專利名稱：二氮雜高金剛烷衍生物和其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二氮雜高金剛烷(diazahomoadamantane)衍生物，包括這樣的化合物的組合物，使用這樣的化合物和組合物預防或治療狀況和病癥的方法，這樣的化合物的制備方法，和在這樣的方法期間獲得的中間體。
背景技術(shù)：
煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)，屬于配體門控離子通道(LGIC)的超家族，廣泛分布于整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)中，并且門控陽離子流，受乙酰膽堿 (ACh)控制。nAChR可以分為肌肉接頭(NMJ)的煙堿樣受體和神經(jīng)元nAChR或神經(jīng)元煙堿樣受體(NNI )。NNR被理解為在調(diào)節(jié)CNS功能和釋放許多神經(jīng)傳遞介質(zhì)中起重要作用，包括但不是必須限于乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺和GABA。因此，煙堿樣受體調(diào)節(jié)非常寬范圍的生理作用，并且是治療有關(guān)認知功能、學習和記憶、神經(jīng)變性、疼痛和炎癥、 精神和感覺門控、情緒和情感等疾病的靶標。許多NNR亞型存在于CNS和末梢區(qū)域中。每種亞型在調(diào)節(jié)整體生理功能方面具有不同作用。典型地，NNR是由亞單元蛋白的五倍體組件(pentameric assembly)構(gòu)成的離子通道。到目前為止已經(jīng)報道了 16種nAChR亞單元，其被確定為α2-α 10、β 1-β4、Y、δ 和ε。在這些亞單元當中，9種亞單元，α2至α7以及β2至β4，主要存在于哺乳動物腦中。還存在許多功能不同的nAChR絡合物，例如五種α 7亞單元可以構(gòu)成同質(zhì)功能性五聚體形式的受體或者在α4β2和α 3β 4受體的情況下不同亞單元的組合可以絡合在一起 (參見例如，Vincler, M. , et al. , Exp. Opin. Ther. Targets, 2007，11: 391-897; Paterson, D. , et al. , Prog. Neurobiol. 2000, 61: 75-111; Hogg, R. C. , et al., Rev. Physiol. , Biochem. Pharmacol. , 2003, 147: 1-46 ； Gotti, C. , et al. , Prog. Neurobiol. , 2004, 74: 363-396)。這些亞單元提供各種同質(zhì)和異質(zhì)組合，其構(gòu)成不同的受體亞型。通常，所述NNR涉及各種認知功能，例如學習、記憶、注意力，由此涉及CNS疾病， 艮口，阿爾茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)、注意缺陷伴多動障礙(ADHD)、tourette綜合征、 精神分裂癥、雙相型障礙、疼痛和煙草依賴(參見例如，Keller，J. J.，et al. , Behav. Brain Res. , 2005，162: 143-52; Gundish, D. , Expert Opin. Ther. Patents, 2005， 15 (9): 1221-1239; De Luca, V. , et al. , Acta Psychiatr. Scand. , 2006， 114: 211-5)。同質(zhì)α 7受體與α 4β 2受體一起在人腦中是最豐富的煙堿樣受體之一，它在海馬、腦皮層、丘腦核、腹側(cè)被蓋區(qū)和黑質(zhì)中大量表達(參見例如，Broad，L. Μ.，et al., Drugs of the Future, 2007， 32: 161-170)。α 7 NNR在CNS中的神經(jīng)元信號作用也已經(jīng)被積極地研究(參見例如， Couturier, S.，et al.，Neuron, 1990, 5: 847-56)。現(xiàn)已表明，在細胞損傷的實驗性體外模型中，所述α 7 NNR調(diào)節(jié)中間神經(jīng)元興奮性、調(diào)節(jié)刺激性和抑制性遞質(zhì)的釋放、以及引起神經(jīng)保護作用(參見例如，Alkondon, Μ.，et al.，Prog. Brain Res. , 2004，145: 109-20)。生物物理學研究表明，當在異種表達系統(tǒng)中表達時，由α 7亞單元組成的離子通道迅速激活和脫敏，并且此外，與其它NNR組合相比，表現(xiàn)出相對更高的鈣滲透性(參見例如，Dajas-Bailador, F. , et al. , Trends Pharmacol. Sci. , 2004, 25: 317-24)。NNR配體還與吸煙戒斷、重量控制和作為潛在的鎮(zhèn)痛藥有關(guān)(參見例如， Balbani, A. P. S. , et al, Exp. Opin. Ther. Patents, 2003, 13: 287-297; Gurwitz, D. , Exp. Opin. Invest. Drugs, 1999, 8: 747-760； Vincler, Μ. , Exp. Opin. Invest. Drugs, 2005，14: 1191-1198; Bunnelle, W. H. , et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 2003，13: 1003-1021; Decker, M. W., et al.，Exp. Opin. Invest. Drugs, 2001，10: 1819-1830; Vincler, Μ. , et al. , Exp. Opin. Ther. Targets, 2007，11: 891-897)。α 7和α 4β 2 NNRs已經(jīng)顯示出在提高認知功能中起顯著作用，包括學習、記憶和注意力的方面(Levin, Ε. D. , J. Neurobiol. 2002, 53: 633-640)。例如，α 7 NNR聯(lián)系于與以下相關(guān)的狀況和病癥注意力缺陷障礙，ADHD, AD，輕度認知缺損，老年性癡呆，與Lewy 體有關(guān)的癡呆，與唐氏綜合征有關(guān)的癡呆，AIDS癡呆，皮克病，以及與精神分裂癥有關(guān)的認知缺陷(CDS)，連同其它全身性活性。α 4β 2受體亞型與注意力、認知、癲癇和疼痛控制有關(guān)(Paterson, D. , et al. , Prog. Neurobiol. 2000，61: 75-111)。某些化合物，如植物堿煙堿，與所有已知的nAChR亞型都發(fā)生相互作用，說明這種化合物的深遠的生理作用。已知當給予煙堿時，可提高注意力和認知性能，減少焦慮，提高感覺門控，以及痛覺喪失和神經(jīng)保護作用。這些作用通過煙堿的非選擇性作用對各類煙堿樣受體亞型進行調(diào)節(jié)。但是，公知煙堿也產(chǎn)生不利的結(jié)果，例如治療劑量時的心血管和胃腸道問題，及其上癮性質(zhì)和急性毒性。因此，需要發(fā)現(xiàn)亞型選擇性的化合物，其引起煙堿的有益作用，同時消除或減少副作用。疼痛是疾病的最常見的癥狀和患者對醫(yī)生最頻繁的訴苦。疼痛通常分為按持續(xù)時間(急性VS.慢性)，按強度(輕度，中度和重度)，和按類型(傷害性VS.神經(jīng)性)。傷害性疼痛是最眾所周知類型的疼痛，是由在創(chuàng)傷位置處的傷害感受器所檢測出的組織創(chuàng)傷所引起的。在創(chuàng)傷后，該位置變成進行性疼痛和觸痛的源頭。傷害性疼痛可以被經(jīng)歷為急劇(sharp)、緩和(dull)或疼痛(aching)。這種疼痛和觸痛被認為是"急性"傷害性疼痛。隨著愈合過程，這種疼痛和觸痛逐漸減弱，并且當愈合完成時消失。急性傷害性疼痛的實例包括手術(shù)程序(手術(shù)后疼痛)，燒傷，眼痛，炎癥(由于感染或關(guān)節(jié)炎)和骨折。 盡管可能沒有永久的神經(jīng)損傷，當疼痛延伸超過六個月時，“慢性“傷害性疼痛源于某些狀況。慢性傷害性疼痛的實例包括骨關(guān)節(jié)炎，類風濕性關(guān)節(jié)炎，和肌骨胳狀況(例如背痛)，癌痛等。神經(jīng)性疼痛由 International Association for the Study of Pain 定義為〃在神經(jīng)系統(tǒng)中由原發(fā)性損害或功能障礙引發(fā)或引起的疼痛“。神經(jīng)性疼痛可以是指末梢神經(jīng)性疼痛，其由神經(jīng)的損害所引起的，或者中樞神經(jīng)性疼痛，其由腦，腦干，或脊髓的損害所引起。神經(jīng)性疼痛與感受傷害刺激無關(guān)，盡管由腦作為疼痛最終感知的神經(jīng)脈沖的通過在傷害性和神經(jīng)性疼痛兩者中是相同的。術(shù)語神經(jīng)性疼痛包括各種各樣的不同病源學的疼痛綜合征。三種最常診斷的神經(jīng)性性質(zhì)的疼痛類型是糖尿病性神經(jīng)病，癌癥神經(jīng)病，和HIV疼痛。另外，神經(jīng)性疼痛在具有各種各樣的其它病癥的患者中被診斷出，所述其它病癥包括纖維肌痛，三叉神經(jīng)痛，后皰疹性神經(jīng)痛，創(chuàng)傷神經(jīng)痛，幻肢，頭痛，以及許多其它不清楚或未明原因的病癥。疼痛是一種未滿足的醫(yī)學需要并且治療這樣的適應癥的方法和可能性是不足的。 盡管正進行持續(xù)努力來使用nAChR激動劑治療疼痛，但是由與它們的使用有關(guān)(雖然程度不同)的副作用的范圍可能限制了在疼痛中的實用效力。考慮到慢性疼痛的重要性和在其治療中的局限性，將會有益的是識別治療這樣的病癥的新方法，特別是以降低不利的神經(jīng)節(jié)效應的方式，如在胃腸系統(tǒng)處(例如嘔吐)。將會特別有益的是識別出這樣的化合物和組合物，其提供加寬煙堿樣(nAChR)激動劑在疼痛中的治療窗的機會。用于治療其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如認知和注意力缺陷的nAChR配體的效力提高也是令人期望的。通過給予亞型選擇性NNR配體，可以改變或調(diào)節(jié)對NNR的活性。所述配體可以表現(xiàn)出拮抗劑、激動劑、或部分激動劑性質(zhì)，因此具有治療各種認知障礙的潛能。雖然在一定范圍的煙堿樣受體亞型，包括α 4β 2和α 7 NNR上非選擇性地表現(xiàn)出活性的化合物是已知的，但是提供與其他亞型相比，與含有α7的神經(jīng)元NNR、α4β2 NNR 或者a 7和α 4β 2 NNR兩者選擇性地相互作用的化合物是有益的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及二氮雜高金剛烷(diazahomoadamantane)衍生物，包括這樣的化合物的組合物，和使用這樣的化合物和組合物的方法。本發(fā)明的一個方面涉及式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R是Ar1。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中X是CH2，和Ar1是雙環(huán)或三環(huán)雜芳基，其任選地在可氧化氮或硫上被氧化并且是未被取代的或被1、2或3個選自以下的取代基取代的鹵素或烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R是Ar2-Ar3或-C(0) -Ar2-Ar30
5.權(quán)利要求4的化合物，其中 X 是 CH2 ；Ar2是雜芳基，其選自噁二唑基，噠嗪基，吡唑基，吡啶基，噻二唑基或1，3-噻唑基； Ar3是苯基或雜芳基，其中苯基或雜芳基是未被取代的或被1、2、3或4個選自以下的取代基取代的烷基，鹵素，氰基，-ORla, -O-(CR4aR5a)p-O-, -C(O)Rla, -N(Rb) (R3a)，-N(Ra)C(O) Rla，或鹵代烷基；其中Rla* R3a,在每一次出現(xiàn)時，各自獨立地是烷基或鹵代烷基； R4a和R5a,在每一次出現(xiàn)時，各自獨立地是氫或烷基；和 Rb，在每一次出現(xiàn)時，各自獨立地是氫，烷基，或商代烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R是-C(O)Ar3或-C(O)OAr3。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中 X 是 CH2 ；Ar3是苯基或雜芳基，其中雜芳基選自吡啶基，呋喃基，苯并呋喃基，吲哚基，噻吩基， 苯并噻嗯基，吡嗪基，喹啉基，吡咯基，噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基或吲唑基，并且其中苯基或雜芳基是未被取代的或被1、2、3或4個選自以下的取代基取代的烷基，鹵素，氰基，-0Rla，-N(Rb) (R3a)，-N (Ra) C (O)Rla，或鹵代烷基；其中Rla* R3a,在每一次出現(xiàn)時，各自獨立地是烷基或鹵代烷基；和 Rb是氫，烷基，或商代烷基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R是-(CH2)qAr315
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R是-C(O)NR1R20
10.權(quán)利要求1 的化合物，其中 R 是-C (0) - (CRxRy) ,-Ar3 或-C (0) - (CRxRy) ,-O-Ar30
11.權(quán)利要求10的化合物，其中 X 是 CH2 Rx和Ry，在每一次出現(xiàn)時，各自獨立地是氫或烷基； q是1或2 ；Ar3是苯基，萘基或噻吩基，其中苯基，萘基或噻吩基是未被取代的或被1、2、3或4個選自以下的取代基取代的烷基，鹵素，氰基，-ORla, -N(Rb) (R3a)，-N(Ra) C(O)Rla，或鹵代烷基； 其中Rla* R3a,在每一次出現(xiàn)時，各自獨立地是烷基或鹵代烷基；和 Rb是氫，烷基，或商代烷基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R是(i)
13.權(quán)利要求12的化合物，其中 X 是 CH2 ；A是苯基；Rx和Ry，在每一次出現(xiàn)時，各自獨立地是氫或烷基；和 r和s獨立地是0、1或2，其中r和s的和是2或3。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R是氫。
15.權(quán)利要求14的化合物，其選自1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷-5-酮；和 1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物選自4-(噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基羰基)_1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷； 4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基羰基)_1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷； 4-(5，5-二氧化二苯并[b，d]噻吩-3-基)-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷； 4-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8] —^一烷；4-(6-苯基噠嗪-3-基)-1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；446-(1-苯并噻吩-5-基)噠嗪-3-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4-(3-甲氧基苯甲?；?_1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4-(1-萘基乙?；?-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷；4-(吡啶-2-基羰基)_1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4-(苯氧基乙酰基)-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷；4-(3-氯苯甲?；?-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷；N44-(l，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷_4_基羰基)苯基]-N，N-二甲胺；4-[(2-甲基苯基)乙?；鵠-1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；3-(1,4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷-4-基羰基)芐腈；4-(2-甲基苯甲酰)_1，4-二氮雜三環(huán)[4.3. 1. I3’8]十一烷；N-[4-(1, 4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷-4-基羰基)苯基]乙酰胺； 4-[ (3-甲基苯基)乙酰基]-1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷； 4-(2, 5- 二甲基苯甲酰)-1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷； 4-(3-苯基丙?；?-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷； N-[3-(l, 4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷-4-基羰基)苯基]乙酰胺； 4-(4-乙基苯甲酰)_1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷； 4-{[2-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀_1，4-二氮雜三環(huán)[4.3. 1.13’8]十一烷； 4-(2, 4- 二甲基苯甲酰)-1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷； 4-(3-苯基丁?；?-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷； 4-(1, 2，3，4-四氫萘-2-基羰基)_1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷； 4-(4-乙氧基苯甲?；?_1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷； N-{4-[2-(1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8] —^一烷 _4_基)-2-氧代乙基]苯基}-N，N-二甲胺；4-(2, 3- 二氟苯甲酰)_1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4-(3-甲基苯甲酰)_1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4- (2，5- 二甲基-3-糠酰)-1,4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4-(吡啶-3-基羰基)_1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4-(5-氯-2-氟苯甲?；?_1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4-(3-甲基-2-糠酰)-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4-[(1_苯基-IH-吡唑-5-基)羰基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷；4-(1Η-吲哚-5-基羰基)_1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4-(3, 5- 二甲氧基苯甲酰)-1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4-[(4-甲基噻吩-2-基)羰基]-1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4-[(2，5-二甲氧基苯基)乙?；鵠-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷；4-[ (5-甲基噻吩-2-基)羰基]-1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4-(2-氟苯甲酰基)-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷；4-[(2_氟苯基)乙酰基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷；4-[4-(三氟甲基)苯甲酰]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷；4-(3，4-二氟苯甲酰)-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷；4-(噻吩-2-基羰基)-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷；4-[ (5-甲基吡嗪-2-基)羰基]-1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4-(2, 3- 二甲基苯甲酰)-1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4-(喹啉-2-基羰基)-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷；4-(噻吩-2-基乙?；?_1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4_[ (3-甲氧苯基)乙?；鵠-1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4_[ (1-甲基-IH-吡咯-2-基)羰基]-1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；2-(1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷-4-基羰基)苯酚；4-[(2-甲氧基吡啶-3-基)羰基]-1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4-(1Η-吡咯-2-基羰基)_1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4-(3-氯-4-氟苯甲酰基)_1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4-(1Η-吲唑-3-基羰基)_1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)_1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4-(2，4-二氟苯甲酰)-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷；4-(噻吩-3-基乙?；?_1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4-(4-氟-3-甲基苯甲酰)_1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4-(2-糠酰)-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8] -i^一烷；4-苯甲酰-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷；4-(2-甲氧基苯甲?；?_1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4-[5-(3_氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4-[5-(2, 3- 二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己二烯(benzodioxin)-6-基)吡啶-3-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷N-{4-[5-(1,4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8] —^一烷 _4_ 基)吡啶 _3_ 基]苯基}-N，N-二甲胺；4-[5-(3，4，5_三甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷； 4-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)吡啶-3-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8] —^一烷；4-[5-(2，6-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷； 4-(5-苯基吡啶-3-基)-1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷； 4-[5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷； 4-[5-(4_氟苯基)吡啶-3-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷； 4-[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷； 4-{544_(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷； 4-[5-(3-甲基苯基)吡啶-3-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷； 4-[5-(3_氟苯基)吡啶-3-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷； 4-[5-(3-甲氧苯基)吡啶-3-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷； 4-[5-(2_呋喃基)吡啶-3-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷； 4-(5-噻吩-3-基吡啶-3-基)-1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8] —^一烷；4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷； 4-(3, 3’ -聯(lián)吡啶-5-基)-1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷； 4-(3, 4’ -聯(lián)吡啶-5-基)-1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷； 4-[5-(2-甲氧苯基)吡啶-3-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷； 4-[5-(2，5-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷； 4-[5-(2，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷； 4-[5-(2_氟苯基)吡啶-3-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷； 4-[5-(2-乙氧苯基)吡啶-3-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷； 4-[5-(1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷-4-基)吡啶-3-基]芐腈；3-[5-(1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷-4-基)吡啶-3-基]芐腈；4-{5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}-1，4-二氮雜三環(huán)[4.3. 1.13’8]十一烷； 4-[5-(1，3_苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)吡啶-3-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷；4-(2'-甲氧基-3，3’ -聯(lián)吡啶-5-基)-1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷； N-{3-[5-(1，4-二氮雜三環(huán)[4.3. 1. I3’8]十一烷_4_基)吡啶-3-基]苯基}乙酰胺； 4-[5-(3，5- 二氟苯基)吡啶-3-基]-1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8] —^一烷； 4-(6’_甲氧基-3，3’ -聯(lián)吡啶-5-基)-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷； 4-[5-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷； 4-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)吡啶-3-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8]十一烷； 4-[5-(3，4- 二氟苯基)吡啶-3-基]-1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8] —^一烷； 1-{5-[5-(1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8] —^一烷 _4_ 基)批啶 _3_ 基]噻吩 _2_基} 乙酮；4-(5-嘧啶-5-基吡啶-3-基)-1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8] —^一烷； 1-{2-[5-(1，4-二氮雜三環(huán)[4.3. 1.13’8]十一烷_4_基)吡啶_3_基]苯基}乙酮； 4-[5-(1Η- 口引哚-5-基)吡啶-3-基]-1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8] —^一烷； 4-[5-(1Η- 口引哚-4-基)吡啶-3-基]-1，4- 二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8] —^一烷； 4-[5-(4-甲氧基苯基)_1，3-噻唑-2-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8] —^一烷； 4-[5-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4.3. 1. I3’8] —^一烷； 4-[5-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4.3. 1. I3’8] —^一烷； 4-[5-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8] —^一烷； 4-[5-(2, 5-二甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8] —^一烷；4-[5-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8] —^一烷； 4-(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8] —^一烷； 4-(6-氯-1，3-苯并噁唑-2-基)-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1. I3’8] —^一烷；和 4-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. 1.13’8]十一烷；或其藥用可接受的鹽，酰胺或前藥。
17.用于治療或預防由α 7煙堿樣乙酰膽堿受體、α 4β 2煙堿樣乙酰膽堿受體或α 7 和α 4β 2煙堿樣乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)的狀況、病癥或缺乏的方法，其中該狀況、病癥或缺乏選自記憶障礙，認知障礙，神經(jīng)變性，和神經(jīng)發(fā)育障礙，其包括給予治療有效量的權(quán)利要求 16的化合物，或其藥用可接受的鹽，酰胺或前藥。
18.治療選自以下的病癥的方法輕度認知缺損，年齡相關(guān)的記憶損傷(AAMI)，老年性癡呆，AIDS癡呆，皮克病，與Lewy體有關(guān)的癡呆，與唐氏綜合征有關(guān)的癡呆，肌萎縮性側(cè)索硬化，亨廷頓舞蹈病，吸煙戒除，情感分裂性精神障礙，雙相型和躁狂障礙，與創(chuàng)傷性腦損傷有關(guān)的CNS功能減退，急性疼痛，急性疼痛，慢性疼痛，神經(jīng)性疼痛，傷害性疼痛，異常性疼痛，炎性疼痛，炎性痛覺過敏，皰疹后神經(jīng)痛，神經(jīng)病，神經(jīng)痛，糖尿病性神經(jīng)病變，HIV-相關(guān)的神經(jīng)病，神經(jīng)損傷，類風濕性關(guān)節(jié)炎疼痛，骨關(guān)節(jié)炎疼痛，燒傷，背痛，眼疼痛，內(nèi)臟疼痛， 癌痛，牙痛，頭痛，偏頭痛，腕管綜合征，纖維肌痛，神經(jīng)炎，坐骨神經(jīng)痛，骨盆過敏癥，骨盆疼痛，手術(shù)后疼痛，中風后疼痛，和月經(jīng)痛，所述方法包括以下的步驟給予需要其的受試者權(quán)利要求16的化合物，或其藥用可接受的鹽，酰胺或前藥。
19.治療選自以下的病癥的方法注意力缺陷障礙，注意缺陷伴多動障礙(ADHD)，阿爾茨海默病(AD)，帕金森病，Tourette綜合征，精神分裂癥，和與精神分裂癥有關(guān)的認知缺陷 (CDS)，所述方法包括以下的步驟給予需要其的受試者權(quán)利要求16的化合物，或其藥用可接受的鹽，酰胺或前藥。
20.治療選自以下的病癥的方法精神分裂癥和與精神分裂癥有關(guān)的認知缺陷(CDS)， 或其組合，包括以下的步驟給予需要其的受試者權(quán)利要求16的化合物，或其藥用可接受的鹽，酰胺或前藥，和一種或多種非典型抗精神病藥。
21.藥物組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求16的化合物，或其藥用可接受的鹽，酰胺或前藥，以及一種或多種藥用可接受的載體。
22.權(quán)利要求21的藥物組合物，其進一步包括一種或多種非典型抗精神病藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及二氮雜高金剛烷衍生物的化合物，包括這樣的化合物的組合物，和使用這樣的化合物和組合物的方法。
文檔編號A61P25/00GK102459268SQ201080036801
公開日2012年5月16日 申請日期2010年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月19日
發(fā)明者B. 西皮 K., R. 施林普夫 M. 申請人:雅培制藥有限公司