng)絲(c和f幅)，而用5 μ g/ml LPS 處理的器官型培養(yǎng)物顯示出更多被保留的髓鞘形成和更少的軸突膨大(b和e幅)。在g-i 幅中顯示神經(jīng)絲輕鏈(neurofilament light)染色。用15 μ g/ml LPS處理的小腦器官型培養(yǎng)物顯示出軸突膨大(i幅中的箭號(hào)(arrow))和軸突橫斷(i圖中的箭頭(arrowhead))， 這在對(duì)照和用5 μ g/ml的LPS處理的器官型培養(yǎng)物中是沒(méi)有的。處理M小時(shí)之后對(duì)器官型培養(yǎng)物染色。比例尺為5011111(￡1-(3幅中)、1(^111((14幅中)和20 μ m(在g-i幅中)。B) 通過(guò)ELISA測(cè)量的TNF- α濃度。LPS處理(5 μ g/ml和15 μ g/ml)誘導(dǎo)TNF- α在培養(yǎng)基中的釋放，在3小時(shí)達(dá)到峰值。C)對(duì)CNPase、APP、iNOS和GAPDA的蛋白質(zhì)印跡分析。15 μ g/ ml的LPS在處理M小時(shí)后誘導(dǎo)脫髓鞘作用(第一幅圖上部)、軸突損傷(第二幅圖上部) 和氧化應(yīng)激(第三幅圖上部中的iNOS)，并且GAPDH在1小時(shí)開始升高并持續(xù)至96小時(shí)。 5 μ g/ml誘導(dǎo)較小的脫髓鞘作用(第1幅底部)并且在12小時(shí)誘導(dǎo)輕微的軸突損傷(第2 幅圖底部)。氧化應(yīng)激(iNOS和DAPDH)在用15 μ g/ml處理的器官型培養(yǎng)物中顯示相同的升高(第三幅底部和第四幅底部)。圖13b 小鼠小腦器官型培養(yǎng)物中小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。A)用共聚焦顯微術(shù)觀察到的對(duì)MHCII的標(biāo)記。在第2幅中，與未用LPS處理的對(duì)照(第1幅)相比，可以觀察到更多MHCII陽(yáng)性細(xì)胞。在第3幅中，可以觀察到第2幅中的升高。B)該圖顯示用LPS處理如何誘導(dǎo)在處理后3小時(shí)的MHCII的活化。圖14 =MTA在神經(jīng)炎癥模型中作為神經(jīng)保護(hù)劑。A)通過(guò)共聚焦顯微術(shù)得到的MBP(綠色)和NFL(紅色)免疫染色。對(duì)照培養(yǎng)物顯示髓鞘(綠色)經(jīng)常與軸突對(duì)齊(a和d幅)。15yg/mlLPS處理后的免疫染色顯示僅有極少的有髓鞘神經(jīng)絲(b和e幅)，而用192μ M的MTA處理的器官型培養(yǎng)物顯示出經(jīng)常與軸突對(duì)齊的髓鞘(c和f幅)。在g-i幅中顯示神經(jīng)絲輕鏈染色。用15 μ g/ml LPS處理的小腦器官型培養(yǎng)物顯示出軸突膨大(h幅中的箭號(hào)(arrow))和軸突橫斷(h幅中的箭頭 (arrowhead))，其在對(duì)照和用MTA處理的器官型培養(yǎng)物(g幅和h幅)中沒(méi)有。處理M小時(shí)后對(duì)器官型培養(yǎng)物染色。比例尺為50 μ m(在a-c幅中)、5 μ m(在d_f幅中)和20 μ m(在 g-i幅中)。B)通過(guò)ELISA測(cè)量的ILl-β濃度。LPS處理誘導(dǎo)在培養(yǎng)基中的釋放，在3小時(shí)達(dá)到峰值。MTA處理在3小時(shí)誘導(dǎo)少量ILl-β釋放。C)對(duì)CNPase和APP的蛋白質(zhì)印跡分析。在神經(jīng)炎癥模型中，15 μ g/ml的LPS在處理M小時(shí)誘導(dǎo)脫髓鞘作用(第1幅上部) 和軸突損傷(第2幅上部)，而在用MTA處理的器官型培養(yǎng)物中沒(méi)有(第1和第2幅底部)。圖15 遭受慢性EAE并且在疾病發(fā)作后用MTA處理的C57B6小鼠的臨床評(píng)分。第 1天第1天EAE評(píng)分為2或更高；安慰劑(黑色方塊)，MTA 96 μ Mol/Kg(空白方塊)。圖16:安慰劑(黑色)或MTA(白色)處理的動(dòng)物在脊髓的兩個(gè)位置(頸和腰脊髓)的軸突密度的量化(如在方法部分所述)。圖17.在用pre-SE MTA方案(A)、post-SE MTA方案(B)或載體(C)方案處理的成年大鼠中，毛果蕓香堿誘導(dǎo)的癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)后30天海馬NeuN免疫反應(yīng)性的代表性實(shí)例。A，所述pre-SE MTA受試者顯示出對(duì)齒狀回和錐體細(xì)胞層中的神經(jīng)元保護(hù)良好，而
7post-SE MTA小組中的大鼠顯示出在齒狀回中僅有輕微的細(xì)胞損失(B中箭號(hào)(arrow))。所述對(duì)照顯示出在齒狀回和CAl椎體細(xì)胞層區(qū)域有嚴(yán)重細(xì)胞損失(C)。圖18. post-SE MTA對(duì)大鼠海馬CAl區(qū)域的作用。用毛果蕓香堿處理誘導(dǎo)成年大鼠90分鐘的SE發(fā)作，用安定終止。SE終止之后立即每日進(jìn)行MTA處理，共3天。MTA處理結(jié)束后觀天將所述大鼠處死。對(duì)照大鼠接受Tris緩沖液而不是MTA。示出平均值士SEM。 發(fā)現(xiàn)在MTA組有朝向細(xì)胞數(shù)目增多的不顯著趨勢(shì)(p = 0. 057)。圖19.帕金森病動(dòng)物模型(用MPTP處理的C57B6小鼠)中MTA對(duì)多巴胺能神經(jīng)元(TH細(xì)胞)的存活的作用。對(duì)照動(dòng)物在其黑質(zhì)中有正常密度的TH細(xì)胞。用MPTP處理的動(dòng)物與對(duì)照相比TH細(xì)胞的數(shù)目減少40 %。相反地，在暴露于MPTP后用MTA (96 μ Μ)處理的動(dòng)物與對(duì)照相比TH神經(jīng)元數(shù)目有不顯著的減少(10 % )，并且比MPTP動(dòng)物的TH神經(jīng)元數(shù)目顯著增加。圖20. MTA對(duì)神經(jīng)元分化的作用。Α)用NGF (100ng/ml)或不同濃度的MTA處理4 天的PC12細(xì)胞。不同的處理觀察到神經(jīng)突發(fā)育的差異。B)用NGF(100ng/ml)或不同的MTA 濃度處理4天的PC12細(xì)胞的神經(jīng)突的量化。結(jié)果表示為相對(duì)于NGF對(duì)照的分化的百分比。表21.使用Luminex技術(shù)對(duì)用NGF(100ng/ml)或不同濃度的MTA處理的PC12細(xì)胞中不同細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的磷酸化百分比的定量。圖22.暴露于硫酸銅(150 μ Μ)應(yīng)激并且用NGF (100ng/ml)或不同濃度MTA處理 24小時(shí)的RN22細(xì)胞的細(xì)胞存活百分比(MTT測(cè)定)。圖23.暴露于硫酸銅(150 μ Μ)應(yīng)激并且用NGF (100ng/ml)或不同濃度的MTA處理不同時(shí)間的RN22細(xì)胞中ROS的水平的確定。圖24.暴露于過(guò)氧化氫(100 μ Μ)應(yīng)激并且用不同濃度的MTA處理M小時(shí)的RN22 細(xì)胞的細(xì)胞存活率百分比(MTT測(cè)定)。圖25.確定暴露于過(guò)氧化氫(100 μ Μ)應(yīng)激并且用不同濃度的MTA處理不同時(shí)間的RN22細(xì)胞中ROS的水平。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及ΜΤΑ、其可藥用鹽和/或前藥作為活性成分在制備用于預(yù)防或治療神經(jīng)細(xì)胞死亡或損傷的藥物中的用途。換言之，本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療神經(jīng)細(xì)胞死亡或損傷的ΜΤΑ、其可藥用鹽和/或前藥。類似地，本發(fā)明涉及神經(jīng)保護(hù)的方法，包括將有效量的 ΜΤΑ、其可藥用鹽和/或前藥給予有需要的受試者。本發(fā)明還涉及ΜΤΑ、其可藥用鹽和/或前藥作為活性成分在制備神經(jīng)保護(hù)藥物中的用途。換言之，本發(fā)明還涉及用作神經(jīng)保護(hù)藥物的ΜΤΑ、其可藥用鹽和/或前藥。類似地， 本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療神經(jīng)細(xì)胞死亡或損傷的方法，包括將有效量的ΜΤΑ、其可藥用鹽和 /或前藥給予有需要的受試者。MTA,在本文中也被稱作5’-甲硫腺苷，是可由例如Sigma公司提供的市售產(chǎn)品。或者，該化合物可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法獲得，例如根據(jù)khlenk F. et al.，Arch. Biochem. Biophys.，1964，106 :95-100描述的方法從S-腺苷甲硫氨酸(SAM)制備。MTA的 CAS登記號(hào)號(hào)為M57-80-9，其結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1. I.5’-甲硫腺苷(MTA)、其可藥用鹽和/或其前藥作為活性成分在制備用于預(yù)防或治療神經(jīng)細(xì)胞死亡或損傷的藥物中的用途。
2.MTA、其可藥用鹽和/或其前藥作為活性成分在制備神經(jīng)保護(hù)藥物中的用途。
3.MTA、其可藥用鹽和/或其前藥作為活性成分在制備用于神經(jīng)細(xì)胞再生的藥物中的用途。
4.MTA、其可藥用鹽和/或其前藥，用于預(yù)防或治療神經(jīng)細(xì)胞死亡或損傷。
5.MTA、其可藥用鹽和/或其前藥，用作神經(jīng)保護(hù)藥物。
6.MTA、其可藥用鹽和/或其前藥，用于神經(jīng)細(xì)胞再生。
7.一種預(yù)防或治療神經(jīng)細(xì)胞死亡或損傷的方法，包括將有效量的MTA或其可藥用鹽和 /或其前藥之一給予有需要的受試者。
8.—種神經(jīng)保護(hù)方法，包括將有效量的MTA或其可藥用鹽和/或其前藥之一給予有需要的受試者。
9.一種再生神經(jīng)細(xì)胞的方法，包括將有效量的MTA或其可藥用鹽和/或其前藥之一給予有需要的受試者。
10.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的MTA、其可藥用鹽和/或其前藥的用途，或者根據(jù)權(quán)利要求 4-6任一項(xiàng)使用的MTA、其可藥用鹽和/或其前藥，或者權(quán)利要求7-9任一項(xiàng)的方法，其中 MTA被給予患有神經(jīng)或精神疾病的受試者。
11.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的MTA、其可藥用鹽和/或其前藥的用途，或者根據(jù)權(quán)利要求 4-6任一項(xiàng)使用的MTA、其可藥用鹽和/或其前藥，或者權(quán)利要求7-9任一項(xiàng)的方法，其中 MTA被作為輔助或補(bǔ)充治療劑給予患有神經(jīng)或精神疾病的受試者。
12.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的MTA、其可藥用鹽和/或其前藥的用途，或者根據(jù)權(quán)利要求 4-6任一項(xiàng)使用的MTA、其可藥用鹽和/或其前藥，或者權(quán)利要求7-9任一項(xiàng)的方法，其中 MTA被給予健康受試者。
13.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的MTA、其可藥用鹽和/或其前藥的用途，或者根據(jù)權(quán)利要求 4-6任一項(xiàng)使用的MTA、其可藥用鹽和/或其前藥，或者權(quán)利要求7-9任一項(xiàng)的方法，其中 MTA被作為輔助或補(bǔ)充治療劑給予接受一種或多種神經(jīng)增強(qiáng)藥物的受試者。
14.MTA、其可藥用鹽和/或其前藥作為活性成分在制備用于預(yù)防或治療選自以下神經(jīng)或精神疾病的藥物中的用途，所述神經(jīng)或精神疾病選自視神經(jīng)缺血、進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥、 視神經(jīng)脊髓炎、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、帕金森病、阿爾茨海默病、遺傳性共濟(jì)失調(diào)、亨廷頓病、路易體癡呆癥、脊髓肌萎縮、癲癇、視神經(jīng)炎、腦創(chuàng)傷、腦瘤、抑郁、雙相型精神障礙、 精神分裂癥、強(qiáng)迫觀念和行為病、酗酒、藥物濫用、腦病、腦炎、腦膜炎、慢性疲勞、纖維肌痛、 慢性疼痛、偏頭痛和頭痛。
15.MTA、其可藥用鹽和/或其前藥用于預(yù)防或治療選自以下的神經(jīng)或精神疾病視神經(jīng)缺血、進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、帕金森病、阿爾茨海默病、遺傳性共濟(jì)失調(diào)、亨廷頓病、路易體癡呆癥、脊髓肌萎縮、癲癇、視神經(jīng)炎、腦創(chuàng)傷、腦瘤、抑郁、雙相型精神障礙、精神分裂癥、強(qiáng)迫觀念和行為病、酗酒、藥物濫用、腦病、腦炎、腦膜炎、慢性疲勞、纖維肌痛、慢性疼痛、偏頭痛和頭痛。
16.一種預(yù)防或治療神經(jīng)疾病的方法，包括將有效量的MTA、其可藥用鹽和/或其前藥給予有需要的受試者，其中所述神經(jīng)或精神疾病選自選自視神經(jīng)缺血、進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、帕金森病、阿爾茨海默病、遺傳性共濟(jì)失調(diào)、 亨廷頓病、路易體癡呆癥、脊髓肌萎縮、癲癇、視神經(jīng)炎、腦創(chuàng)傷、腦瘤、抑郁、雙相型精神障礙、精神分裂癥、強(qiáng)迫觀念和行為病、酗酒、藥物濫用、腦病、腦炎、腦膜炎、慢性疲勞、纖維肌痛、慢性疼痛、偏頭痛和頭痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及將MTA、其可藥用鹽和/或前藥作為活性成分在制備預(yù)防或治療神經(jīng)細(xì)胞死亡或損傷的藥物、神經(jīng)保護(hù)藥物、再生神經(jīng)細(xì)胞的藥物和預(yù)防或治療神經(jīng)或精神疾病的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療神經(jīng)細(xì)胞死亡或損傷的方法、神經(jīng)保護(hù)方法、再生神經(jīng)細(xì)胞的方法以及預(yù)防或治療神經(jīng)或精神疾病的方法。
文檔編號(hào)A61P25/00GK102573854SQ201080035593
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月11日
發(fā)明者P·維洛斯拉達(dá)迪亞茲 申請(qǐng)人:普羅耶克托生物醫(yī)學(xué)Cima有限公司