專利名稱：稠合噻唑并和噁唑并嘧啶酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的新型噻唑并和噁唑并嘧啶酮化合物、它們的藥用鹽、以及它們的異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物(polymorphs)、水合物和溶劑化物。本發(fā)明還包括所述化合物的藥用組合物和用于制備新型化合物的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及上述化合物在制備用作藥品的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
轉(zhuǎn)錄因子HIF(缺氧誘導(dǎo)因子)在氧穩(wěn)態(tài)(體內(nèi)平衡，體內(nèi)穩(wěn)態(tài))中具有核心作用。組織缺氧的早期應(yīng)答是誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)，一種堿性的螺旋-環(huán)-螺旋(bHLH) PAS(Per/Amt/Sim)轉(zhuǎn)錄活化劑，其可響應(yīng)于細(xì)胞氧濃度的變化而介導(dǎo)基因表達(dá)的改變。HIF 為異源二聚體，其由構(gòu)成性表達(dá)的β亞單元和兩個(gè)α亞單元HIFal和HIFa2之一組成。1在含氧(常氧)細(xì)胞中，HIFa亞單元通過涉及被von Hippel-Lindau腫瘤抑制基因(抑制劑)(PVHL)E3連接酶復(fù)合物泛素化的機(jī)制迅速降解。在缺氧條件下，HIFa不降解，并且活性HIFa/β復(fù)合物在細(xì)胞核中聚集并激活數(shù)個(gè)基因的表達(dá)，包括糖解酶、葡萄糖載體(GLUT)-l、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和腎上腺髓質(zhì)素。1因此，HIF活化是與缺氧/局部缺血相關(guān)的重要適應(yīng)機(jī)制之一。如上所述，HIF活化導(dǎo)致基因的增強(qiáng)的表達(dá)，所述基因可執(zhí)行多種功能以應(yīng)對(duì)并從缺氧/缺血狀態(tài)中恢復(fù)。2在含氧細(xì)胞中(常氧)，HIFa亞單元的兩個(gè)保守的脯氨酸殘基發(fā)生羥基化。該反應(yīng)由HIF脯氨酰羥化酶(PHD)催化。脯氨酰羥化的HIF α與pVHL相互作用并迅速被蛋白酶體體系降解。此外，在常氧細(xì)胞中，HIFa的一個(gè)保守的天門冬酰胺也發(fā)生羥基化。該反應(yīng)由HIF門冬酰羥化酶(FIH)催化。門冬酰羥化的HIFa不能與轉(zhuǎn)錄共活化劑CBP/p300 相互作用。在缺氧/局部缺血條件下，由于分子氧的有限含量，HIF脯氨酰和HIF門冬酰羥化酶的活性均顯著降低。結(jié)果，HIFa不能被蛋白酶降解從而保持穩(wěn)定。此外，HIFa可與轉(zhuǎn)錄共活化劑CBP/p300相互作用。這樣的穩(wěn)定的和轉(zhuǎn)錄活性的HIF α然后與HIFi^亞單元形成異源二聚體并轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi)，并且引起HIF靶基因的轉(zhuǎn)活1。因此，抑制HIF脯氨酰羥化酶和HIF門冬酰羥化酶可以是用于非氧依賴性活化HIF 的有效方式。通過藥理手段進(jìn)行的這樣的HIF活化導(dǎo)致增強(qiáng)的基因表達(dá)，所述基因可執(zhí)行多種功能以應(yīng)對(duì)并從缺氧/局部缺血狀態(tài)中恢復(fù)。HIF靶包括負(fù)責(zé)以下的基因血管收縮調(diào)節(jié)(如腎上腺髓質(zhì)素、eNOS、血紅素氧化酶)，能量代謝(例如Glut-Ι、碳酸酐酶-9)，血管生成信號(hào)(例如VEGF、VEGF受體-1)和紅細(xì)胞生成(例如促紅細(xì)胞生成素、轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體Y。因此，HIF活化可以在各種疾病狀態(tài)中提供顯著的治療益處，如各種類型的貧血和在如急性腎損傷、心肌梗死、中風(fēng)、肝局部缺血-再灌注損傷、外周血管疾病和肝或腎移植的條件下由缺氧/局部缺血引起的組織損傷3’4’5’6’7’8。貧血的特征是紅細(xì)胞的正常數(shù)量下降，其通常由失血(出血)，過多的紅細(xì)胞破壞 (溶血)或紅細(xì)胞生成缺乏(無效造血)引起。由于血紅蛋白通常將氧從肺攜帶至組織，因此貧血導(dǎo)致器官缺氧。由于所有人體細(xì)胞依賴氧氣生存，因此貧血可以具有廣泛的臨床后^ ο貧血經(jīng)常發(fā)生在老年人，癌癥患者，尤其是接受化療和經(jīng)歷放療的患者，患有腎病的患者以及與慢性病相關(guān)的多種疾病的患者中。通常，貧血的原因?yàn)闇p少的促紅細(xì)胞生成素(EPO)生成從而導(dǎo)致妨礙紅細(xì)胞生成。促紅細(xì)胞生成素(EPO)是應(yīng)答HIF α而產(chǎn)生的天然存在的激素，其刺激紅細(xì)胞的產(chǎn)生。EPO通常由腎分泌，并且在氧氣減少(缺氧)的條件下，內(nèi)源性EPO增加9。外源給予EPO是公認(rèn)的治療特別是慢性腎衰竭患者、經(jīng)歷放療和/或化療的癌癥患者的貧血的方式之一；然而其用途受到高成本以及血栓和高血壓增加的風(fēng)險(xiǎn)的限制1Q。局部缺血被定義為組織或器官的氧氣絕對(duì)或相對(duì)不足，并可由疾病(障礙)如動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、血栓栓塞、血壓過低等引起。心臟、腦和腎對(duì)由低血液供應(yīng)引起的局部缺血性應(yīng)激尤其敏感。局部缺血可為急性的(突然發(fā)作和短持續(xù)時(shí)間)或慢性的(緩慢發(fā)作，長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間或經(jīng)常復(fù)發(fā))。急性局部缺血通常與區(qū)域性的不可逆的組織壞死(梗死)相關(guān)，而慢性局部缺血通常與短暫的缺氧組織損傷相關(guān)。然而，如果灌注減少持續(xù)很久或嚴(yán)重，則慢性局部缺血也可與梗死相關(guān)。梗死常發(fā)生在脾、腎、肺、腦和心臟中，發(fā)生疾病如腸梗死、肺梗死、局部缺血性中風(fēng)和心肌梗死。局部缺血和缺氧性障礙(疾病)是發(fā)病率和死亡率的主要原因。目前，局部缺血和缺氧性障礙(疾病)的治療集中在緩解癥狀和治療所引發(fā)的疾病，但這些療法均未直接解決由局部缺血和缺氧產(chǎn)生的組織損傷。外源性給予某些HIF靶基因如促紅細(xì)胞生成素、VEGF、腎上腺髓質(zhì)素已顯示對(duì)心臟、腎、腦和肝的局部缺血和局部缺血-再灌注損傷具有顯著的功能性恢復(fù)。"’12’13’14由于目前在由缺氧和局部缺血引起的貧血和疾病的治療中存在不足，因此仍需要有效治療不同類型的貧血如老年人貧血或與慢性病或腎衰竭或癌癥或感染或透析或手術(shù)或化療相關(guān)的貧血，以及局部缺血/缺氧性障礙如急性腎損傷、心肌梗死、中風(fēng)、肝局部缺血-再灌注損傷和外周血管疾病的化合物。本發(fā)明的化合物提供了用于抑制HIF羥化酶從而活化HIF的方法(means)，其可導(dǎo)致多種靶基因的表達(dá)增強(qiáng)，包括促紅細(xì)胞生成素(EPO)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、腎上腺髓質(zhì)素等，因此可用于治療多種疾病，包括不同類型的貧血和與局部缺血/缺氧相關(guān)的病癥。EP661269公開了取代的雜環(huán)羧酸酰胺以及它們作為脯氨酰-4-羥化酶的抑制劑和膠原蛋白生物合成的抑制劑的應(yīng)用。此外，各種專利公開如W02003049686、W02003053997、W02004108121、 W02007146425.W02007146438公開了穩(wěn)定HIF的化合物以及它們?cè)陬A(yù)防和治療與局部缺血和缺氧相關(guān)的病癥及EPO相關(guān)的病癥如貧血和神經(jīng)障礙中的應(yīng)用。JP503^93公開了多種稠合和取代的噻唑并嘧啶衍生物或其鹽，可用作免疫調(diào)節(jié)劑。國(guó)際公開W02009039321和W02009039322公開了雙環(huán)雜芳香族N-取代的甘氨酸衍生物，其為HIF脯氨酰羥化酶的拮抗劑，并且通過抑制這些酶而用于治療疾病如貧血。

發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式(I)的新型化合物，
權(quán)利要求
1. 一種式(I)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其藥用鹽，所述化合物選自由以下組成的組 [(2-羥基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-l，4a-二氮雜-芴-3-羰基)-氨基]-乙酸；.3-(羧甲基-氨基甲酰基)-2-羥基-4-氧代-5，8- 二氫-4H，6H-9-硫雜-1，4a，7-三氮雜-芴-7-羧酸乙酯；[(2-羥基-7-甲磺?；?4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1，4a，7-三氮雜-芴-3-羰基)_氨基]-乙酸；{[2-羥基-7- (3-甲基-丁?；?-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1，4a，7-三氮雜-芴-3-羰基]-氨基}_乙酸；{[2-羥基-4-氧代-7-(丙烷-2-磺?；?-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1，4a，7-三氮雜-芴-3-羰基]-氨基}_乙酸；.1_[ (2-羥基-4-氧代_5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1，4a_ 二氮雜-芴_3_羰基)-氨基]-環(huán)戊烷羧酸；{[2-羥基-4-氧代-7-(甲苯-4-磺?；?-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1，4a，7-三氮雜-芴-3-羰基]-氨基}_乙酸；[(2-羥基-4-氧代-7-苯氨基甲酰基-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-I，4a，7-三氮雜-芴-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(7-環(huán)丙烷羰基-2-羥基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1，4a，7-三氮雜-芴-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(2-羥基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H，5H-10-硫雜_1，4a_二氮雜-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(2-羥基-4-氧代-7,8- 二氫-4H，6H-環(huán)戊烷并[4，5]噻唑并[3，2-a]嘧啶-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(2-羥基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜_1，4a_ 二氮雜-芴-3-羰基)-氨基]-乙酸，鈉鹽；[(7-叔丁基-2-羥基-4-氧代_5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1，4a_ 二氮雜-芴_3_羰基)-氨基]-乙酸；.3-[(2-羥基-4-氧代-7，8-二氫-4H，6H-環(huán)戊烷并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶_3_羰基)_氨基]-丙酸；.3- [ (7-叔丁基-2-羥基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜_1，4a_ 二氮雜-芴-3-羰基)_氨基]-丙酸；{[7- (4-氟-苯甲酰基)-2-羥基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜_1，4a，7-三氮雜-芴-3-羰基]-氨基}_乙酸；{[7- (5-氯-噻吩-2-磺?；?-2-羥基-4-氧代_5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1,4a, 7-三氮雜-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[2-羥基-4-氧代-7- (5-三氟甲基-吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1， 4a, 7-三氮雜-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[2-羥基-4-氧代-7- (4-三氟甲氧基-苯磺酰基)_5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1， 4a, 7-三氮雜-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7- (2，2- 二甲基-丙?；?-2-羥基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜_1，4a， 7-三氮雜-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7- (4- 丁基-苯甲?；?-2-羥基-4-氧代 _5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1,4a, 7-H 氮雜-芴-3-羰基]-氨基}_乙酸；{[2-羥基-4-氧代-7- (4-三氟甲氧基-苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1， 4a, 7-三氮雜-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7- (4-氯-芐基)-2-羥基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1，4a, 7-三氮雜-芴-3-羰基]-氨基}_乙酸；{[7- (4-氟-苯基硫代氨甲?；?-2-羥基-4-氧代_5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜_1， 4a, 7-三氮雜-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(2-羥基-7-異丙基硫代氨甲?；?4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1，4a, 7-三氮雜-芴-3-羰基)-氨基]-乙酸；.3-(羧甲基-氨基甲?；?-2-羥基-4-氧代-5，8- 二氫-4H，6H-9-硫雜-1，4a，7-三氮雜-芴-7-羧酸芐酯；{[7- (2-環(huán)丙基-乙?；?-2-羥基-4-氧代_5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1,4a, 7-H 氮雜-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；({7-[2- (4-氯-苯基)-乙?；鵠-2-羥基-4-氧代_5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1， 4a, 7-三氮雜-芴-3-羰基}-氨基)-乙酸；{[7- (2-環(huán)戊基-乙?；?-2-羥基-4-氧代_5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1,4a, 7-三氮雜-芴-3-羰基]-氨基}_乙酸；.3_[ (2-羥基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H，5H-10-硫雜 _1，4a_ 二氮雜-苯并[a] 奧-3-羰基)_氨基]-丙酸；{[2-羥基-7- (4-甲氧基-芐基)-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫代-1,4a, 7-三氮雜-芴-3-羰基]-氨基}_乙酸；.2-[(2-羥基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H，5H-10-硫雜 _1，4a_ 二氮雜-苯并[a] 奧-3-羰基)_氨基]-丙酸；{[7- (6-氯-吡啶-3-羰基)-2-羥基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜_1，4a， 7-三氮雜-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(2-羥基-7，7- 二甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜_1，4a_ 二氮雜-芴-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[7- (6-氯-噠嗪-3-基)-2-羥基-4-氧代 _5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1,4a, 7-三氮雜-芴-3-羰基]-氨基}_乙酸；{[7- (3-氰基-吡啶-2-基)-2-羥基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜_1，4a， 7-三氮雜-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7- (3-氯-4-甲氧基-苯甲?；?-2-羥基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1， 4a, 7-三氮雜-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(2-羥基-4-氧代-5，6，7，8，9，10-六氫-4H-11-硫雜-1，4a_ 二氮雜-環(huán)辛烷并[a] 茚-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(2-羥基-7-茚滿-5-基甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜_1，4a，7-三氮雜-芴-3-羰基)_氨基]-乙酸；.2-[(2-羥基-7，7- 二甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-l，4a_ 二氮 雜-芴-3-羰基)_氨基]-丙酸；{[7- (3，5- 二甲氧基-苯甲?；?-2-羥基-4-氧代_5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1， 4a, 7-三氮雜-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[2-羥基-7- (4-甲磺?；?苯甲酰基)-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜_1，4a， 7-三氮雜-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；.2-[(2-羥基-7，7- 二甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-l，4a_ 二氮 雜-芴-3-羰基)-氨基]-3-甲基丁酸(L-異構(gòu)體)；.2-[(2-羥基-7，7- 二甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-l，4a_ 二氮 雜-芴-3-羰基)_氨基]-丙酸(D-異構(gòu)體)；{[7- (3，5- 二氯-4-甲氧基-苯甲?；?-2-羥基-4-氧代_5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1，4a, 7-三氮雜-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7- (3，5- 二-三氟甲基-芐基)-2-羥基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1， 4a, 7-三氮雜-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[2-羥基-4-氧代-7- (4-丙基-苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1,4a, 7-H 氮雜-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7-(3, 5- 二-三氟甲基-苯甲?；?-2-羥基-4-氧代-5，6，7,8-四氫-4H-9-硫雜-1，4a, 7-三氮雜-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7- (3,4- 二氯-芐基)-2-羥基-4-氧代 _5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1，4a，7-三氮雜-芴-3-羰基]-氨基}_乙酸；[(2-羥基-4-氧代_5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1,4a, 7-三氮雜-芴_3_羰基)-氨基]-乙酸，鹽酸鹽；{[2-羥基-7-(7-甲氧基-6-甲基-茚滿-4-基甲基)-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1，4a, 7-三氮雜-芴_3_羰基]-氨基}-乙酸；{[2-羥基-4-氧代-7- (4-三氟甲基-芐基)-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1，4a，7-三氮雜-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(7，7- 二乙基-2-羥基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜_1，4a_ 二氮雜-芴-3-羰基)-氨基]-乙酸；.2-[(2-羥基-7，7- 二甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-l，4a_ 二氮 雜-芴-3-羰基)_氨基]-2-甲基丙酸；[(2-羥基-7，7- 二甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜_1，4a_ 二氮雜-芴-3-羰基)-氨基]-苯基乙酸，L-異構(gòu)體；[(7-苯甲酰氨基-2-羥基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜_1，4a_ 二氮雜-芴-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(2-羥基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-氧雜_1，4a_ 二氮雜-芴-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(2-羥基-7-甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜_1，4a_ 二氮雜-芴-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(2-羥基-4-氧代-7-丙基-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1，4a_ 二氮雜-芴_3_羰基)-氨基]-乙酸；[(2-羥基-6，6- 二甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜_1，4a_ 二氮雜-芴-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(2-羥基-7，7- 二甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜_1，4a_ 二氮雜-芴-3-羰基)_甲基-氨基]-乙酸；.1-[(2-羥基-7，7- 二甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-l，4a_ 二氮 雜-芴-3-羰基)_氨基]-環(huán)己烷羧酸；.1-(7，7_ 二甲基-2-甲硫基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1，4a_ 二氮雜-芴-3-羰基)_哌啶-4-羧酸；[(2-羥基-4-氧代-7-苯基-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1，4a_ 二氮雜-芴_3_羰基)-氨基]-乙酸；[(2-羥基-4-氧代-5，8- 二氫-4H，6H-7-氧雜_9_硫雜-l，4a_ 二氮雜-芴_3_羰基)-氨基]-乙酸；[(2-羥基-5，7，7-三甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-l，4a_ 二氮雜-芴-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(2-羥基-4,7,7-三氧代-5，6，7，8-四氫-4Η_7λ*6*，9_ 二硫雜-l，4a- 二氮 雜-芴-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(2-甲硫基-4-氧代-5，8- 二氫-4H，6H-7，9- 二硫雜-1，4a_ 二氮雜-芴-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(5-乙氧基-2-甲硫基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜_1，4a_ 二氮雜-芴-3-羰基)-氨基]-乙酸乙酯；N-[(2，-羥基-4，-氧代 _6，，9，- 二氫-4，H，7，H-螺[環(huán)丙烷 _1，8，-嘧啶并[2， l_b][l，3]苯并噻唑]-3’ -基)羰基]甘氨酸；[(7-異丙基-2-甲硫基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1，4a，7-三氮雜-芴-3-羰基)_氨基]-乙酸；.3-(羧甲基-氨基甲酰基)-2-羥基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1，4a_ 二氮雜-芴-7-羧酸；{[7- (3，5- 二甲基-吡唑-1-基)-2-甲硫基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1， 4a- 二氮雜-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；.2-[ (2-羥基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜_1，4a_ 二氮雜-芴-3-羰基)-氨基]-3-甲基-戊酸(L-異構(gòu)體)；..3-(1H-吲哚-2-基)-2-[(2-甲硫基-4-氧代 _5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1，4a_ 二氮雜-芴-3-羰基)_氨基]-丙酸(L-異構(gòu)體)；.3-(3H-咪唑-4-基)-2-[ 甲硫基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1，4a_ 二氮雜-芴-3-羰基)_氨基]-丙酸(L-異構(gòu)體)；.3- (4-羥基-苯基)-2-[(2-甲硫基-4-氧代_5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜-1，4a_ 二氮雜-芴-3-羰基)_氨基]-丙酸(L-異構(gòu)體)；[(2-羥基-4-氧代-7-吡啶-4-基甲基-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜_1，4a，7-三氮雜-芴-3-羰基)_氨基]-乙酸；.2-甲硫基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H，5H-10-硫雜-1，4a- 二氮雜-苯并[a]奧-3-羧酸(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；[(2-羥基-7，7- 二甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-9-硫雜_1，4a_ 二氮雜-芴-3-羰基)-氨基]-乙酸，二鈉鹽；[(2-乙氧基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H，5H-10-硫雜-l，4a-二氮雜-苯并[a] 奧-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(2-羥基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H，5H-10-硫雜-1，4a- 二氮雜-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸，二鈉鹽；[(2-羥基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H，5H-10-硫雜-1，4a- 二氮雜-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸，精氨酸鹽O 1);[(2-羥基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H，5H-10-硫雜-1，4a- 二氮雜-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸，賴氨酸鹽；[(2-羥基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H，5H-10-硫雜-1，4a-二氮雜-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸，二鉀鹽；[(2-羥基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H，5H-10-硫雜-1，4a_ 二氮雜-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸，鈣鹽0:1);[(2-羥基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H，5H-10-硫雜_1，4a_二氮雜-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸，鎂鹽0:1);[(2-羥基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H，5H-10-硫雜-1，4a- 二氮雜-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸，銨鹽；[(2-羥基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H，5H-10-硫雜-1，4a- 二氮雜-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸，二乙胺鹽；[(2-羥基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H，5H-10-硫雜-1，4a- 二氮雜-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸，膽堿鹽；[(2-羥基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H，5H-10-硫雜-1，4a- 二氮雜-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸，氨丁三醇鹽；[(2-羥基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H，5H-10-硫雜-1，4a- 二氮雜-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸，組氨酸鹽；.2-甲硫基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H，5H-10-硫雜-1，4a- 二氮雜-苯并[a]奧-3-羧酸氨基甲?；谆?酰胺；.2-甲硫基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H，5H-10-硫雜-1，4a-二氮雜-苯并[a]奧-3-羧酸羥基氨基甲酰基甲基-酰胺；[(4-氯-芐基)-(2-甲硫基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H，5H-10-硫雜-1，4a- 二氮雜-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸；.4-[環(huán)戊基-O-甲硫基-4-氧代_6，7，8，9-四氫-4H，5H-10-硫雜-1，4a_ 二氮雜-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-丁酸；.2-羥基-4-氧代_6，7，8，9-四氫-4H，5H-10-硫雜-1，4a_ 二氮雜-苯并[a]奧-3-羧酸(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；.2-羥基-4-氧代_6，7，8，9-四氫-4H，5H-10-硫雜-1，4a_ 二氮雜-苯并[a]奧-3-羧酸環(huán)己基氨基甲?；谆?酰胺；.2-羥基-4-氧代_6，7，8，9-四氫-4H，5H-10-硫雜-1，4a_ 二氮雜-苯并[a]奧-3-羧酸(芐基氨基甲?；?甲基)-酰胺；.4-[環(huán)戊基-(2-羥基-4-氧代_6，7，8，9-四氫-4H，5H-10-硫雜-1，4a_ 二氮雜-苯并 [a]奧-3-羰基)_氨基]-丁酸;[芐基-O-羥基-4-氧代_6，7，8，9-四氫-4H，5H-10-硫雜-1，4a_ 二氮雜-苯并[a] 奧-3-羰基)_氨基]-乙酸。
3.—種藥物組合物，包括治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1所述的化合物，連同藥用佐劑，稀釋劑或載體。
4.一種治療包括人類的哺乳動(dòng)物中貧血的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
5.一種在哺乳動(dòng)物中治療老年貧血或與如慢性疾病、腎衰竭、癌癥、感染、透析、手術(shù)、 和化療的狀況相關(guān)的貧血的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
6.一種用于在包括人類的哺乳動(dòng)物中預(yù)防或治療由腎局部缺血、心血管局部缺血、腦血管局部缺血、肝局部缺血或外周血管局部缺血引起的組織損傷的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
7.—種在包括人類的哺乳動(dòng)物中預(yù)防或治療由包括急性腎損傷、心肌梗死、中風(fēng)、肝局部缺血-再灌注損傷和外周血管疾病的缺血性障礙引起的組織損傷的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療貧血的藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療老年貧血或與如慢性疾病、腎衰竭、 癌癥、感染、透析、手術(shù)和化療的狀況相關(guān)的貧血的藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于預(yù)防或治療由腎局部缺血、心血管局部缺血、腦血管局部缺血、肝局部缺血或外周血管局部缺血引起的組織損傷的藥物中的應(yīng)用。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于預(yù)防或治療由包括急性腎損傷、心肌梗死、中風(fēng)、肝局部缺血-再灌注損傷和外周血管疾病的缺血性障礙引起的組織損傷的藥物中的應(yīng)用。
12.如本文中參照說明書所附的實(shí)施例所描述的式(I)的化合物、其制備方法和藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型化合物、它們的藥用鹽、及其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、水合物和溶劑化物。本發(fā)明還包括所述化合物的藥用組合物和用于制備新型化合物的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及上述化合物在制備用作藥品的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P7/06GK102549000SQ201080038159
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2010年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月13日
發(fā)明者拉克西米坎特·奇帕, 拉梅什·錢德拉·古普塔, 普拉尚特·G·賈馬達(dá)卡納, 桑賈伊·斯里瓦斯塔瓦, 沙伊萊什·德什潘德, 海坦亞·杜特, 穆拉利·巴丹塔德卡, 維賈伊·喬泰瓦利, 阿妮塔·喬杜里, 阿諾克·莫哈南 申請(qǐng)人:托倫特藥物有限公司