專利名稱：低聚物-阿片樣激動劑軛合物的制作方法
低聚物-阿片樣激動劑軛合物相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2009年9月11日提交的美國非臨時專利申請No. 12/558，395、2010 年6月2日提交的美國臨時專利申請No. 61/350,853和2009年7月21日提交的美國臨時專利申請No. 61/227，399的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，所有上述臨時和非臨時申請的公開內(nèi)容通過引用并入本文。領(lǐng)域本發(fā)明提供(除其它方面外)化學(xué)修飾的阿片樣激動劑(opioid agonists)，其相比沒有化學(xué)修飾的阿片樣激動劑具有某些優(yōu)點。本文描述的化學(xué)修飾的阿片樣激動劑涉及和/或可應(yīng)用于(除其它以外)藥物發(fā)現(xiàn)、藥物治療、生理學(xué)、有機化學(xué)和高分子化學(xué)領(lǐng)域。背景阿片樣激動劑(如嗎啡)一直用于治療疼痛患者。阿片樣激動劑通過與阿片樣受體(阿片樣受體)相互作用而發(fā)揮其止痛和其它藥理學(xué)作用，阿片樣受體中有三種主要類別πιιι(μ )受體、kappa(K)受體和delta( δ )受體。大多數(shù)臨床使用的阿片樣激動劑對 mu受體來說是相對有選擇性的，然而阿片樣激動劑通常對阿片樣受體具有激動劑活性(特別是在增大的濃度下)。阿片樣物質(zhì)通過選擇性地抑制神經(jīng)遞質(zhì)(如乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺、血清素和物質(zhì)P)的釋放而發(fā)揮作用。在藥理學(xué)上，阿片樣激動劑代表了用于處理疼痛的一類重要的藥劑。遺憾的是，阿片樣激動劑的使用可能會產(chǎn)生濫用。另外，口服施用阿片樣激動劑常常會導(dǎo)致顯著的首過代謝。此外，阿片樣激動劑的施用導(dǎo)致顯著的CNS介導(dǎo)的結(jié)果，如呼吸減慢，這是可以導(dǎo)致死亡的。因此，這些或其它特征中的任一種的減少會提高它們作為治療藥物的可取性。本發(fā)明旨在通過提供(除其它方面外)水溶性非肽類低聚物與阿片樣激動劑的軛合物來解決本領(lǐng)域中的這些及其它需求。發(fā)明概述在本發(fā)明的一個或多個實施方案中提供了一種化合物，所述化合物包含(優(yōu)選經(jīng)由穩(wěn)定的鍵合)共價連接于水溶性非肽類低聚物的阿片樣激動劑的殘基。在本發(fā)明的一個或多個實施方案中提供了一種化合物，所述化合物包含(優(yōu)選經(jīng)由穩(wěn)定的鍵合)共價連接于水溶性非肽類低聚物的kappa阿片樣激動劑的殘基[其中要理解的是，kappa阿片樣激動劑(i)在相同的哺乳動物物種內(nèi)優(yōu)先選擇kappa阿片樣受體(與 mu阿片樣受體和delta阿片樣受體相比)，且(ii)將對kappa受體具有激動劑活性]。在本發(fā)明的一個或多個實施方案中提供了一種化合物，所述化合物包含(優(yōu)選經(jīng)由穩(wěn)定的鍵合)共價連接于水溶性非肽類低聚物的mu阿片樣激動劑的殘基[其中要理解的是，kappa阿片樣激動劑(i)在相同的哺乳動物物種內(nèi)優(yōu)先選擇mu阿片樣受體(與kappa 阿片樣受體和delta阿片樣受體相比)，且(ii)將對mu受體具有激動劑活性]。在本發(fā)明的一個或多個實施方案中提供了一種化合物，所述化合物包含經(jīng)由穩(wěn)定的鍵合共價連接于水溶性非肽類低聚物的阿片樣激動劑的殘基，其中所述阿片樣激動劑具
3有由下式所涵蓋的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1. 一種具有下式的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是4。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是5。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是6。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是7。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是8。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是9。
11.一種具有下式的化合物
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中η是1。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中η是2。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中η是3。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中η是4。
16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中η是5。
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中η是6。
18.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中η是7。
19.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中η是8。
20.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中η是9。
全文摘要
本發(fā)明提供其中阿片樣激動劑、羥可酮(氧可酮)和氫可酮(dihydrocodeiπone)共價連接于聚(乙二醇)低聚物的軛合物。當(dāng)通過許多種施用途徑中的任一種來施用時，本發(fā)明的軛合物顯示出不同于沒有與PEG低聚物連接的阿片樣激動劑所具有的特征。
文檔編號A61P25/36GK102573918SQ201080037610
公開日2012年7月11日 申請日期2010年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月21日
發(fā)明者J·里吉斯-索希爾, T·A·賴?yán)? 鄧波良 申請人:尼克塔治療公司