專利名稱：N-取代的環(huán)狀氨基衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可用作藥物的N-取代的環(huán)狀氨基衍生物。具體地說，它涉及作為腎素抑制劑有效的N-取代的環(huán)狀氨基衍生物。進一步，本發(fā)明涉及高血壓治療劑，其包括作為腎素抑制劑有效的N-取代的環(huán)狀氨基衍生物。
背景技術：
腎素-血管緊張素(RA)系統(tǒng)是激素系統(tǒng)，它對于維持血壓和身體內的電解質平衡是重要的，并且對于循環(huán)系統(tǒng)疾病例如高血壓、充血性心力衰竭、腎病癥的發(fā)展和進程起著重要的作用。作為RA系統(tǒng)的重要組分的腎素是天冬氨酸蛋白酶，它主要從腎臟分泌到血液中并且特異性地分解在肝臟中產生的血管緊張素原以產生血管緊張素I。血管緊張素I通過在肺和血管內皮細胞中存在的血管緊張素轉化酶(ACE)被轉化成血管緊張素II。血管緊張素II不僅收縮血管，而且刺激腎上腺而促進醛固酮的分泌。醛固酮作用于腎臟使之保藏鈉并消除鉀。這些級聯(lián)引起血壓的增大(非專利文件1)。最近，已經表明RA系統(tǒng)組分也存在于局部位點，這些位點包括周緣組織或中樞組織如心臟、血管、腎、腎上腺、脂肪，并且腎素(原)受體有可能作為附加的新組分在局部RA 系統(tǒng)的活化中起重要作用(非專利文件2)，并且局部(組織)RA系統(tǒng)的重要性已經被人們認識到。已經表明的是，循環(huán)RA系統(tǒng)牽涉短期的循環(huán)控制，而組織RA系統(tǒng)有可能通過在心臟、腎臟、血管等中誘導長期的各種器官再造(organ remodeling)來引起器官損害如心臟肥大、動脈硬化、腎病癥(非專利文件3)。RA系統(tǒng)抑制劑包括ACE抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)。已經表明這些藥劑(尤其是前者)不僅可用作高血壓的治療劑，而且可用作心血管疾病和腎疾病如心力衰竭和糖尿病性腎病變的治療劑，并且這些藥劑已經在臨床上得到廣泛應用(非專利文件4，非專利文件5)。有多個RA系統(tǒng)抑制步驟，并且在它們之中，腎素位于RA系統(tǒng)的上游并限制該級聯(lián)。因此，腎素的抑制在理論上是非常引人關注的途徑(非專利文件6，非專利文件7)。實際上，已經表明最近開發(fā)的腎素抑制劑阿利吉侖(aliskiren)在預期用于高血壓患者的臨床試驗中顯著地抑制血漿腎素活性，并且與其它RA系統(tǒng)抑制劑相比顯示出優(yōu)異的降血壓效果(非專利文件8，非專利文件9，非專利文件10)。作為其中在環(huán)狀氨基的環(huán)中的氮原子被取代的化合物組，具有下式的化合物組是已知的(專利文件1)[化學式1]
3權利要求
1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽[化學式1]
2.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中GSG2，G3和G4是下列⑴或(ii) 中的任何一種(其中，⑴ G1 是-N(Rlb) -，G2 是-CO-，G3 是-C (Rlc) (Rld)-，和 G4 是-C (Rlx) (Rly) -，-SO2-,氧，硫， 或不存在，或(ii) G1 是-N (Rlb) -，G2 是-co-，G3 是-N (Rlb)-，和 G4 不存在)。
3.權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中G1是-N(Rlb)-，G2是-CO-，G3 是-C (Rlc) (Rld)-，以及 G4 是-CH2-, -C (CH3) (CH3) _，-SO2-，氧，或硫。
4.權利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中G4是氧。
5.權利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中G4是硫。
6.權利要求1-5中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1InRlm在下式(A) 或(B)的任一鍵接位置上鍵接于相鄰的環(huán)上[化學式8]
7.權利要求1-6中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rla是選自下列基團中的一種基團1鹵素原子；2氰基；3=C1^6烷基(其中該基團可任選被下列基團取代(a)1-3個氟原子，(b)Cp4烷氧基，或(c)C3_6環(huán)烷氧基)；4=C1^6烷氧基(其中該基團可任選被下列基團取代(a)1-3個氟原子，或(b)C3_6環(huán)烷基)；5:C3_6環(huán)烷基；6:C3_6環(huán)烷氧基(其中該基團可任選被下列基團取代(a)1-3個氟原子，或(b)Ci_4烷氧基)；和75-至6-元單環(huán)雜芳基(其中該基團可任選被CV4烷基取代)。
8.權利要求7的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rla是任選被1-3個氟原子取代的C1-6焼基。
9.權利要求8的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rla是甲基或三氟甲基。
10.權利要求1-9中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rlm是氫原子。
11.權利要求1-10中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rlb是1烷基(其中該基團可任選被選自下列基團中的兩個基團取代(a)羥基，(b)Ch烷氧基(其中該基團可任選被1-3個氟原子，或Ch烷氧基取代)，(c)氰基，(d)三氟甲基，(e)三氟甲氧基，(f)C3_6環(huán)烷基(其中該基團可任選被下列基團取代1-2個氟原子，任選被Cy烷氧基取代的烷基，或烷氧基)，(g)C3_6環(huán)烷氧基，(h)甲酰胺基，(I)C1^4烷基羰基氨基(其中烷基可任選被1-3個氟原子取代)，(j) N- (Ch烷基羰基)-N- (C1^6烷基)-氨基，(k)C3_6環(huán)烷基羰基氨基，(1) (C3_6環(huán)烷基C^4烷基)羰基氨基，(HI)Ch烷硫基羰基氨基，(H)C1^4烷氧基羰基氨基(其中烷氧基可任選被1-3個氟原子取代)，(ο) N- (C1^4烷氧基羰基)-N- (C1^6烷基)-氨基，(P)單-或二 -(Cp6烷基)氨基羰基氧基，(q) C1^6烷基氨基羰基(其中烷基可任選被1-3個氟原子取代)，(r) 二-(Cp6烷基)氨基羰基，(s)C3_6環(huán)烷基氨基羰基，(t) Cp6烷基氨基羰基氨基，(u) C1^6烷基氨基硫代羰基氨基，(v) Ch烷基羰基(其中烷基可任選被Ch烷氧基取代)，(w) Cy烷基羰氧基，(X)Cy烷氧基羰基，(Y)Cp6烷基磺?；?，(ζ) Cy烷基磺?；被?aa)5_至6-元飽和雜環(huán)基，(ab)羧基，和(acKu烷基氨基(其中烷基可任選被1-3個氟原子取代))；2:C2_6鏈烯基(其中該基團可任選被鹵素原子取代)；3:C2_6炔基(其中該基團可任選被Ch烷氧基取代)；45-至6-元雜芳基CV4烷基；或· 5 :C3_6環(huán)燒基。
12.權利要求11的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rlb是(a)Cp6烷基，它任選被下列基團取代=Cy烷氧基，任選被1-3個氟原子取代的CV4烷基羰基氨基，或CV4烷氧基羰基氨基；或(b) 5-至6-元雜芳基CV4烷基。
13.權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中1 113是任選被C"烷基羰基氨基取代的Cp6烷基，該Ci_4烷基羰基氨基任選被1-3個氟原子取代。
14.權利要求13的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rlb是2-(乙基羰基氨基)乙基。
15.權利要求1-14中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rle是氫原子、鹵素原子或任選被Cy烷氧基取代的Cp6烷基。
16.權利要求15的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rle是CV6烷基。
17.權利要求1-16中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rld是選自下列基團中的一種基團·1氫原子；·2鹵素原子；·3氰基；·4:C2_6鏈烯基(其中該基團可任選被下列基團取代任選被Cy烷氧基取代的C6_1(l芳基)；·5:C2_6炔基(其中該基團可任選被下列基團取代任選被Cy烷氧基取代的C6,芳基)；·6烷基(其中該基團可任選被選自下列基團中的相同或不同的1-2個基團所取代(a)1-3個鹵素原子，(b)氰基，(c)C3_6環(huán)烷基(其中該基團可任選被鹵素原子、CV4烷基或CV4烷氧基取代)，(d)羥基，(e)C"烷氧基(其中該基團可任選被選自下列基團中的相同或不同的1-3個基團所取代鹵素原子，氰基，任選被單-或二 -(CV6烷基)氨基羰基取代的c3_6環(huán)烷氧基， 單-或二- ((V6烷基)氨基磺?；?C1^6烷基磺?；芜x被單-或二 -((V6烷基)取代的氨基羰基，烷基羰基， 5-至7-元環(huán)狀氨基羰基， 羥基，烷氧基， 5-至6-元飽和雜環(huán)基，和C1^4烷氧基羰基)，(f)c3_6環(huán)烷氧基(其中該基團可任選被下列基團取代任選被Ci_4烷氧基取代的Ci_4 焼基)，(g)c6_10芳氧基(其中該基團可任選被選自鹵素原子、氰基和Ci_4烷氧基中的相同或不同的1-3個基團所取代)，(h)氨基(其中氨基被選自下列基團中的相同或不同的1-2個基團所取代C1-6焼基， 環(huán)烷基，任選被氨基羰基取代的c3_6環(huán)烷基CV4烷基， c3_6環(huán)烷基Ci_4烷氧基羰基， 烷基羰基，任選被(V4烷基磺?；被〈腸3_6環(huán)烷基羰基，任選被CV4烷基取代的5-至6-元飽和雜環(huán)基CV4烷基，5-至6-元飽和雜環(huán)基羰基，5-至6-元飽和雜環(huán)基氧基羰基，5-至6-元飽和雜環(huán)基Cy烷基羰基，和C1^4烷基磺?；?，(i)5-至7-元環(huán)狀氨基(其中該基團可任選被選自C"烷基、C7_14芳烷基和氧代中的相同或不同的1-4個基團所取代)，(j)單—或二 -(Cp6烷基)氨基羰基，(k) 4-至7-元環(huán)狀氨基羰基(其中環(huán)狀氨基可任選被Ch烷基取代)，(1)氨基羰基氧基(其中氨基被選自下列基團中的相同或不同的1-2個基團所取代任選被5-至6-元飽和雜環(huán)基取代的CV6烷基，任選被羥基取代的C3_6環(huán)烷基，和5-至6-元飽和雜環(huán)基)，(m) 5-至7-元環(huán)狀氨基羰基氧基(其中環(huán)狀氨基可任選被1-2個氟原子取代)，(η) 5-至7-元環(huán)狀氨基羰基烷氧基，(ο)單-或二- (Cp6烷基)氨基羰基Ch烷氧基，(P) 5-至6-元飽和雜環(huán)基(其中該基團可任選被選自CV4烷基和氧代中的相同或不同的基團取代)，(q) 5-至6-元飽和雜環(huán)基Ch烷氧基(其中雜環(huán)基可任選被Ch烷基取代)， (r) 5-至6-元飽和雜環(huán)基氧基(其中雜環(huán)基可任選被選自CV4烷基和氧代中的相同或不同的1-2個基團所取代)，(s)單-或二 -Ch烷基氨基磺?；?(t)羧基，(u) C"烷氧基羰基，(v) C6_1Q芳基羰基(其中該基團可任選被CV4烷氧基取代)， (w) Cy烷氧基羰基氨基，(x)C6_10芳氧基羰基氨基(其中芳基可任選被鹵素原子取代)，(y) 5-至6-元單環(huán)雜芳基氧基羰基氨基，和 (z) N- (C1^4烷基氨基羰基)-N- (C1^6烷基)氨基)；7:C3,環(huán)烷基(其中該基團可任選被下列基團取代(a)鹵素原子，(b)羥基，或(c)Cy烷氧基)；8芳烷基(其中該基團可任選被選自下列基團中的相同或不同的1-3個基團所取代(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)羥基， (cOCy烷氧基，和(e)任選被Ch烷氧基取代的Ch烷基)；9=C1^6烷氧基(其中該基團可任選被下列基團取代(a)C"烷氧基羰基氨基，(b)N- (C1^6烷基磺?；?-N- (C1^6烷基)氨基羰基，(c)單-或二-(Cp6烷基)氨基羰基，或(d)5-至7-元環(huán)狀氨基羰基)；10:c3_6環(huán)烷氧基；11:c7_14芳烷基氧基(其中芳烷基任選被Ch烷氧基取代)；12單-或二-取代氨基羰基(其中氨基可任選被CV6烷基取代，該CV6烷基任選被 5-至6-元飽和雜環(huán)基取代)；13:5-至7-元環(huán)狀氨基羰基(其中該基團可任選被選自下列基團中的基團所取代(a)鹵素原子，(b)Ci_4烷氧基，和(c)任選被鹵素原子取代的CV1。芳基)；14飽和雜環(huán)基(其中該基團可任選被選自下列基團中的相同或不同的1-4個基團所取代(a)C^4 焼基，(b)任選被1-3個鹵素原子取代的C6,芳基，和(c)氧代)；15飽和雜環(huán)基氧基(其中該基團可任選被Cy烷氧基羰基或Cy烷基羰基取代)；16:5-至10-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基(其中該基團可任選被選自下列基團中的相同或不同的1-2個基團所取代(a)鹵素原子，(b)任選被1-3個氟原子取代的Cy烷基，和(c)任選被單-或二-(Cp6烷基)氨基羰基)取代的Cy烷氧基；175-至10-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基CV4烷基；18氨基(其中氨基可任選被下列基團取代(a)C3_6環(huán)烷基Ch烷基(其中環(huán)烷基可任選被氨基羰基取代)，(b)Ch烷基羰基(其中烷基可任選被Ch烷氧基取代)，(c)C3_6環(huán)烷基羰基(其中環(huán)烷基可任選被烷基磺?；被〈?，或(d)5-至6-元飽和雜環(huán)基氧基羰基)；19羥基，和20下式的基團 [化學式9]
18.權利要求1-14中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rlc^nRld彼此相結合形成下式的基團[化學式10]
19.權利要求18的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中D，P和q是下列(i)至(iii) 中的任何一種(其中(i)D是氧，且ρ和q是相同的且是2，(ii)D是-CH2-,以及ρ和q是相同的且是1或2，或(iii)D是-CH2CH2-,以及ρ禾口q是相同的且是0或1)。
20.權利要求19的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中儼和Rld彼此相結合形成下式的基團[化學式11]
21.權利要求1-20中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2是選自下列基團中的一種基團(a)任選被C3_6環(huán)烷基取代的Cp6烷基(其中Cp6烷基可任選被1-3個鹵素原子取代，和C3_6環(huán)烷基可任選被鹵素原子，CV4烷基或CV4烷氧基取代)；(b)任選被鹵素原子或Cy烷基取代的C3_6環(huán)烷基；(c)C2_6鏈烯基；和(d)任選被鹵素原子取代的C7,芳焼基。
22.權利要求21的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2是Cp6烷基。
23.權利要求22的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2是異丙基。
24.權利要求1-23中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3a，R3b，Ri和R3d 各自獨立地是基團-A-B(其中 A 是單鍵，-(CH2)sO-, -(CH2)sN(R4c)-, -(CH2)sCOO-, -(CH2) SN(R4c) CO-, -(CH2) SN (R4c) SO2-, - (CH2) SN (R4c) COO-，- (CH2) s0C0N (R4c) -，- (CH2) sC0N (R4c)-，或-(CH2) SN (R4c)CON(R4c)-,B是選自下列基團中的一種基團1氫原子；2烷基(其中該基團可任選被選自下列基團中的相同或不同的1-3個基團所取代(a)鹵素原子，(b)C3_6環(huán)烷基(其中該基團可任選被選自鹵素原子，羥基，C1^4烷氧基和C3_6環(huán)烷基羰基氨基中的相同或不同的1-2個基團所取代)，(c)羥基，(d)C"烷氧基，(e)羧基，(f)C"烷氧基羰基，(g)飽和雜環(huán)基(其中該環(huán)可任選被選自C"烷基，CV4烷氧基，C"烷基羰基氨基，和氧代中的相同或不同的1-3個基團取代)，(h)氨基羰基(其中氨基可任選被Ch烷基，C3_6環(huán)烷基，或C3_6環(huán)烷基CH烷基取代)，禾口(i)5-至7-元環(huán)狀氨基(其中該基團可任選被選自下列基團中的相同或不同的1-3個基團取代鹵素原子，Cy烷基，任選被Cy烷氧基取代的C6芳基，任選被1-3個鹵素原子取代的C6芳氧基和氧代))；3:C2_6鏈烯基(其中該基團可任選被下列基團取代 (a)氟,或(WCp6 烷基)；4:C3,環(huán)烷基(其中該基團可任選被下列基團取代(a)鹵素原子，(b)任選被Cy烷氧基取代的Cy烷基，(c)羥基，或 (cOCy烷氧基)；5=C6芳基(其中該基團可任選被選自下列基團中的相同或不同的1-4個基團所取代(a)鹵素原子，(b)Ci_4烷基(其中C"烷基可任選被選自下列基團中的一種基團取代5-至7-元環(huán)狀氨基(其中環(huán)狀氨基可任選被C6芳氧基取代，該C6芳氧基任選被1-3 個鹵素原子取代)，單-CV6烷基氨基(其中Ch6烷基可任選被C6芳氧基取代，該C6芳氧基任選被1-3個鹵素原子取代)，5-至6-元飽和雜環(huán)基氨基(其中飽和雜環(huán)基可任選被C6芳基取代)， 5-至6-元飽和雜環(huán)基氧基(其中飽和雜環(huán)基可任選被C6芳基，或5-至10-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基取代)，C6芳氧基(其中該基團可任選被選自鹵素原子和CV4烷基中的相同或不同的1-3個基團取代)，Ch烷氧基，和 C3_6環(huán)烷氧基)，(C)Cy烷氧基(其中C"烷氧基可任選被選自下列基團中的一種基團取代烷氧基，C6芳氧基(其中該基團可任選被Ci_4烷基或1-3個鹵素原子取代)， 任選被CV4烷基或Ci_4烷氧基取代的c3_6環(huán)烷基， 任選被CV4烷基取代的c3_6環(huán)烷氧基， 苯基氨基(其中苯基可任選被1-3個鹵素原子取代)，和任選被1-3個鹵素原子取代的C7,芳烷基氧基)，(d)C6芳氧基(其中該基團可任選被選自鹵素原子，氰基，C"烷基，和Cy烷氧基中的 1-3個基團取代)，(e)C7_1(l芳烷基氧基(其中該基團可任選被選自鹵素原子和Cy烷氧基中的1-3個基團取代)，(f)5-至7-元環(huán)狀氨基(其中環(huán)狀氨基可任選被下列基團取代 (Cp6烷基)(苯基羰基)氨基，或C6芳氧基(其中該基團可任選被選自下列基團中的相同或不同的1-3個基團取代鹵素原子，和任選被羥基取代的Cy烷基))，(g)5-至6-元飽和雜環(huán)基氧基(其中該環(huán)可任選被下列基團取代 任選被1-3個鹵素原子取代的C6芳基，5-至10-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基， 5-至6-元飽和雜環(huán)基羰基，或氧代)，(h)5-至6-元單環(huán)雜芳氧基(其中雜芳基可任選被Ch烷基取代)，(i)5-至7-元環(huán)狀氨基羰基(其中環(huán)狀氨基可任選被C6芳氧基取代，該C6芳氧基任選被1-3個鹵素原子取代)，(j) 5-至7-元環(huán)狀氨基羰基氧基(其中環(huán)狀氨基可任選被C6芳基取代)，和 (k) C6 芳基)；(k) 6 芳烷基(其中該基團可任選被選自下列基團中的相同或不同的1-3個基團所取代(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)Ch烷基，(d)羥基，(β)^4烷氧基(其中該基團可任選被1-3個氟原子取代)，(f)C3_6環(huán)烷氧基(其中該基團可任選被1-2個鹵素原子取代)，(g)Cy烷氧基羰基，(h)氨基羰基，(i)C6_10芳基(其中該基團可任選被1-3個鹵素原子取代)和 (J)Ch烷基磺?；?；75-至10-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基(其中該基團可任選被鹵素原子取代)；8:5-至10-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基CV4烷基(其中該基團可任選被鹵素原子或C"烷基 (其中CV4烷基可任選被1-3個氟原子取代)取代)；和9飽和雜環(huán)基(其中該基團可任選被Cy烷基取代，該Cy烷基任選被Cy烷氧基取代)，前提條件是，如果 A 是-(CH2) SN (R4c) -，- (CH2) s0C0N (R4c) -，- (CH2) sC0N (R4c)-，和-(CH2) sN(R4。)C0N(R4。)-，則R4。和B彼此相結合以形成環(huán))。
25.權利要求M的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3a，R3b,儼和儼在由下式表示的取代位置上鍵接于哌啶環(huán)上
26.權利要求25的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3a，R3b,儼和儼是基團-A-B (其中A是單鍵，和B是氫原子)。
27.權利要求116中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中η是1。
28.權利要求1-27中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5是Cy烷氧基羰基(其中該基團被下式的基團取代
29.權利要求1-27中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5是下式的基團
30.權利要求四的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7是氫原子，和R8是甲基。
31.權利要求四或30的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R9是1匚卜斗燒基，2:C3_6環(huán)燒基，3=C1^6烷氧基(其中該基團可任選被C3_6環(huán)烷基取代)，4:C3_6環(huán)烷氧基，或55-至6-元飽和雜環(huán)基氧基。
32.權利要求31的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R9是1烷基，或2IC^6燒氧基。
33.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，它選自(3R)-3-[異丙基({2，2，7_三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫-2!1-1，4-苯并_嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-I-甲酸1_(異丁酰氧基)乙基酯，(3R)-3-[異丙基({2，2，7_三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并螺嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1_[(環(huán)己基羰基)氧基]乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并_嗪-6-基}羰基)氨基]哌嗪-1-甲酸[O-甲基丙?；?氧基]甲基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并_嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸{[(丙烷-2-基氧基)羰基] 氧基}甲基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(乙酰氧基)甲基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(2-氧代-5-苯基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并_嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1_{[(丙烷-2-基氧基)羰基] 氧基}乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并螺嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸[(甲氧基羰基)氧基]甲基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并碟嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸[(乙氧基羰基)氧基]甲基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并輕嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸{[(環(huán)丙基甲氧基)羰基]氧基}甲基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7_三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并Ι 嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸{[(環(huán)丁氧基)羰基]氧基} 甲基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并Uf嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸{[(四氫-2H-吡喃_4_基氧基)羰基]氧基}甲基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并_嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸{[(戊烷-3-基氧基)羰基] 氧基}甲基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并1 嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸{[(環(huán)戊基氧基)羰基]氧基} 甲基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并碟嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1_[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并_嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1_(乙酰氧基)乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并Pg嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1_(丙酰氧基)乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并蝶嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1_(乙酰氧基)-
2-甲基丙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并Pg嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-(丙酰氧基)丙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并1 嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸2-(乙酰氧基)丙烷-2-基酯，2，2_ 二甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]-N-(丙烷-2-基)-7-(三氟甲基)-N- [ (3R)-1-(L-纈氨?；?哌啶-3-基]-3，4- 二氫-2H-1，4-苯并_嗪_6_甲酰胺，^[(3幻-1-仏-丙氨酰)哌啶-3-基]-2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-7-(三氟甲基)-3，4- 二氫-2H-1，4-苯并[^嗪-6-甲酰胺，N- {(3R)-1-[ (2S) -2-羥基丙?；鵠哌啶-3-基} -2，2- 二甲基-3-氧代-4- [2-(丙酰基氨基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-7-(三氟甲基)-3，4- 二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺，N- [ (3R) -1-乙?；哙?3-基]-2，2- 二甲基-3-氧代-4- [2-(丙?；被?乙基]-N-(丙烷-2-基)-7-(三氟甲基)-3，4- 二氫-2H-1，4-苯并P^嗪-6-甲酰胺，(3R) -3-[({2，2- 二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_7_ (三氟甲基)-3，4- 二氫-2H-1，4-苯并輕、嗪_6_基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2_甲基丙酰基)氧基]乙基酯，(3R) -3-[({2，2- 二甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_7_ (三氟甲基)-3，4- 二氫-2H-1，4-苯并螺嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(3R) -3-[({2，2- 二甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_7_ (三氟甲基)-3，4- 二氫-2H-1，4-苯并1 嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸{[(丙烷-2-基氧基)羰基]氧基}甲基酯，(3R) -3-[({2，2- 二甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_7_ (三氟甲基)-3，4- 二氫-2H-1，4-苯并[^嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸{[(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)羰基]氧基}甲基酯，(3R) -3-[({2，2- 二甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_7_ (三氟甲基)-3，4- 二氫-2H-1，4-苯并噻嗪_6_基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基_2_氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，2，2-二甲基4-{(31 )-1-[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基]哌啶-3-基}-3_氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]-N-(丙烷-2-基)-7-(三氟甲基)-3， 4- 二氫-ffl-l，4-苯并噁嗪-e-甲酰胺，2，2，7-三甲基-3-氧代-N- {(3R) -I-[ (2-氧代-5-苯基-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯_4_基) 甲基]哌啶-3-基}-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并螺嗪-6-甲酰胺，(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫螺[1，4_苯并1 嗪-2，1’ -環(huán)丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(乙酰氧基)乙基酯，(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫螺[1，4_苯并P^ 嗪-2，1’-環(huán)丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1_[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯，(3R) -3- [ ({7-甲基-3-氧代-4- [2-(丙?；被?乙基]_3，4- 二氫螺[1,4-苯并_ 嗪-2，1’ -環(huán)丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(乙酰氧基)-2-甲基丙基酯，(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫螺[1，4_苯并_ 嗪-2，1’ -環(huán)丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1_(丙酰氧基)乙基酯，(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]-7-(三氟甲基)_3，4- 二氫-2H-1，4-苯并_嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基] 哌啶-1-甲酸1_(丙酰氧基)乙基酯，(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]-7-(三氟甲基)_3，4- 二氫-2H-1，4-苯并蝶嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基] 哌啶-1-甲酸1_[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯，(3R)-3-{[(4-{2-[( 二氟乙?；?氨基]乙基}-7_甲基-3-氧代-3，4-二氫螺[1， 4-苯并_嗪_2，1’ -環(huán)丙烷]-6-基)羰基](丙烷-2-基)氨基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫螺[1，4_苯并 _嗪-2，1’-環(huán)丙烷]_6_基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫螺[1，4_苯并螺嗪-2，1’ -環(huán)丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1_(丙酰氧基)乙基酯，(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫螺[1，4_苯并Pg 嗪_2，1’ -環(huán)丙烷]_6_基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2_甲基丙?；?氧基]乙基酯，(3R) -3- [ ({7-甲基-3-氧代-4- [2-(丙?；被?乙基]_3，4- 二氫螺[1，4-苯并螺嗪-2，1’ -環(huán)丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1_[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，(3R)-3-{[(4-{2-[( 二氟乙?；?氨基]乙基}-7_甲基-3-氧代-3，4-二氫螺[1， 4-苯并_嗪-2，1’ -環(huán)丁烷]-6-基)羰基](丙烷-2-基)氨基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫螺[1，4_苯并噁嗪-2，1’-環(huán)丁烷]_6_基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-K2-甲基丙?；?氧基]丙基酯，(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫螺[1，4_苯并_ 嗪-2，1’ -環(huán)丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-(丙酰氧基)丙基酯，(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫螺[1，4_苯并( 嗪_2，1’ -環(huán)丁烷]_6_基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2_甲基丙?；?氧基]乙基酯，(3R) -3- [ ({7-甲基-3-氧代-4- [2-(丙?；被?乙基]_3，4- 二氫螺[1，4-苯并_ 嗪-2，1’ -環(huán)丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1_[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫螺[1，4_苯并( 嗪-2，1’ -環(huán)丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1_[(甲氧基乙?；?氧基]乙基酯，(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫螺[1，4_苯并_ 嗪-2，1’-環(huán)丁烷]_6_基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(3_羥基-3-甲基丁?；?氧基]乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并_嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸2-甲基-l-[ 甲基丙?；? 氧基]丙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并_嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1_(丙酰氧基)乙基酯， (3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并_嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1_(丙酰氧基)乙基酯， (3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并( 嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1_{[(環(huán)己氧基)羰基]氧基} 乙基酯，丁烷二酸叔丁基1-[ ({(3R) -3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并_嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-l-基}羰基) 氧基]乙基酯，4-氧代-4- {1- [ ({(3R) -3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4- [2-(丙?；被?乙基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-l-基}羰基)氧基]乙氧基} 丁酸，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并Pl嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1- {[N-(叔丁氧基羰基)甘氨酰]氧基}乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并_嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1_(甘氨酰氧基)乙基酯，吡啶-3-甲酸1-[({(31 )-3-[丙烷-2-基({2，2，7_三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并_嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-l-基}羰基)氧基]乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并螺嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1_[(四氫-2H-吡喃_4_基羰基)氧基]乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并輕嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1_[(甲氧基乙酰基)氧基]乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并Pf、嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(L-纈氨?；趸?乙基酯， (3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并睡嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1- [ (4-羥基丁酰基)氧基]乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并睡嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1- ({[2-(乙酰氧基)苯基]羰基}氧基)乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并睡嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1- [ (2-氧代丙?；?氧基]乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并_嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(IS)-l-[ 甲基丙?；?氧基]乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并_嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(IR)-l-[ O-甲基丙?；?氧基]乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并Pf嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1_[ (3-羥基-3-甲基丁?；?氧基]乙基酯，(3R) -3- [ {[2-(羥甲基)-2-甲基-3-氧代-4- [2-(丙?；被?乙基]_7_ (三氟甲基)-3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并1 嗪-6-基]羰基}(丙烷_2_基)氨基]哌啶-1-甲酸 (5-甲基-2-氧代-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(3R) -3- [ {[2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4- [2-(丙?；被?乙基]_7_ (三氟甲基)-3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并_嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸 (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(3R)-3-[{[4-{2-[( 二氟乙酰基)氨基]乙基}-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氫螺 [1，4-苯并_嗪-2，1’-環(huán)丙烷]-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(3R)-3-[{[4-{2-[( 二氟乙酰基)氨基]乙基}-3_氧代-7-(三氟甲基)-3，4_ 二氫螺[1，4_苯并_嗪-2，1’ -環(huán)丙烷]-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸 1_[ (2-甲基丙?；?氧基]乙基酯，(3R)-3-[{[(2R)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_2，7_雙(三氟甲基)-3，4- 二氫-2H-1，4-苯并_Pf嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸 (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(3R) -3- [ {[ (2S) -2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4- [2-(丙?；被?乙基]-7-(三氟甲基)_3，4- 二氫-2H-1，4-苯并_嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基] 哌啶-1-甲酸1-[(2_甲基丙?；?氧基]乙基酯，(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]-7-(三氟甲基)_3，4- 二氫-2H-1，4-苯并_嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基] 哌啶-1-甲酸2-甲基-1-(丙酰氧基)丙基酯，(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]-7-(三氟甲基)_3，4- 二氫-2H-1，4-苯并碟嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基] 哌啶-1-甲酸2-甲基-1-K2-甲基丙?；趸?氧基]丙基酯，(3R)-3-{[(4-{2-[( 二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2，7_三甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)羰基](丙烷-2-基)氨基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫螺[1，4_苯并噻嗪_2，1’ -環(huán)丁烷]_6_基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(3R) -3- [ ({7-甲基-3-氧代-4- [2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4- 二氫螺[1，4-苯并_ 嗪-2，1’-環(huán)丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1- {[ (4-甲基苯基) 羰基]氧基}乙基酯，(3R) -3- [({2-(甲氧基甲基)-2，7- 二甲基-3-氧代-4- [2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并_嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸 (1R)-1-K2-甲基丙?；?氧基]乙基酯，(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫螺[1，4_苯并 1 嗪-2，1’-環(huán)丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫螺[1，4_苯并_ 嗪_2，1’ -環(huán)丁烷]_6_基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-K2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫螺[1，4_苯并1 嗪_2，1’ -環(huán)丁烷]_6_基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-K2-甲基丙?；?氧基]乙基酯，(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫螺[1，4_苯并_ 嗪-2，1’-環(huán)丁烷]_6_基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(4_甲氧基丁酰基)氧基]乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并曙嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(4_甲氧基丁酰基)氧基] 乙基酯，(3R) -3- [({2-(甲氧基甲基)-2，7- 二甲基-3-氧代-4- [2-(丙酰基氨基)乙基]_3， 4-二氫-2H-1，4-苯并Pf嗪_6_基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶甲酸1_(丙酰氧基)乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并P^嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1_[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并_嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1_[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，吡啶-3-甲酸1- [ ({(3R) -3- [ ({7-甲基-3-氧代-4- [2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4- 二氫螺[1，4_苯并噁嗪_2，1’ -環(huán)丁烷]_6_基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-基} 羰基)氧基]乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并[^嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1_[(乙氧基羰基)氧基] 乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并螺嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(IR)-1-[(乙氧基羰基)氧基] 乙基酯，(3R) -3-[ ({(2S) -2-(甲氧基甲基)-2，7- 二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪_6_基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸 1_[ (2-甲基丙?；?氧基]乙基酯，(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并Pf嗪_6_基}羰基)(丙烷_2_基)氨基]哌啶-1-甲酸 (1R)-1-K2-甲基丙?；?氧基]乙基酯，(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并_嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸 (1S)-1_[(2-甲基丙?；?氧基]乙基酯，(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]-3， 4- 二氫-2H-1，4-苯并_嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，(3R) -3- [ ({7-甲基-3-氧代-4- [2-(丙?；被?乙基]_3，4- 二氫螺[1，4-苯并1 嗪_2，1’ -環(huán)丁烷]_6_基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1_{[(環(huán)己氧基) 羰基]氧基}乙基酯，(3R) -3- [ ({7-甲基-3-氧代-4- [2-(丙?；被?乙基]_3，4- 二氫螺[1,4-苯并噁嗪-2，1，-環(huán)丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1_[( 二氟乙?；? 氧基]乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并Pg嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(環(huán)丙基乙酰基)氧基]乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并Pf、嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-{[6，7_雙(硝?；?庚?；鵠氧基}乙基酯，和(3R) -3-[({2，2- 二甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_7_ (三氟甲基)-3，4- 二氫-2H-1，4-苯并1 嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1_[(環(huán)己基羰基)氧基]乙基酯。
34.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，它選自(3R)-3-[異丙基({2，2，7_三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(3R) -3-[ ({2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_7_ (三氟甲基)-3，4- 二氫-2H-1，4-苯并_嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(3R) -3-[({2，2- 二甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_7_ (三氟甲基)-3，4- 二氫-2H-1，4-苯并噻嗪_6_基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基_2_氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(3R)-3-{[(4-{2-[( 二氟乙酰基)氨基]乙基}-7_甲基-3-氧代-3，4-二氫螺[1， 4-苯并Pf嗪_2，1’ -環(huán)丙烷]-6-基)羰基](丙烷-2-基)氨基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫螺[1，4_苯并螺嗪-2，1’-環(huán)丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(3R)-3-{[(4-{2-[( 二氟乙酰基)氨基]乙基}-7_甲基-3-氧代-3，4-二氫螺[1， 4-苯并嘿嗪_2，1’ -環(huán)丁烷]-6-基)羰基](丙烷-2-基)氨基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(3R) -3- [ {[2-(羥甲基)-2-甲基-3-氧代-4- [2-(丙酰基氨基)乙基]_7_ (三氟甲基)-3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并德嗪-6_基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸 (5-甲基-2-氧代-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(3R) -3- [ {[2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4- [2-(丙?；被?乙基]_7_ (三氟甲基)-3，4- 二氫-2H-1，4-苯并_嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸 (5-甲基-2-氧代-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(3R)-3-[{[4-{2-[( 二氟乙?；?氨基]乙基}-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氫螺 [1，4-苯并_嗪-2，1’-環(huán)丙烷]-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(3R)-3-[{[(2R)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_2，7_雙(三氟甲基)-3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并Pf嗪-6-基]羰基}(丙烷_2_基)氨基]哌啶-1-甲酸 (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(3R)-3-{[(4-{2-[( 二氟乙?；?氨基]乙基}-2，2，7_三甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)羰基](丙烷-2-基)氨基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫螺[1，4_苯并噻嗪_2，1’ -環(huán)丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，和(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫螺[1，4_苯并 _嗪-2，1’-環(huán)丁烷]_6_基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯。
35.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，它選自(3R)-3-[異丙基({2，2，7_三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并_嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1_(異丁酰氧基)乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并P^嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1_[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并1 嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1_(丙酰氧基)乙基酯，(3R) -3-[({2，2- 二甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_7_ (三氟甲基)-3，4- 二氫-2H-1，4-苯并P^嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[ (2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫螺[1，4_苯并1 嗪-2，1’-環(huán)丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1_[(乙氧基羰基) 氧基]乙基酯，(3R) -3- [ ({7-甲基-3-氧代-4- [2-(丙?；被?乙基]_3，4- 二氫螺[1，4-苯并_ 嗪-2，1’ -環(huán)丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1_(丙酰氧基)乙基酯，(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]-7-(三氟甲基)_3，4- 二氫-2H-1，4-苯并Pf嗪_6_基]羰基}(丙烷-2-基)氨基] 哌啶-1-甲酸1_(丙酰氧基)乙基酯，(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]-7-(三氟甲基)_3，4- 二氫-2H-1，4-苯并_嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基] 哌啶-1-甲酸1_[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯，(3R) -3- [ ({7-甲基-3-氧代-4- [2-(丙?；被?乙基]_3，4- 二氫螺[1，4-苯并_ 嗪-2，1’ -環(huán)丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1_(丙酰氧基)乙基酯，(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫螺[1，4_苯并( 嗪_2，1’ -環(huán)丙烷]_6_基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2_甲基丙?；?氧基]乙基酯，(3R) -3- [ ({7-甲基-3-氧代-4- [2-(丙?；被?乙基]_3，4- 二氫螺[1,4-苯并.噁嗪-2，1’ -環(huán)丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1_[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫螺[1，4_苯并Pg 嗪_2，1’ -環(huán)丁烷]_6_基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2_甲基丙酰基)氧基]乙基酯，(3R) -3- [ ({7-甲基-3-氧代-4- [2-(丙?；被?乙基]_3，4- 二氫螺[1，4-苯并_ 嗪-2，1’ -環(huán)丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1_[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1_(丙酰氧基)乙基酯， (3R) -3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4- 二氫-2H-1，4-苯并Pf嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1_(丙酰氧基)乙基酯， (3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并Pf嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1_[(四氫-2H-吡喃_4_基羰基)氧基]乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并_嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(IS)-l-[ 甲基丙?；?氧基]乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并Pf、嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(IR)-l-[ 甲基丙?；?氧基]乙基酯，(3R)-3-[{[4-{2-[( 二氟乙?；?氨基]乙基}-3_氧代-7-(三氟甲基)-3，4_ 二氫螺[1，4_苯并( 嗪_2，1’ -環(huán)丙烷]-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸 1_[ (2-甲基丙?；?氧基]乙基酯，(3R) -3- [ {[ (2S) -2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4- [2-(丙?；被?乙基]-7-(三氟甲基)_3，4- 二氫-2H-1，4-苯并_嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基] 哌啶-1-甲酸1-[(2_甲基丙?；?氧基]乙基酯，(3R) -3- [({2-(甲氧基甲基)-2，7- 二甲基-3-氧代-4- [2-(丙?；被?乙基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并Pg嗪_6_基}羰基)(丙烷_2_基)氨基]哌啶-1-甲酸 (1R)-1-K2-甲基丙?；?氧基]乙基酯，(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫螺[1，4_苯并_ 嗪_2，1’ -環(huán)丁烷]_6_基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-K2-甲基丙?；?氧基]乙基酯，(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫螺[1，4_苯并_ 嗪_2，1’ -環(huán)丁烷]_6_基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-K2-甲基丙?；?氧基]乙基酯，(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]-3， 4-二氫-2H-1，4-苯并1 嗪_6_基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶甲酸1_(丙酰氧基)乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并Pg嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1_[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并( 嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1_[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并睡嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1_[(乙氧基羰基)氧基] 乙基酯，(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并Pg嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(IR)-1-[(乙氧基羰基)氧基] 乙基酯，(3R) -3-[ ({(2S) -2-(甲氧基甲基)-2，7- 二甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并( 嗪_6_基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸 1-[(2_甲基丙酰基)氧基]乙基酯，(3R) -3-[ ({(2S) -2-(甲氧基甲基)-2，7- 二甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并Pl嗪_6_基}羰基)(丙烷_2_基)氨基]哌啶甲酸 (1R)-1-K2-甲基丙?；?氧基]乙基酯，(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并_嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸 (lS)-l-[(2-甲基丙?；?氧基]乙基酯，(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]-3， 4-二氫-2H-1，4-苯并_嗪_6_基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫螺[1，4_苯并_ 嗪_2，1’ -環(huán)丁烷]_6_基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1_{[(環(huán)己氧基) 羰基]氧基}乙基酯，(3R) -3- [ ({7-甲基-3-氧代-4- [2-(丙?；被?乙基]_3，4- 二氫螺[1，4-苯并噁嗪-2，1，-環(huán)丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1_[( 二氟乙?；? 氧基]乙基酯，和(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙?；被?乙基]_3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并嘿嗪_6_基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(環(huán)丙基乙?；?氧基]乙基酯。
36.藥物組合物，它包括權利要求1-35中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。
37.腎素抑制劑，它包括權利要求1-35中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。
38.由腎素抑制作用引起的疾病的治療劑，它包括權利要求1-35中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。
39.權利要求1-35中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在腎素抑制劑的制造中的用途。
40.權利要求1-35中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在由腎素抑制作用所引起的疾病的治療劑的制造中的用途。
41.治療由腎素抑制作用引起的疾病的方法，該方法包括將有效量的權利要求1-35中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽給藥于需要的患者。
42.藥物，它包括權利要求1-35中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽與選自下列藥物組(A)中的至少一種或多種的藥物的組合其中藥物組(A)由以下組成胰島素制劑，胰島素耐受性的改進劑，α-葡糖苷酶抑制齊U，縮二胍制劑，胰島素促分泌素，GLP-I, GLP-I類似物，蛋白質酪氨酸磷酸酶抑制劑，β 3 激動劑，DPPIV抑制劑，醛糖還原酶抑制劑，神經營養(yǎng)因子，PKC抑制劑，AGE抑制劑，活性氧清除劑，腦血管擴張劑，HMG-CoA還原酶抑制劑，角鯊烯合成酶抑制劑，ACAT抑制劑，血管緊張素轉化酶抑制劑，血管緊張素II拮抗劑，鈣拮抗劑，ACE/NEP抑制劑，β阻斷劑，α阻斷齊IJ，α β阻斷劑，中樞性減肥藥，胰脂肪酶抑制劑，肽類減食欲劑，膽囊收縮素激動劑，黃嘌呤衍生物，噻嗪類制劑，抗醛固酮制劑，碳酸酐酶抑制劑，氯苯磺酰胺制劑，阿佐酰胺，異山梨醇，利尿酸，吡咯他尼，布美他尼，和呋塞米。
43.權利要求42的藥物，其中藥物組(A)由以下組成血管緊張素轉化酶抑制劑，血管緊張素II拮抗劑，鈣拮抗劑，ACE/NEP抑制劑，β阻斷劑，α阻斷劑，α β阻斷劑，噻嗪類制劑，和抗醛固酮制劑。
44.權利要求43的藥物，其中藥物組(A)是由血管緊張素II拮抗劑，鈣拮抗劑，和噻嗪類制劑組成的組。
45.治療由腎素抑制作用所引起的疾病的方法，它包括將有效量的權利要求1-35中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽與選自在權利要求42中所定義的藥物組(A)中的至少一種或多種藥物聯(lián)合給藥于需要的患者。
46.權利要求45的方法，其中藥物組(A)由以下組成血管緊張素轉化酶抑制劑，血管緊張素II拮抗劑，鈣拮抗劑，ACE/NEP抑制劑，β阻斷劑，α阻斷劑，α β阻斷劑，噻嗪類制劑，和抗醛固酮制劑。
47.權利要求46的方法，其中藥物組(A)是由血管緊張素II拮抗劑，鈣拮抗劑，和噻嗪類制劑組成的組。
48.權利要求1-35中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在與選自在權利要求 42中所定義的藥物組(A)中的至少一種或多種的藥物的聯(lián)合給藥中的用途。
49.權利要求48的用途，其中藥物組(A)由以下組成血管緊張素轉化酶抑制劑，血管緊張素II拮抗劑，鈣拮抗劑，ACE/NEP抑制劑，β阻斷劑，α阻斷劑，α β阻斷劑，噻嗪類制劑，和抗醛固酮制劑。
50.權利要求49的用途，其中藥物組(A)是由血管緊張素II拮抗劑，鈣拮抗劑，和噻嗪類制劑組成的組。
51.式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽[化學式15]R53R33a N R33d r23 T T(MOH p33c其中R23是氫原子，任選取代的Cp6烷基，任選取代的C2_6鏈烯基，任選取代的C2_6炔基，任選取代的C3,環(huán)烷基，任選取代的C5_6環(huán)烯基，任選取代的C6,芳基，任選取代的c7_14芳烷基，或任選取代的5-至10-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基；R33a、R33b、R33c和R33d各自獨立地相同或不同，為鹵素原子，羥基，甲酰基，羧基，氰基，或基團-A3-B3(其中 A3 是單鍵，-(CH2)s3O-, -(CH2)s3N(R43c)-, -(CH2)s3SO2-, -(CH2)s3CO-, -(CH2) s3C00-，-(CH2)s3N(R43c)CO-, - (CH2) s3N (R43c) SO2-, -(CH2)s3N(R43c)COO-, -(CH2) s30C0N (R43c) -, -(CH2) s30-C0-, -(CH2) s3C0N (R43c) -, -(CH2) s3N (R43c) CON (R43c)-，或-(CH2) s3S02N (R43c)-,B3是氫原子，任選取代的Cp6烷基，任選取代的C2_6鏈烯基，任選取代的C2-6炔基，任選取代的C3_1(1環(huán)烷基，任選取代的C5_6環(huán)烯基，任選取代的C6,芳基，任選取代的c7_14芳烷基， 任選取代的5-至10-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基，任選取代的5-至10-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基Ci_4 烷基，或任選取代的飽和雜環(huán)基，前提條件是，如果 A3 是-(CH2) s3N (R43c) -，- (CH2) s30C0N (R43c) -，- (CH2) s3C0N (R43c) -，- (CH2) s3N(R43e) CON(R43e)-,和-(CH2)s3SO2N(R43e)-,則 R4^ 和 B3 可彼此相結合以形成環(huán)，R43c是氫原子，任選取代的CV6烷基，任選取代的C3_1(1環(huán)烷基，任選取代的C6_1(1芳基，任選取代的C7_14芳烷基，或任選取代的5-至10-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基， s3 是 0，1 或 2，前提條件是，如果A3是-(CH2) s3N(R43c) -，s3是0或2， 前提條件是，如果A3是-(CH2) s3C0N (R43c) -，s3是1或2)，或選擇性地 R33a>R33\R33c和R33d中的任何兩個是氫原子，另外兩個彼此與相鄰的雜環(huán)基一起相結合以形成橋連的環(huán)； R53是1烷氧基羰基(其中該基團被下式的基團取代 [化學式16]
52.權利要求51的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R23是CV6烷基或C3_6環(huán)烷基。
53.權利要求52的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R23是CV6烷基。
54.權利要求53的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R23是異丙基。
55.權利要求51-54中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R33a、R33b、RMc^P R33d各自獨立地是基團-A3-B3 (其中A3是單鍵，和B3是氫原子)。
56.權利要求51-55中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R53是Cy烷氧基羰基(其中該基團被下式的基團取代
57.權利要求51-55中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rra是下式的基團[化學式19]
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽其中R1a是任選取代C1-6烷基等；R1m是氫原子等；G1，G2，G3和G4是(i)等((i)G1是-N(R1b)-，G2是-CO-，G3是-C(R1c)(R1d)-，和G4是氧等)；R1b是任選取代的C1-6烷基等；R1c和R1d各自獨立地是任選取代的C1-6烷基等；R2是任選取代C1-6烷基等；R3a，R3b，R3c，和R3d各自獨立地是基團-A-B(A是單鍵等，B是氫原子等)等；n是1等；R5是C1-4烷氧基羰基等，它們可用作腎素抑制劑。
文檔編號A61K31/538GK102482256SQ201080037928
公開日2012年5月30日 申請日期2010年6月24日 優(yōu)先權日2009年6月24日
發(fā)明者中井良雄, 中平博之, 井熊洋平, 末次圣, 福田展久, 高田貴士 申請人:大日本住友制藥株式會社