專利名稱：1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪的新組合物的制作方法
1 -[2- (2，4- 二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪的新組合物本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含1-[2-(2，4-二甲基-苯基硫基)_苯基]哌嗪和其可藥用酸加成鹽。背景化合物I-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)_苯基]哌嗪首先公開在國際專利申請WO 03/029232 中。后來的申請 WO 2007/144005,WO 2008/113359 和 WO 2009/062517 公開了其它的用途、藥物組合物和制備方法。本文中，1-[2_(2,4_ 二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪和其可藥用酸加成鹽被稱為“化合物I”，或者，當(dāng)希望提及化合物I的具體XX鹽時，稱 為“化合物I XX”。化合物I顯示具有獨特的藥理學(xué)特性，是5HT增強劑，對5HT3受體具有拮抗效果(Ki 4. 5nM)、對5HT1A受體具有激動效果(EC5tl 200nM)、對血清素轉(zhuǎn)運體具有抑制效果(IC50 5. 4ηΜ) ο [Soc. Biol. Psych.第 64 屆年會，2009 年 5 月 14-16 日，Vancouver,Canada, Poster #260]。另外,在非臨床體內(nèi)試驗中,化合物I表明可使與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的腦區(qū)域中的乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺和血清素顯著提高。[World Federation ofSocieties of Biological Psychiatry,9th World Congress of Biological Psychiatry,28. June-2. July, 2009, Paris, France, Poster P-29-005]?；谒幚韺W(xué)特性，認為化合物 I可有效治療情緒病癥，例如抑郁癥、焦慮癥以及還用于治療認知缺陷和疼痛。這種觀點似乎被化合物I的一期臨床試驗報告所支持，該試驗表明:5和IOmg劑量的化合物I是安全的，具有較好的耐受性，并且可有效治療重度抑郁癥[American Psychiatric Association,第16 屆年會，2009 年 5 月 16-21 日，San Fransisco, USA, Poster NR4-024]。用抗抑郁藥(例如選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)或血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI))治療抑郁患者，通常與不利狀況相關(guān)，例如，惡心、睡眠紊亂、性功能障礙、體重增加、頭痛和口干燥[Int. J. Psych. Clin. Pract.，10，31-37，2006]。降低與抗抑郁藥治療相關(guān)的不利狀況的數(shù)量或嚴重程度是明顯的目標，因為會提高患者舒適性、提高依從性并由此最終改善治療結(jié)果。已經(jīng)比較了以立即釋放(IR)片劑和腸溶包衣持續(xù)釋放片劑形式給予SSRI帕羅西汀來治療抑郁癥的效果[J.Clin Psych.，63，577-584，2002]。用腸溶片治療與惡心程度更小相關(guān)。然而，胃腸(GI)相關(guān)的其它類型的不利狀況，例如腹瀉，似乎確實增加了所報道的異常射精、雌性生殖器病癥和眩暈的數(shù)量。本發(fā)明概述本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，以化合物I不在胃中釋放的方式給予1-[2-(2，4_ 二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪和其可藥用酸加成鹽(化合物I)，可以降低不利狀況的數(shù)量，尤其是GI道所涉及的不利狀況的數(shù)量。相應(yīng)地，在一個實施方案中，本發(fā)明涉及口服藥物組合物，其包含1-[2-(2，4_ 二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪和其可藥用酸加成鹽作為活性化合物，其中改進所述組合物、以便適應(yīng)于使所述活性化合物在胃中不發(fā)生釋放。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療疾病的方法，所述方法包括將本發(fā)明的藥物組合物給予需要其的患者。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及化合物1-[2- (2，4- 二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪和其可藥用酸加成鹽在制備口服藥物中的用途，該藥物用于治療疾病，其中改進所述藥物、以便適應(yīng)于使所述化合物在胃中不發(fā)生釋放。 在一個實施方案中，本發(fā)明涉及化合物I-[2- (2，4- 二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪和其可藥用酸加成鹽用于治療疾病，其中所述化合物在口服藥物組合物中，所述組合物被改進、以便適應(yīng)于使所述化合物在胃中不發(fā)生釋放。附I :給予化合物I HBr獲得的血漿濃度-時間特性。B 20mg化合物I HBr IR ；C:9mg化合物I HBr IV ;D :20mg化合物I HBr，在腸的近端釋放；E :20mg化合物I HBr，在 腸的遠端釋放。本發(fā)明的詳細說明在一個實施方案中，本發(fā)明涉及口服藥物組合物，其包含I-[2-(2，4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪和其可藥用酸加成鹽作為活性化合物，其中改進所述藥物、以便適應(yīng)于使所述活性化合物在胃中不發(fā)生釋放。尤其是，化合物I在腸管中釋放，尤其是在小腸中釋放。在本發(fā)明背景下，“在胃中不發(fā)生釋放”表示一旦給予患者化合物I，其基本上不以溶解形式存在于胃中。原則上可以使用技術(shù)例如X射線評價、NMR成象、Y閃爍掃描術(shù)來體內(nèi)確定化合物I是否以溶解形式存在于胃中，或?qū)嶋H上，可以從胃中直接取樣。然而，這些測試難以在人中進行。確定化合物I在胃中存在的更方便的測試是兩步體外溶出試驗，其包括第一步其中使藥物組合物暴露于模擬胃中環(huán)境的低PH值，而后第二步使藥物組合物暴露于模擬小腸環(huán)境的高PH值。正如下面的討論那樣，試驗標準根據(jù)GI道的各個部分中的pH值和例如片劑或膠囊劑通過胃并進入腸管中所需要的時間而定。可使用的兩步體外溶出試驗如下。設(shè)備標準USP旋轉(zhuǎn)攪拌槳裝置；攪拌槳速度75rpm ;37°C。第一步使單位劑量接觸600ml O. IM HCl 2小時；第二步將單位劑量轉(zhuǎn)入900ml TRIS緩沖液(O. 6M) (pH = 6. 8)中。單位劑量典型地包含l_50mg化合物I，例如10、20或30mg的化合物I。貫穿該申請，一定量的化合物I (例如l_50mg)指的是相當(dāng)于所述一定數(shù)量的游離堿的化合物I的數(shù)量。在一個實施方案中，如果在上述步驟I中釋放的化合物I小于30%，例如小于20%,例如小于10%，則認為包含化合物I的口服藥物組合物已被改進為使化合物I在胃中不發(fā)生釋放。在進一步實施方案中，除了上述標準之外，如果化合物I在上述步驟2中經(jīng)過3小時之后釋放至少20%，例如至少30%，例如至少50%，則認為該口服藥物組合物已被改進為使化合物I在胃中不發(fā)生釋放。在進一步實施方案中，除了上述標準之外，如果化合物I在上述步驟2中經(jīng)過5小時之后釋放至少60%，例如至少70%，例如至少80%，則認為包含化合物I的該口服藥物組合物已被改進為使化合物I在胃中不發(fā)生釋放。在進一步實施方案中，除了上述標準之外，如果化合物I在上述步驟2中經(jīng)過8小時之后釋放至少80%，例如至少90%，例如至少95%，則認為包含化合物I的該口服藥物組合物已被改進為使化合物I在胃中不發(fā)生釋放。在一個具體實施方案中，如果在上述步驟I中釋放小于30%的化合物I、在上述步驟2中經(jīng)過3小時之后釋放至少20%、在上述步驟2中經(jīng)過5小時之后釋放至少60%的化合物I、在上述步驟2中經(jīng)過8小時釋放至少80%的化合物I，則認為包含化合物I的該口服藥物組合物已被改進為使化合物I在胃中不發(fā)生釋放。在一個具體實施方案中，如果在上述步驟I中釋放小于10%的化合物I、在上述步驟2中經(jīng)過I小時之后釋放至少60%、在上述步驟2中經(jīng)過2小時之后釋放至少80%的化合物I、在上述步驟2中經(jīng)過3小時釋放至少95%的化合物I，則認為包含化合物I的該口服藥物組合物已被改進為使化合物I在胃中不發(fā)生釋放。在上述試驗標準中，在步驟I中的溶出時間和釋放的數(shù)量包括在步驟2中的溶出時間和釋放的數(shù)量中。實施例提供了分析化合物I的試驗。在人中，GI道包括i.a.胃、小腸和大腸。胃通過食道與喉嚨連接，并且食品在胃中攪拌，而后移到小腸中。胃可以容納1-1. 5升食品。重要的是，在本發(fā)明背景下，胃中的PH值很低，即大約1-2。小腸包括三部分，即十二指腸、空腸和回腸，它們長度達到7米，直 徑2. 5-3厘米。食品化學(xué)消化的主要部分發(fā)生在小腸中。消化酶，例如蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶，將食品水解為氨基酸、脂肪酸和丙三醇和單糖(例如葡萄糖)。然后，這些營養(yǎng)素通過小腸壁進入到血液里。食品營養(yǎng)素的主要部分從小腸中吸收。小腸的PH值顯著地高于胃中的PH值，即大約5. 5或高于5. 5。大腸大約I. 5米長，從大腸吸收食品中的水，糞便被壓縮，并保存在直腸中，而后通過肛門排出。存在于大腸之中的細菌產(chǎn)生維生素，例如維生素B和K，它們也被吸收。大腸中的pH值從大約5. 5提高至7。在禁食狀態(tài)，在消化間期移行性復(fù)合肌電活動(IMMC)(在人中，其大約每2小時出現(xiàn)一次)的III階段期間，不消化的非破碎固體從胃中排空。依賴于IMMC的該階段，在禁食狀態(tài)下給藥的時候，片劑或膠囊劑幾乎剛剛在給藥之后或給藥之后只要2小時就可以離開胃。在進食狀態(tài)下，小的片劑或膠囊劑會隨著食物慢慢地從胃中排空。在食物消化期間，大的片劑或膠囊劑保留在胃中，在全部食物已經(jīng)消化并離開胃之后，在IMMC的III階段期間進入到十二指腸中。下面描述了化合物I的結(jié)構(gòu)
CCj在一個實施方案中，所述可藥用酸加成鹽是無毒酸的鹽。所述鹽包括由下列制備的鹽有機酸，例如馬來酸，富馬酸，苯甲酸，抗壞血酸，琥珀酸，草酸，二 -亞甲基水楊酸，甲磺酸，乙二磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，水楊酸，檸檬酸，葡糖酸，乳酸，蘋果酸，扁桃酸，肉桂酸，檸康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕櫚酸，衣康酸，乙二醇酸，對氨基苯甲酸，谷胺酸，苯磺酸，乙酸茶堿，以及8-鹵代茶堿，例如8-溴茶堿。所述鹽也可以由無機鹽制備，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸。具體提及的是由下列酸制備的鹽甲磺酸，馬來酸，富馬酸，內(nèi)消旋酒石酸，(+)_酒石酸，(-)_酒石酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸，亞磷酸和硝酸。特殊提及的是氫溴酸鹽。制備化合 物I的方法在本領(lǐng)域是已知的。例如，WO 03/032292和WO 2007/144005公開了可用的合成路線。包含化合物I的藥物組合物在本領(lǐng)域是已知的。WO 2007/144005(16頁)公開了可以以片劑形式口服給予化合物I，或以注射溶液劑形式胃腸外給予。然而，沒有公開給藥形式和不利狀況之間的關(guān)系。在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物是持續(xù)釋放組合物。在本發(fā)明背景下，“持續(xù)釋放”表示化合物I從所述組合物中慢慢地釋放。在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物是延遲釋放組合物。在本發(fā)明背景下，“延遲釋放”表示在預(yù)定時間內(nèi)，化合物I很少或不從所述組合物中釋放，而后化合物I快速釋放(立即釋放，IR)或以持續(xù)方式釋放。持續(xù)釋放組合物在本領(lǐng)域是已知的，下面提供了如何提供包含化合物I的持續(xù)釋放組合物的例子。實施例部分中還提供了具體實例。在一個實施方案中，利用基質(zhì)組合物得到持續(xù)釋放組合物，在這種組合物中，化合物I嵌入或分散在基質(zhì)中，基質(zhì)可以使化合物I延遲釋放到水介質(zhì)中，例如，GI道的液體中。通過基質(zhì)擴散之后，化合物I主要從所述基質(zhì)的表面釋放?；蛘?，基質(zhì)慢慢地浸蝕，露出釋放化合物I的新表面。在一些基質(zhì)中，兩種機理同時運行。從基質(zhì)中釋放的速率還取決于基質(zhì)粒徑。小顆?？梢允够衔颕快速釋放，而大顆?？梢允够衔颕緩慢釋放。釋放速率還取決于基質(zhì)材料，即，化合物I在所述基質(zhì)材料中的擴散系數(shù)。通常，聚合物例如醋酸纖維素具有低擴散系數(shù)，而水凝膠具有高擴散系數(shù)。由此，通過選擇基質(zhì)材料和控制基質(zhì)粒徑，可以控制化合物I的釋放速率。另外，增塑劑、孔隙和引發(fā)孔隙的添加劑可以用于控制釋放速率。在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物是多顆?；|(zhì)組合物，即包含許多顆粒的組合物，其中的顆粒包含化合物I于使化合物I延遲釋放的基質(zhì)中。在多顆粒組合物中，顆粒典型地具有在50 μ m至3_范圍內(nèi)的直徑?？捎糜谠搶嵤┓桨傅幕|(zhì)包括微晶纖維素，例如Avicel，包括已經(jīng)向其中加入粘合劑例如羥基丙基甲基纖維素的多個等級的微晶纖維素，石蠟，例如石蠟烴，改性植物油，加洛巴蠟，氫化蓖麻油，蜂蠟，聚氯乙烯，聚醋酸乙烯酯，醋酸乙烯酯和乙烯的共聚物，和聚苯乙烯?？梢匀芜x配制到基質(zhì)中的水溶性粘合劑或釋放改良劑包括水溶性聚合物，例如羥丙基纖維素(HPC)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，甲基纖維素，PVP，聚(氧化乙烯)(PEO)，聚乙烯醇(PVA)，黃原膠，卡拉膠。另外，起釋放改良劑作用的物質(zhì)包括水溶性的物質(zhì)，例如糖或鹽。多顆?；|(zhì)組合物可以通過擠壓/球化的方法制備，在這種方法中，使化合物I與粘合劑一起形成濕塊，通過多孔板擠出，最后放在轉(zhuǎn)盤上，其將擠出物破碎為圓球?；蛘撸鼋M合物是石蠟顆粒。石蠟顆粒可以如下制備將化合物I溶解在液體石蠟中，當(dāng)冷卻(凝固)時，迫使其通過篩網(wǎng)，形成顆粒。合適的石蠟包括氫化蓖麻油、卡那巴蠟和十八醇。如果石蠟的熔點過高，石蠟和化合物I可以在有機溶劑中混合，形成糊狀物，迫使其通過篩網(wǎng)，形成顆粒。一旦形成，可以使多顆粒基質(zhì)組合物的顆粒與例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣混合，并壓縮成片劑。還可以使用崩解劑。一旦給予這種片劑，當(dāng)接觸水介質(zhì)，例如暴露于GI道中時，這種片劑崩解，暴露包含化合物I的多顆?；|(zhì)組合物，然后該化合物慢慢地釋放?；蛘撸梢砸阅z囊劑、小藥囊或粉劑形式給予多顆?；|(zhì)組合物的顆粒。在一個實施方案中，所述基質(zhì)組合物包含化合物I和親水性聚合物。該實施方案還包括多顆?；|(zhì)組合物。合適的聚合物包括羥基丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC),聚(氧化乙烯)，聚乙烯醇(PVA),黃原膠,卡波姆,卡拉膠和zooglan (菌膠團)。給藥時，親水性聚合物被水介質(zhì)溶脹，并最終溶于水介質(zhì)中，例如，在GI道中?；衔颕通 過從基質(zhì)中擴散和通過基質(zhì)的浸蝕來釋放?？梢酝ㄟ^所使用的親水性聚合物的數(shù)量和分子量來控制化合物I的釋放速率。通常，使用更大數(shù)量的親水性聚合物可以降低溶解速率，使用較高分子量聚合物時也是如此。使用較低分子量聚合物可以提高溶解速率。還可以通過利用水溶性添加劑例如糖、鹽或可溶性聚合物來控制溶解速率。這些添加劑的例子是糖，例如乳糖、蔗糖或甘露糖醇，鹽，例如NaCl、KCI、NaHC03，和水溶性的聚合物，例如PNVP或PVP，低分子量HPC或HMPC或甲基纖維素。在一個實施方案中，基質(zhì)組合物包含分散在水凝膠中的化合物I。水凝膠是可被水膨脹的網(wǎng)狀聚合物。正如以上的討論，水凝膠的特征在于比較高的擴散系數(shù)，使用其可以制備相對大的劑型，例如片劑而非多顆?；|(zhì)。水凝膠片劑可以以溶脹凝膠劑形式制備和銷售，或者，以干燥不溶脹的形式制備和銷售。在一個實施方案中，作為基質(zhì)組合物的另一種形式，本發(fā)明提供了持續(xù)釋放組合物，其是用膜控釋的組合物，在這種組合物中，用膜涂潰化合物I的儲層，薄膜造成化合物I釋放的延遲。這種組合物形式可以是大的例如膜包衣片劑或小的例如膜包衣顆粒形式，例如，在膠囊劑中呈現(xiàn)為粉末，或在小藥囊中，或壓縮成片劑。持續(xù)釋放包衣包括聚合物包衣，例如乙基纖維素、醋酸纖維素和醋酸丁酸纖維素?？梢砸杂袡C溶劑中的溶液或水分散體或膠乳形式使用聚合物。包衣操作可以在標準設(shè)備中進行，例如，流化床涂布機、Wurster涂布機或旋轉(zhuǎn)床涂布機。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物是包含化合物I的膠囊劑，所述膠囊劑具有包括膜的殼，該薄膜造成化合物I釋放的延遲。在一個實施方案中，如下制備本發(fā)明的多顆粒組合物利用藥物涂層技術(shù)，例如粉劑包衣，或通過將化合物I和合適的粘合劑的溶液，例如，在流化床涂布機或滾筒攪拌機中噴到核上，在惰性核上施加化合物I?；蛘撸梢岳蒙鲜龅臄D壓/球化方法或制粒法(例如，在流化床中)來制備包含化合物I的核。下面提供了關(guān)于制備片劑(或核)的更詳細的資料。隨后用能夠延遲化合物I釋放的合適的膜將得到的顆粒包衣。還可以使用滲透遞送系統(tǒng)來得到本發(fā)明的持續(xù)釋放組合物。這種系統(tǒng)包括含有滲透有效組合物的核和用半滲透膜包裹(完全或部分)的化合物I。水(而不是溶于水中的溶質(zhì))可以通過半滲透膜。當(dāng)放入水相環(huán)境(例如，GI道)中時，核吸收水，在遞送系統(tǒng)內(nèi)形成高壓。這種高壓驅(qū)使化合物I從遞送系統(tǒng)當(dāng)中出來，例如，通過預(yù)先加工的開口?；蛘?，當(dāng)壓力達到某一水平時，遞送系統(tǒng)可以爆破。合適的滲透有效化合物包括鹽、糖和可被水膨脹的聚合物?？捎糜诎霛B透膜的物質(zhì)包括聚酰胺、聚酯和纖維素衍生物，例如醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素和乙基纖維素。如上所述，還可以利用延遲釋放組合物得到本發(fā)明的藥物組合物。下面提供了如何制備延遲釋放組合物的例子。實施例部分中提供了具體實例。在一個實施方案中,利用pH值敏感性包衣實現(xiàn)延遲。尤其是,在胃中實測的pH值下，所述包衣基本上完整無損，例如，不會溶解或崩解，由此基本上防止化合物I的釋放。此外，在腸管(例如小腸)中實測的更高PH值下，所述包衣崩解或溶解(或類似的現(xiàn)象)，使化合物I釋放。在一個實施方案中，用pH值敏感性涂料將本發(fā)明的組合物包衣，其基本上只能使化合物I在小腸中釋放。這種組合物常常稱為腸溶組合物，類似地，該包衣被稱為腸溶包衣。pH值敏感性包衣包括pH值敏感性聚合物，例如聚丙烯酰胺，鄰苯二甲酸酯衍生物，例如碳水化合物的酸性鄰苯二甲酸酯(acid phthalates of carbohydrates),直鏈淀粉乙酸酯鄰苯二甲酸酯(amylose acetate phthalate, cellulose acetate phthalate),鄰苯二甲酸醋酸纖維素，其它纖維素酯鄰苯二甲酸酯，纖維素醚鄰苯二甲酸酯，羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基乙基纖維素鄰苯二甲酸酯，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，聚醋酸乙烯酞酸酯，聚醋酸乙烯酯鄰苯二甲酸氫酯，鄰苯二甲酸醋酸纖維素鈉，鄰苯二甲酸淀粉酯，苯乙烯-馬來酸鄰苯二甲酸二丁酯共聚物，苯乙烯-馬來酸聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯共聚物，苯乙烯和馬來酸共聚物，聚丙烯酸衍生物，例如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物，聚甲基丙烯酸和其酯，聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物，片膠和醋酸乙烯酯和巴豆酸共聚物。甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子型丙烯酸共聚物尤其用作pH值依賴性包衣材料。這種類型的腸溶包衣可以從degussa獲得(商品名稱Eudragit)。尤其使用的是產(chǎn)品Eudragit L(其包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(I I))和Eudragit S(其包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(I : 2)) ο在大約pH5. 5, Eudragit L溶解,在大約pH7,Eudragit S溶解。由此，通過施加純形式的Eudragit聚合物或其混合物形式，可以控制在腸管中進行釋放的區(qū)段。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了多顆粒組合物，其中每個顆粒涂有pH值敏感性涂料，例如腸溶性包衣。這些顆粒可以如下制備利用藥物涂層技術(shù)，例如粉劑包衣，或通過將化合物I和合適的粘合劑的溶液，例如，在流化床涂布機或滾筒攪拌機中噴到核上，在惰性核上施加化合物I?；蛘撸梢园凑丈鲜龇椒ㄖ苽漕w粒，其中化合物I分散在顆粒中。隨后將得到的顆粒用合適的pH值敏感性涂料包衣，例如腸溶包衣。如上所述，可以將這些顆粒壓縮成片劑，或以粉劑形式存在于膠囊之中或在小藥囊中。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了涂有pH值敏感性涂料(例如腸溶包衣)的片齊U。片劑可以用技術(shù)人員可以獲得的許多方法來制備。片劑可以如下制備將化合物I與常規(guī)的佐劑和/或稀釋劑混合，隨后在常規(guī)壓片機中壓擠該混合物。佐劑或稀釋劑的例子包括PVP，PVP-VA共聚物，微晶纖維素，乙醇酸淀粉鈉，玉米淀粉，甘露糖醇，馬鈴薯淀粉，滑石粉，硬脂酸鎂，凝膠，乳糖，樹膠(gums)，等等?？梢允褂脼榱死缰?、調(diào)味、防腐等等目的而通常使用的任何其它佐劑或添加劑，條件是它們和活性組分相適合。
或者，包含化合物I的片劑可以方便地利用濕式制粒法來制備。使用這種方法，將干燥固體(活性組分、填料、粘合劑等等)混合，并用水或另一種濕潤劑(例如醇)濕潤，凝聚體或顆粒由濕潤固體形成。將團塊繼續(xù)濕潤，直到已經(jīng)得到目標均勻粒徑為止，將由此獲得的粒狀產(chǎn)物干燥。典型地，在高剪切混合器中將化合物I與乳糖一水合物、玉米淀粉和共聚維酮以及水混合。形成顆粒之后，可以將這些顆粒在具有合適篩眼孔徑的篩子中進行篩分，并干燥。然后，將得到的干燥顆粒與例如微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉和硬脂酸鎂混合，而后，擠壓片劑?；蛘?，可以如下制備片劑在流化床中，將化合物I與合適的賦形劑(例如，甘露糖醇，微晶纖維素，乙醇酸淀粉鈉(sodium starch glycolate),輕丙基纖維素和硬脂酸鎂)一起混合，并造粒。然后將獲得的顆粒壓縮成片劑。隨后，將獲得的片劑用合適的pH值敏感性涂料(例如腸溶包衣)進行包衣，例如，將包含包衣材料的溶液噴到片劑上。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了片劑形式的延遲釋放組合物，其包含化合物I、甘露糖醇、微晶纖維素、乙醇酸淀粉鈉、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂，該片劑涂有甲基丙烯酸丙烯酸乙酯(I I)聚合物，例如，具有Mw大約250,000的聚合物。在包含化合物I的核與pH值敏感性涂料(例如，腸溶包衣)之間可能需要亞涂層。例如，如果化合物I和pH值敏感性包衣中的化合物反應(yīng)并由此損害藥物組合物的穩(wěn)定性，則需要這種亞涂層。亞涂層材料的例子包括聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，羥丙基纖維素和羥甲基纖維素。作為pH值敏感性包衣的替代方法，可以使用上述滲透遞送系統(tǒng)。通過選擇膜、系統(tǒng)幾何形狀和滲透性活性化合物，可以延遲滲透爆破，直到該系統(tǒng)通過胃為止?；蛘?，使用包含化合物I的核與可膨脹的材料，例如水凝膠，用半透性膜將核包衣，可以獲得延遲釋放組合物。合適的膜和水凝膠如上所述。一旦給予到水介質(zhì)(例如GI道)中，水通過膜，導(dǎo)致水凝膠溶脹。通過合適地選擇膜材料、水凝膠和幾何形狀，可以延遲爆破，直到核通過胃為止。通過給予化合物I (在IR組合物中)所獲得的血漿濃度-時間曲線的特征在于相對延遲的tmax和tmax周圍的血漿濃度平臺。在穩(wěn)態(tài)、多劑量情況下(即患者經(jīng)歷的情況)，認為這種曲線是有利的，因為它使血漿濃度的波動更小。許多不利狀況是Cmax導(dǎo)致的，并認為在化合物I的臨床試驗中(參見下面)觀察到的特別是與睡眠和性相關(guān)的不利狀況的低水平與這種特性有關(guān)?；衔锏闹委熜Ч€取決于它導(dǎo)致的血漿濃度-時間曲線。由此，預(yù)期產(chǎn)生相同的血漿濃度-時間曲線的兩種給藥形式具有相同的治療效果。意想不到的是，當(dāng)化合物I在小腸中釋放并且實際上通過iv給藥時，它保持了 IR組合物的有利的血漿濃度-時間曲線的特性。人們相信，由于保持了血漿濃度-時間曲線，給予本發(fā)明的藥物組合物可以產(chǎn)生低水平的GI相關(guān)的不利狀況，同時保持低水平的與睡眠和性相關(guān)的不利狀況，并且保持有利的治療效果。由此，如果保持化合物I的劑量(與在IR片劑中給藥相比較)，預(yù)期本發(fā)明的藥物組合物提供相同的治療益處，然而是在顯著低水平的不利狀況下。另一方面，可以提高劑量，預(yù)期它將提供提高的治療益處，同時保持可接受程度的不利狀況。換個說法，本發(fā)明的藥物組合物增大了化合物I的治療窗口(即，在產(chǎn)生治療效果的數(shù)量和產(chǎn)生無法接受水平的不利狀況的數(shù)量之間的藥物劑量)。
為方便和簡單起見，在初步嘗試和實驗階段，大部分藥物開發(fā)適用于IR組合物。從管理角度來看，本發(fā)明的組合物具有額外的益處，它們保持了 IR組合物的血漿濃度-時間曲線。由于這種生物等值，可以使用早期研究中使用IR組合物所獲得的數(shù)據(jù)，對批準銷售本發(fā)明組合物的申請給予支持。正如以上的討論，化合物I顯示具有獨特的藥理學(xué)特性，是5HT增強劑，血清素受體3的抑制劑(5-HT3拮抗劑)，血清素受體Ia的激動劑(5-HT1A激動劑)和血清素再攝取的抑制劑。另外，化合物I在大鼠腦中引起血清素、去甲腎上腺素、多巴胺和乙酰膽堿的胞外水平提高。國際申請WO 2008/113359還公開了抑郁患者使用化合物I的臨床試驗的結(jié)果，顯示了意外低水平的與睡眠和性相關(guān)的不利狀況。基于該背景，預(yù)期化合物I可有效用于治療情緒病癥，例如，重度抑郁病癥，廣義性焦慮癥，恐慌病癥，外傷后的精神緊張性病癥和與焦慮癥有關(guān)的抑郁癥，即共同存在憂郁癥和焦慮癥。預(yù)期對胞外乙酰膽堿水平的影響轉(zhuǎn)化為對認知能力的影響，參見乙?；憠A脂酶抑制劑在治療阿爾茨海默氏病中的用途。由此，化合物I還可以用于治療與認知削弱 和阿爾茨海默氏病有關(guān)的抑郁癥。在他們將改善臨床相關(guān)量表(例如漢密爾頓抑郁量表(HAMD)或蒙哥馬利抑郁評定量表(MADRS))的意義上，患有重度抑郁病癥的一部分患者可以對用例如選擇性血清素轉(zhuǎn)運抑制劑的治療作出反應(yīng)，但還保持其它癥狀，例如認知和/或睡眠癥狀。在本文中，這些患者被稱為患有后遺癥的抑郁癥。預(yù)期化合物I可有效用于治療這種患者。例如，在WO 2008/113359中提供的臨床前數(shù)據(jù)，支持化合物I可以用于治療疼痛的觀點。在一個實施方案中，疼痛是慢性疼痛，包括假肢痛，神經(jīng)性疼痛，糖尿病性神經(jīng)病變，皰疹后神經(jīng)痛(PHN)，腕管綜合征(CTS)，HIV神經(jīng)病，復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合癥(CPRS)，三叉神經(jīng)的神經(jīng)痛，三叉神經(jīng)痛，外科手術(shù)(例如，手術(shù)后的鎮(zhèn)痛)，糖尿病性血管病變，毛細血管阻力，與胰島炎有關(guān)的糖尿病癥狀，與月經(jīng)有關(guān)的疼痛，與癌有關(guān)的疼痛，牙齒疼痛，頭痛，偏頭痛，緊張型頭痛，三叉神經(jīng)痛，柯斯頓氏綜合征，肌筋膜疼痛，肌原纖維損傷，肌纖維痛綜合癥，骨骼和關(guān)節(jié)疼痛(骨關(guān)節(jié)炎)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，與灼傷有關(guān)的損傷所引起的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和浮腫，由于骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、骨骼轉(zhuǎn)移病變或未知理由造成的扭傷或骨折疼痛，痛風(fēng)，纖維組織炎，肌筋膜疼痛，胸部出口綜合征，上背疼痛或下背疼痛(其中背疼痛由系統(tǒng)性、區(qū)域性或原發(fā)性脊柱疾病(神經(jīng)根病)引起)，骨盆疼痛，心因性胸痛，非心因性胸痛，脊髓損傷(SCI)相關(guān)的疼痛，腦卒中后疼痛，癌性神經(jīng)病，AIDS疼痛，鐮狀細胞疼痛或老年疼痛。在一個實施方案中，疼痛是腸易激綜合癥(IBS)或肌纖維痛?；谒幚韺W(xué)特性，還預(yù)期化合物I可以用于治療進食障礙，例如，肥胖癥、狂食、厭食和暴食癥，和物質(zhì)濫用，例如醇、煙堿和藥物濫用。由此，在一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療選自下列的疾病的方法情緒病癥；重度抑郁病癥；常規(guī)焦慮癥；恐慌病癥；外傷后的精神緊張性障礙；與認知削弱、阿爾茨海默氏病或焦慮癥有關(guān)的抑郁癥；帶有殘留癥狀的憂郁癥；慢性疼痛；進食障礙或濫用現(xiàn)象，所述方法包括給予需要其的患者治療有效量的本發(fā)明的組合物。在一個實施方案中，所述組合物是涂有PH值敏感性包衣(例如，腸溶包衣)的片劑或多顆粒組合物。在一個實施方案中，所述組合物，尤其是所述片劑或多顆粒組合物，被改進、使得化合物I的釋放在小腸中發(fā)生。
由于在用化合物I治療過程中所觀察到的與睡眠、性和GI相關(guān)的不利狀況的水平極低，本發(fā)明的組合物還可以用作不能使用其它藥物(由于睡眠、性或GI相關(guān)的不利狀況)的患者的二線治療，其它藥物例如其它抗抑郁劑，例如選擇性的血清素再攝取抑制劑(SSRI)，選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)，去甲腎上腺素/血清素再攝取抑制劑(SNRI)或三環(huán)化合物(TCA)。在該實施方案中，所治療的患者已經(jīng)接受另一種藥物(或還在接受)，由于睡眠、性或GI相關(guān)的不利狀況，停止或減少了這種藥物(或必須停止或減少)。

在一個實施方案中，已經(jīng)診斷所治療的患者患有所述患者正在治療的疾病。典型的口服劑量在大約每天O. 01至大約5mg/kg體重范圍之內(nèi)，優(yōu)選每天大約O. 01至大約lmg/kg體重，給予一個或多個劑量，例如I至3個劑量。確切劑量取決于給藥的頻率和模式，所治療患者的性別、年齡、體重和一般條件，所治療病癥和所治療的任何伴隨疾病的性質(zhì)和嚴重程度及本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的其它因素。當(dāng)使用本發(fā)明的組合物時，由于低水平的GI相關(guān)的不利狀況，患者可以接受數(shù)量提高的化合物I，由此提高治療效果，同時保持不利狀況的水平在可接受的程度范圍內(nèi)。成人的典型口服劑量在每天5-50mg化合物I的范圍之內(nèi)，例如5-40mg/天。這可以典型地通過給予5-50mg化合物I來實現(xiàn)，例如10-30mg，例如5、10、15、20、25、30或40mg，每天給予一或兩次。在兒科治療的情況下，可以按照年齡和/或體重減少劑量。本文使用的化合物的“治療有效量”是指在包括給予所述化合物的治療干預(yù)中足以治愈、減輕或部分抑制所給定疾病和其并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)的數(shù)量。將足以達到這種目標的數(shù)量定義為“治療有效量”。該術(shù)語還包括在包括給予所述化合物的治療中足以治愈、減輕或部分抑制所給定疾病和其并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)的數(shù)量。每個目的的有效量將取決于疾病或損傷的嚴重程度以及患者的體重和常規(guī)狀態(tài)?？梢岳斫?，可以使用常規(guī)實驗，通過構(gòu)成數(shù)值矩陣，并在該矩陣中試驗不同的點，確定合適的劑量，這都在受過訓(xùn)練的醫(yī)生的常規(guī)技術(shù)范圍之內(nèi)。本文使用的術(shù)語“治療”和“醫(yī)治”是指為了抵御病癥(例如疾病或障礙)而對患者的管理和護理。該術(shù)語包括對給定的、患者所患有的病癥的全譜治療，例如，給予活性化合物，以便減輕癥狀或并發(fā)癥，延緩疾病、障礙或病癥的發(fā)展，減輕或去除癥狀和并發(fā)癥，和/或治愈或消除疾病、障礙或病癥，以及預(yù)防病癥，其中應(yīng)該將預(yù)防理解為為了抵御疾病、病癥或障礙而對患者的管理和護理，并且包括給予活性化合物，以便預(yù)防癥狀或并發(fā)癥的發(fā)作。盡管如此，預(yù)防性(預(yù)防)和治療性(治療)治療是本發(fā)明的兩個獨立方面。優(yōu)選，所治療的患者優(yōu)選是哺乳動物，尤其是人類。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及化合物I用于制備口服組合物的用途，該組合物用于治療選自下列的疾病情緒病癥；重度抑郁病癥(major depressive disorder);常規(guī)焦慮癥；恐慌病癥；外傷后的精神緊張性障礙；與認知缺陷、阿爾茨海默氏病或焦慮癥有關(guān)的憂郁癥；帶有殘留癥狀的憂郁癥；慢性疼痛；進食障礙或濫用現(xiàn)象，其中所述組合物被改進、使化合物I在胃中不發(fā)生釋放。在一個實施方案中，所述組合物是涂有PH值敏感性包衣(例如，腸溶包衣)的片劑或多顆粒組合物。在一個實施方案中，所述組合物，尤其是所述片劑或多顆粒組合物，經(jīng)過改進、使化合物I在小腸中進行釋放。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療選自下列的疾病的化合物I :情緒病癥；重度抑郁病癥；常規(guī)焦慮癥；恐慌病癥；外傷后的精神緊張性障礙；與認知缺陷、阿爾茨海默氏病或焦慮癥有關(guān)的抑郁癥；帶有殘留癥狀的憂郁癥；慢性疼痛；進食障礙或濫用現(xiàn)象，其中化合物I在口服藥物組合物中，所述口服藥物組合物被改進、使化合物I在胃中不發(fā)生釋放。在一個實施方案中，所述組合物，尤其是所述片劑或多顆粒組合物，是涂有PH值敏感性包衣(例如，腸溶包衣)的多顆粒組合物的片劑。在一個實施方案中，所述組合物，尤其是所述片劑或多顆粒組合物，經(jīng)過改進、使化合物I在小腸中進行釋放。本文引用的所有參考文獻，包括出版物、專利申請和專利，是以引證的方式將它們以整體引入本文，并且引用的程度是如每個參考文獻是單獨地被引入那樣，并且具體地表明是以引證的方式結(jié)合的，且以其全部在這里列出(至法規(guī)容許的極限程度)，不考慮任何本文其它地方所做出的分開提供的具體文件的引入。
在描述本發(fā)明的上下文中使用的術(shù)語“一個(a) ”和“一種(an) ”和“該(the) ”和類似的對象，可以被解釋為涵蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)兩種情況，除非在這里另有陳述或同上下文有明顯矛盾。例如，短語“該化合物”將被理解為對本發(fā)明或具體描述方面的各種“化合物”的提及，除非另有陳述。除非另有陳述，否則，本文提供的所有精確值代表相應(yīng)的近似值(例如，如果合適的話，對于具體因素或測定所提供的所有確切的示范值可以被認為還提供了通過“大約”修飾的、相應(yīng)的近似測定值)。對于一種要素或多種要素，本文說明書的任何方面或本發(fā)明的方面使用術(shù)語例如“包含”、“具有”、“包括”、或“含有”，目的是為了給類似的方面或本發(fā)明的“由…組成”、“基本上由…組成”或“基本上包含”的方面提供支持，除非另有說明或明顯同上下文相矛盾(例如，本文描述的包含一種具體要素的組合物，應(yīng)該被理解為還描述了由該要素組成的組合物，除非另有說明或明顯同上下文相矛盾)。實施例I.給藥形式、血漿濃度-時間特性和不利狀況在研究吸收特性和不利狀況的類型和嚴重程度的5種方式交叉研究中，給予健康志愿者I-[2- (2，4- 二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪氫溴酸鹽(化合物I HBr)。23個受試者(12個男性和11個女性)參與該實驗；然而，由于退出該實驗，不是所有的23個受試者都接受了所有5次治療-詳見下文。
權(quán)利要求
1.口服給藥的藥物組合物，其包含1-[2-(2，4- 二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪化合物和其可藥用酸加成鹽，其中該藥物組合物已被改進，使得該化合物在胃中不發(fā)生釋放。
2.按照權(quán)利要求I的組合物，其中所述組合物是持續(xù)釋放組合物。
3.按照權(quán)利要求I的組合物，其中所述組合物是延遲釋放組合物。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述組合物包含pH值敏感性包衣。
5.權(quán)利要求4的組合物，該組合物是腸溶包衣片劑。
6.按照權(quán)利要求4的組合物，該組合物是多顆粒組合物，其中基本上每個顆粒都是腸溶包衣顆粒。
7.按照權(quán)利要求I的組合物，該組合物是包含化合物I、甘露醇、微晶纖維素、乙醇酸淀粉鈉、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂的片劑，該片劑涂有甲基丙烯酸丙烯酸乙酯(I I)共聚物。
8.按照權(quán)利要求1-7的任一項的組合物，其中化合物I是l_50mg數(shù)量的1_[2_(2，4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪HBr。
9.治療選自下列的疾病的方法情緒病癥；重度抑郁病癥；常規(guī)焦慮癥；恐慌病癥；夕卜傷后的精神緊張性障礙；與認知削弱、阿爾茨海默氏病或焦慮癥有關(guān)的抑郁癥；帶有殘留癥狀的抑郁癥；慢性疼痛；進食障礙或濫用現(xiàn)象，所述方法包括給予有此需要的患者治療有效量的按照權(quán)利要求1-8的任一項的藥物組合物。
10.I-[2-(2，4- 二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪和其可藥用酸加成鹽在制備口服藥物組合物中的用途，該藥物組合物用于治療選自下列的疾病情緒病癥；重度抑郁病癥；常規(guī)焦慮癥；恐慌病癥；外傷后的精神緊張性障礙；與認知缺陷、阿爾海默氏疾病或焦慮癥相關(guān)的抑郁癥；帶有殘留癥狀的抑郁癥；慢性疼痛；進食障礙或濫用現(xiàn)象，其中所述藥物被改進、使得I-[2-(2，4- 二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪和其可藥用酸加成鹽在胃中不發(fā)生釋放。
11.按照權(quán)利要求13的用途，其中所述組合物是涂有pH值敏感性包衣的片劑或多顆粒組合物。
12.按照權(quán)利要求14的用途，其中所述pH值敏感性包衣是腸溶衣。
13.按照權(quán)利要求13的用途，其中所述組合物被改進、使得化合物I在小腸中進行釋放。
14.按照權(quán)利要求13-16的任一項的用途，其中所述組合物包含l_50mg數(shù)量的I-[2-(2，4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪HBr I。
15.化合物1-[2-(2，4_二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪和其可藥用酸加成鹽，用于治療選自下列的疾病情緒病癥；重度抑郁病癥；常規(guī)焦慮癥；恐慌病癥；外傷后的精神緊張性障礙；與認知缺陷、阿爾茨海默氏病或焦慮癥有關(guān)的抑郁癥；帶有殘留癥狀的抑郁癥；慢性疼痛；進食障礙或濫用現(xiàn)象，其中所述化合物在已被改進、使得所述化合物在胃中不發(fā)生釋放的口服藥物組合物中。
16.按照權(quán)利要求18的化合物，其中所述組合物是涂有pH值敏感性包衣的片劑或多顆粒組合物。
17.按照權(quán)利要求19的用途，其中所述pH值敏感性包衣是腸溶衣。
18.按照權(quán)利要求18的用途，其中所述組合物已被改進、使得化合物I在小腸中進行釋放。
19.按照權(quán)利要求18-21的任一項的化合物，該化合物是l_50mg數(shù)量的1-[2_(2，4_二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪HBr I。
全文摘要
本發(fā)明提供了1-[2-(2，4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪和其可藥用酸加成鹽的藥物組合物，其已被改進、在胃中不發(fā)生釋放。
文檔編號A61K9/16GK102639117SQ201080037699
公開日2012年8月15日 申請日期2010年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月24日
發(fā)明者A-M·霍杰, J·卡特布, P·G·德雷維斯 申請人:H.隆德貝克有限公司